Sitagliptina

A sitagliptina é um medicamento hipoglicemiante oral que inibe a dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), a enzima que inativa rapidamente as hormonas incretinas libertadas pelo intestino. Manter estas hormonas ativas durante mais tempo melhora as respostas da insulina e do glucagon à glucose.

Mecanismo de ação

• Inibição da DPP-4: a sitagliptina bloqueia a DPP-4, o que retarda a inativação das incretinas péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e polipéptido insulinotrópico dependente da glucose (GIP).
• Efeito incretina: as incretinas são libertadas ao longo do dia e aumentam após as refeições como parte do controlo normal da glucose. Com mais incretina ativa presente, a síntese e a libertação de insulina aumentam e a libertação de glucagon diminui, de uma forma que depende da concentração de glucose.
• Resultado: melhor controlo da glucose no sangue, refletido numa hemoglobina glicosilada (HbA1c) mais baixa.

Farmacocinética

• Absorção: absorvida rapidamente; após uma dose de 100 mg, a mediana do tempo até ao pico é de 1 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 87%. Uma refeição rica em gordura não tem efeito, pelo que os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. A AUC aumenta proporcionalmente à dose, enquanto a Cmax aumenta mais do que proporcionalmente e o nível às 24 horas menos do que proporcionalmente.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 198 litros após uma dose intravenosa única de 100 mg; a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (38%).
• Metabolismo: uma via menor. Cerca de 79% da dose é excretada inalterada na urina. Foram encontrados seis metabolitos em níveis vestigiais, que não se espera que contribuam para a inibição da DPP-4. O metabolismo limitado ocorre principalmente através da CYP3A4, com contribuição da CYP2C8. In vitro, a sitagliptina não inibe a CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 nem 2B6 e não induz a CYP3A4 nem a CYP1A2.
• Eliminação: no prazo de uma semana após uma dose oral radiomarcada, cerca de 87% foram encontrados na urina e 13% nas fezes. A semivida terminal é de cerca de 12,4 horas, com acumulação mínima com administração repetida. A depuração renal é de cerca de 350 ml/min; a eliminação envolve secreção tubular ativa, e a sitagliptina é um substrato do transportador de aniões orgânicos humano 3 (hOAT-3), cuja relevância clínica não foi estabelecida.
• Populações especiais: como os rins eliminam a sitagliptina, a dose é reduzida quando a taxa de filtração glomerular desce abaixo de 45 ml/min (ver Administração e posologia). Não se espera que o compromisso hepático grave altere a sua farmacocinética, uma vez que a eliminação é principalmente renal.

Em adultos com diabetes mellitus tipo 2, a sitagliptina está indicada para melhorar o controlo glicémico:

• Monoterapia: em doentes inadequadamente controlados apenas com dieta e exercício e para os quais a metformina é inadequada devido a contraindicações ou intolerância.
• Terapêutica oral dupla em associação com:
  • metformina, quando a dieta e o exercício associados à metformina isolada não proporcionam um controlo glicémico adequado;
  • uma sulfonilureia, quando a dieta e o exercício associados à dose máxima tolerada de uma sulfonilureia isolada não proporcionam um controlo adequado e a metformina é inadequada devido a contraindicações ou intolerância;
  • um agonista do PPAR gamma (uma tiazolidinediona), quando a utilização de um agonista do PPAR gamma é apropriada e a dieta e o exercício associados ao agonista do PPAR gamma isolado não proporcionam um controlo adequado.
• Terapêutica oral tripla em associação com:
  • uma sulfonilureia e metformina, quando a dieta e o exercício associados à terapêutica dupla com estes medicamentos não proporcionam um controlo adequado;
  • um agonista do PPAR gamma e metformina, quando a utilização de um agonista do PPAR gamma é apropriada e a dieta e o exercício associados à terapêutica dupla com estes medicamentos não proporcionam um controlo adequado.
• Terapêutica adicional à insulina (com ou sem metformina), quando a dieta e o exercício associados a uma dose estável de insulina não proporcionam um controlo glicémico adequado.

As associações de dose fixa de sitagliptina com metformina (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) e com ertugliflozina (Steglujan) são medicamentos distintos, com a sua própria informação do produto.

