Sitagliptin

Sitagliptin è un medicinale ipoglicemizzante orale che inibisce la dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), l’enzima che inattiva rapidamente gli ormoni incretinici rilasciati dall’intestino. Mantenere attivi più a lungo questi ormoni migliora le risposte dell’insulina e del glucagone al glucosio.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della DPP-4: sitagliptin blocca la DPP-4, rallentando l’inattivazione delle incretine peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).
• Effetto incretinico: le incretine vengono rilasciate nel corso della giornata e aumentano dopo i pasti nell’ambito del normale controllo del glucosio. In presenza di una maggiore quantità di incretina attiva, la sintesi e il rilascio di insulina aumentano e il rilascio di glucagone diminuisce, in modo dipendente dalla concentrazione di glucosio.
• Risultato: migliore controllo della glicemia, evidenziato da una minore emoglobina glicosilata (HbA1c).

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapidamente assorbito; dopo una dose di 100 mg il tempo mediano al picco è da 1 a 4 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa l’87%. Un pasto ricco di grassi non ha alcun effetto, quindi le compresse possono essere assunte con o senza cibo. L’AUC aumenta in proporzione alla dose, mentre la Cmax aumenta più che proporzionalmente e il livello a 24 ore meno che proporzionalmente.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 198 litri dopo una singola dose endovenosa di 100 mg; il legame con le proteine plasmatiche è basso (38%).
• Metabolismo: una via minore. Circa il 79% della dose viene escreto immodificato nelle urine. Sei metaboliti sono stati rilevati a livelli di traccia e non si prevede che contribuiscano all’inibizione della DPP-4. Il metabolismo limitato avviene principalmente tramite CYP3A4, con un contributo di CYP2C8. In vitro, sitagliptin non inibisce CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 e non induce CYP3A4 o CYP1A2.
• Eliminazione: entro una settimana da una dose orale radiomarcata, circa l’87% è stato ritrovato nelle urine e il 13% nelle feci. L’emivita terminale è di circa 12,4 ore, con un accumulo minimo in caso di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 350 ml/min; l’eliminazione comporta secrezione tubulare attiva e sitagliptin è un substrato del trasportatore di anioni organici umano 3 (hOAT-3), la cui rilevanza clinica non è stata stabilita.
• Popolazioni speciali: poiché i reni eliminano sitagliptin, la dose viene ridotta quando la velocità di filtrazione glomerulare scende al di sotto di 45 ml/min (vedere Somministrazione e posologia). Non si prevede che la compromissione epatica grave modifichi la sua farmacocinetica, poiché l’eliminazione è principalmente renale.

Negli adulti con diabete mellito di tipo 2, sitagliptin è indicato per migliorare il controllo glicemico:

• Monoterapia: in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la metformina non è appropriata a causa di controindicazioni o intolleranza.
• Duplice terapia orale in associazione con:
  • metformina, quando dieta ed esercizio fisico associati alla sola metformina non forniscono un controllo glicemico adeguato;
  • una sulfonilurea, quando dieta ed esercizio fisico associati alla dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un controllo adeguato e la metformina non è appropriata a causa di controindicazioni o intolleranza;
  • un agonista del PPAR gamma (un tiazolidinedione), quando l’uso di un agonista del PPAR gamma è appropriato e dieta ed esercizio fisico associati al solo agonista del PPAR gamma non forniscono un controllo adeguato.
• Triplice terapia orale in associazione con:
  • una sulfonilurea e metformina, quando dieta ed esercizio fisico associati alla duplice terapia con questi medicinali non forniscono un controllo adeguato;
  • un agonista del PPAR gamma e metformina, quando l’uso di un agonista del PPAR gamma è appropriato e dieta ed esercizio fisico associati alla duplice terapia con questi medicinali non forniscono un controllo adeguato.
• Terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), quando dieta ed esercizio fisico associati a una dose stabile di insulina non forniscono un controllo glicemico adeguato.

Le associazioni a dose fissa di sitagliptin con metformina (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) e con ertugliflozin (Steglujan) sono medicinali distinti, con proprie informazioni sul prodotto.