• Hipersensibilidade à sitagliptina ou a qualquer um dos excipientes (ver as advertências sobre reações de hipersensibilidade).

Foram notificadas reações adversas graves, incluindo pancreatite e reações de hipersensibilidade. Foi notificada hipoglicemia quando a sitagliptina foi associada a uma sulfonilureia (4,7%–13,8%) ou à insulina (9,6%). As frequências indicadas abaixo provêm de estudos de monoterapia controlados por placebo e da experiência pós-comercialização.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipoglicemia, cefaleias.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): tonturas, obstipação, prurido.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): trombocitopenia.

Desconhecido: reações de hipersensibilidade incluindo respostas anafiláticas, doença pulmonar intersticial, vómitos, pancreatite aguda, pancreatite hemorrágica e necrosante fatal e não fatal, angioedema, erupção cutânea, urticária, vasculite cutânea, doenças cutâneas esfoliativas incluindo síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide bolhoso, artralgia, mialgia, dor nas costas, artropatia, compromisso da função renal, insuficiência renal aguda.

O prurido e as reações de frequência desconhecida foram identificados através da vigilância pós-comercialização. Independentemente da causa, foram notificadas infeção das vias respiratórias superiores e nasofaringite em pelo menos 5% dos doentes tratados e com maior frequência do que com o controlo; a osteoartrite e a dor numa extremidade também foram mais frequentes com a sitagliptina.

Os dados clínicos sugerem que o risco de interações clinicamente significativas com medicamentos administrados concomitantemente é baixo.

• Digoxina: a sitagliptina 100 mg por dia durante 10 dias aumentou a AUC da digoxina em cerca de 11% e a Cmax em cerca de 18%. Não se recomenda qualquer alteração da dose de digoxina, mas os doentes em risco de toxicidade da digoxina devem ser monitorizados.
• Ciclosporina (um potente inibidor da glicoproteína P): uma dose única de 600 mg aumentou a AUC e a Cmax de uma dose única de 100 mg de sitagliptina em cerca de 29% e 68%. Isto não foi considerado clinicamente significativo, e não se esperam interações significativas com outros inibidores da glicoproteína P.
• Inibidores potentes da CYP3A4 (cetoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina): o metabolismo desempenha um papel maior na depuração da sitagliptina no compromisso renal grave e na doença renal terminal, pelo que estes inibidores poderiam alterar os seus níveis nesses doentes. Isto não foi avaliado num estudo clínico.
• Inibidores do OAT3: a sitagliptina é um substrato da glicoproteína P e do OAT3. A probenecida inibiu o transporte por OAT3 in vitro; o risco de uma interação significativa é considerado baixo, e os inibidores do OAT3 não foram testados in vivo.
• Metformina: doses repetidas de 1000 mg duas vezes por dia com 50 mg de sitagliptina não alteraram significativamente os níveis de sitagliptina, e a sitagliptina não alterou significativamente os da metformina.
• Outros medicamentos: a sitagliptina não alterou significativamente os níveis de glibenclamida, sinvastatina, varfarina, contracetivos orais ou uma tiazolidinediona. Não inibe nem induz as enzimas do CYP450 in vitro e pode ser um inibidor ligeiro da glicoproteína P in vivo.
• Sulfonilureia ou insulina: o risco de hipoglicemia aumenta, e pode ser considerada uma dose mais baixa destes medicamentos.
• Alimentos: a sitagliptina pode ser tomada com ou sem alimentos.

A sitagliptina é tomada por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos genéricos podem ser fabricados com um sal diferente (por exemplo, malato de sitagliptina num genérico autorizado a nível nacional) com a mesma dosagem de sitagliptina; siga a informação do produto fornecido.

Dose recomendada

• 100 mg uma vez por dia.
• Com metformina e/ou um agonista do PPAR gamma, a dose desses medicamentos é mantida e a sitagliptina é adicionada em simultâneo.
• Com uma sulfonilureia ou insulina, pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.

Compromisso renal

Verifique as condições de utilização no compromisso renal de qualquer outro medicamento hipoglicemiante utilizado com a sitagliptina. A função renal deve ser avaliada antes de iniciar o tratamento e periodicamente depois.