• Ipersensibilità a sitagliptin o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere le avvertenze sulle reazioni di ipersensibilità).

Sono state segnalate reazioni avverse gravi, tra cui pancreatite e reazioni di ipersensibilità. L’ipoglicemia è stata segnalata quando sitagliptin è stato associato a una sulfonilurea (4,7%–13,8%) o all’insulina (9,6%). Le frequenze riportate di seguito derivano da studi controllati con placebo sulla monoterapia e dall’esperienza post-marketing.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipoglicemia, cefalea.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): capogiro, stipsi, prurito.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): trombocitopenia.

Non nota: reazioni di ipersensibilità incluse risposte anafilattiche, malattia polmonare interstiziale, vomito, pancreatite acuta, pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non fatale, angioedema, eruzione cutanea, orticaria, vasculite cutanea, malattie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, pemfigoide bolloso, artralgia, mialgia, dolore dorsale, artropatia, funzione renale compromessa, insufficienza renale acuta.

Il prurito e le reazioni a frequenza non nota sono stati identificati attraverso la sorveglianza post-marketing. Indipendentemente dalla causa, infezione delle vie respiratorie superiori e rinofaringite sono state segnalate in almeno il 5% dei pazienti trattati e più spesso rispetto al controllo; anche osteoartrosi e dolore a un arto sono stati più frequenti con sitagliptin.

I dati clinici suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali somministrati in concomitanza è basso.

• Digossina: sitagliptin 100 mg al giorno per 10 giorni ha aumentato l’AUC della digossina di circa l’11% e la Cmax di circa il 18%. Non è raccomandata alcuna modifica della dose di digossina, ma i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati.
• Ciclosporina (un potente inibitore della glicoproteina P): una dose singola di 600 mg ha aumentato l’AUC e la Cmax di una dose singola di 100 mg di sitagliptin di circa il 29% e il 68%. Ciò non è stato ritenuto clinicamente significativo, e non si prevedono interazioni significative con altri inibitori della glicoproteina P.
• Potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina): il metabolismo ha un ruolo maggiore nell’eliminazione di sitagliptin in caso di compromissione renale grave e di malattia renale allo stadio terminale, quindi questi inibitori potrebbero modificarne i livelli in tali pazienti. Ciò non è stato valutato in uno studio clinico.
• Inibitori di OAT3: sitagliptin è un substrato della glicoproteina P e di OAT3. Il probenecid ha inibito il trasporto mediato da OAT3 in vitro; il rischio di un’interazione significativa è considerato basso, e gli inibitori di OAT3 non sono stati testati in vivo.
• Metformina: dosi ripetute di 1.000 mg due volte al giorno con 50 mg di sitagliptin non hanno modificato in modo significativo i livelli di sitagliptin, e sitagliptin non ha modificato in modo significativo quelli della metformina.
• Altri medicinali: sitagliptin non ha alterato in modo significativo i livelli di glibenclamide, simvastatina, warfarin, contraccettivi orali o di un tiazolidinedione. Non inibisce né induce gli enzimi del CYP450 in vitro e può essere un debole inibitore della glicoproteina P in vivo.
• Sulfonilurea o insulina: il rischio di ipoglicemia aumenta e può essere presa in considerazione una dose inferiore di questi medicinali.
• Cibo: sitagliptin può essere assunto con o senza cibo.

Sitagliptin si assume per via orale una volta al giorno, con o senza cibo. Le compresse generiche possono essere prodotte con un sale diverso (ad esempio, sitagliptin malato in un generico autorizzato a livello nazionale) allo stesso dosaggio di sitagliptin; seguire le informazioni sul prodotto fornito.

Dose raccomandata

• 100 mg una volta al giorno.
• Con metformina e/o un agonista del PPAR gamma, la dose di questi medicinali viene mantenuta e sitagliptin viene aggiunto contemporaneamente.
• Con una sulfonilurea o insulina, può essere presa in considerazione una dose inferiore della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Compromissione renale

Verificare le condizioni d’uso in caso di compromissione renale di qualsiasi altro medicinale ipoglicemizzante utilizzato con sitagliptin. La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e periodicamente in seguito.