• Ligeiro (TFG de 60 a menos de 90 ml/min) ou moderado com TFG de 45 a menos de 60 ml/min: sem ajuste.
• Moderado com TFG de 30 a menos de 45 ml/min: 50 mg uma vez por dia.
• Grave (TFG de 15 a menos de 30 ml/min) ou doença renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min), incluindo hemodiálise ou diálise peritoneal: 25 mg uma vez por dia, administrados independentemente do momento da diálise.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. A sitagliptina não foi estudada no compromisso hepático grave, pelo que é necessário cuidado.
• Idosos: sem ajuste com base na idade.
• Crianças e adolescentes: a sitagliptina não deve ser utilizada entre os 10 e os 17 anos de idade por eficácia insuficiente; não foi estudada abaixo dos 10 anos.

Dose esquecida

Tome uma dose esquecida assim que se lembrar. Não tome uma dose a dobrar no mesmo dia.

Generalidades

A sitagliptina não deve ser utilizada em doentes com diabetes tipo 1 nem para tratar a cetoacidose diabética.

Pancreatite aguda

Os inibidores da DPP-4 foram associados a pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados do seu sintoma característico: dor abdominal persistente e intensa. A pancreatite resolveu-se após a suspensão da sitagliptina (com ou sem tratamento de suporte), mas foram notificados casos muito raros de pancreatite necrosante ou hemorrágica e/ou morte. Se houver suspeita de pancreatite, a sitagliptina e outros medicamentos potencialmente suspeitos devem ser suspensos e, se for confirmada, a sitagliptina não deve ser reiniciada. É necessária precaução em doentes com antecedentes de pancreatite.

Hipoglicemia com outros medicamentos hipoglicemiantes

Nos ensaios de monoterapia e de associações com medicamentos que não se sabe causarem hipoglicemia (metformina e/ou um agonista do PPAR gamma), a hipoglicemia com a sitagliptina foi tão frequente como com o placebo. Foi observada com uma sulfonilureia ou insulina, pelo que pode ser considerada uma dose mais baixa destes medicamentos.

Compromisso renal

A sitagliptina é excretada pelos rins. Recomendam-se doses mais baixas quando a TFG é inferior a 45 ml/min e na doença renal terminal que necessita de diálise, para obter níveis plasmáticos semelhantes aos de doentes com função renal normal.

Reações de hipersensibilidade

Após a comercialização, foram notificadas reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia, angioedema e doenças cutâneas esfoliativas como a síndrome de Stevens-Johnson. Começaram nos primeiros 3 meses, algumas após a primeira dose. Se houver suspeita de uma, a sitagliptina deve ser suspensa, outras causas possíveis avaliadas e um tratamento alternativo para a diabetes iniciado.

Penfigoide bolhoso

Após a comercialização, foi notificado penfigoide bolhoso em doentes a tomar inibidores da DPP-4, incluindo a sitagliptina. Se houver suspeita, a sitagliptina deve ser suspensa.

Sódio

Cada comprimido contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas. O risco para o ser humano é desconhecido, pelo que a sitagliptina não deve ser utilizada durante a gravidez.
• Amamentação: desconhece-se se a sitagliptina passa para o leite humano; nos animais passa. Não deve ser utilizada durante a amamentação.
• Fertilidade: os dados em animais não sugerem um efeito na fertilidade masculina ou feminina; faltam dados em humanos.

Efeito na condução

A sitagliptina tem influência nula ou desprezável na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas foram notificadas tonturas e sonolência. Os doentes devem também estar atentos ao risco de hipoglicemia quando é associada a uma sulfonilureia ou insulina.

Conservar abaixo de 25 °C. Não é necessária refrigeração. Os comprimidos são apresentados em blisters opacos (PVC/PE/PVDC e alumínio), em embalagens de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimidos e de 50 × 1 comprimidos em blisters perfurados para dose unitária (podem não estar comercializadas todas as apresentações). Alguns genéricos indicam outras condições de conservação, por exemplo nenhuma condição especial; siga a rotulagem do produto fornecido.

2 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx): o medicamento está sujeito a receita médica (Anexo II B) e não está restringido a especialistas. A sitagliptina é tomada em casa, pelo que é fornecida ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.