• Lieve (GFR da 60 a meno di 90 ml/min) o moderata con GFR da 45 a meno di 60 ml/min: nessun aggiustamento.
• Moderata con GFR da 30 a meno di 45 ml/min: 50 mg una volta al giorno.
• Grave (GFR da 15 a meno di 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale (GFR inferiore a 15 ml/min), inclusa l’emodialisi o la dialisi peritoneale: 25 mg una volta al giorno, somministrati indipendentemente dal momento della dialisi.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Sitagliptin non è stato studiato nella compromissione epatica grave, quindi è necessaria cautela.
• Anziani: nessun aggiustamento in base all’età.
• Bambini e adolescenti: sitagliptin non deve essere usato nella fascia di età da 10 a 17 anni a causa di efficacia insufficiente; non è stato studiato al di sotto dei 10 anni.

Dose dimenticata

Assumere una dose dimenticata non appena ci si ricorda. Non assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Generale

Sitagliptin non deve essere usato nei pazienti con diabete di tipo 1 né per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Pancreatite acuta

Gli inibitori della DPP-4 sono stati associati a pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del suo sintomo caratteristico: dolore addominale grave e persistente. La pancreatite si è risolta dopo l’interruzione di sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati segnalati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Se si sospetta una pancreatite, sitagliptin e altri medicinali potenzialmente sospetti devono essere interrotti e, se la pancreatite è confermata, sitagliptin non deve essere ripreso. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Ipoglicemia con altri medicinali ipoglicemizzanti

Negli studi sulla monoterapia e sulle associazioni con medicinali non noti per causare ipoglicemia (metformina e/o un agonista del PPAR gamma), l’ipoglicemia con sitagliptin è stata frequente quanto con placebo. È stata osservata con una sulfonilurea o con insulina, quindi può essere presa in considerazione una dose inferiore di questi medicinali.

Compromissione renale

Sitagliptin viene escreto per via renale. Si raccomandano dosi inferiori quando la GFR è inferiore a 45 ml/min e nella malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi, per ottenere livelli plasmatici simili a quelli dei pazienti con funzione renale normale.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui anafilassi, angioedema e malattie cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson. Sono comparse entro i primi 3 mesi, alcune dopo la prima dose. In caso di sospetto, sitagliptin deve essere interrotto, devono essere valutate altre possibili cause e deve essere avviato un trattamento alternativo per il diabete.

Pemfigoide bolloso

Dopo la commercializzazione è stato segnalato pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4, incluso sitagliptin. In caso di sospetto, sitagliptin deve essere interrotto.

Sodio

Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati adeguati sulle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi elevate. Il rischio per l’uomo non è noto, quindi sitagliptin non deve essere usato durante la gravidanza.
• Allattamento: non è noto se sitagliptin passi nel latte materno umano; negli animali passa. Non deve essere usato durante l’allattamento.
• Fertilità: i dati sugli animali non suggeriscono un effetto sulla fertilità maschile o femminile; mancano dati sull’uomo.

Effetto sulla guida

Sitagliptin ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, ma sono stati segnalati capogiro e sonnolenza. I pazienti devono inoltre prestare attenzione al rischio di ipoglicemia quando viene associato a una sulfonilurea o all’insulina.

Conservare al di sotto di 25 °C. Non è necessaria la refrigerazione. Le compresse sono confezionate in blister opachi (PVC/PE/PVDC e alluminio), in confezioni da 14, 28, 30, 56, 84, 90 o 98 compresse e da 50 × 1 compresse in blister monodose perforati (non tutte le confezioni possono essere commercializzate). Alcuni generici indicano condizioni di conservazione diverse, ad esempio nessuna condizione particolare; seguire l’etichettatura del prodotto fornito.

2 anni.

Solo su prescrizione medica (Rx): il medicinale è soggetto a prescrizione medica (Allegato II B) e non è limitato agli specialisti. Sitagliptin si assume a casa, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.