Sitagliptyna

Sitagliptyna jest doustnym lekiem obniżającym stężenie glukozy, który hamuje dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), enzym szybko inaktywujący hormony inkretynowe uwalniane z jelita. Dłuższe utrzymywanie aktywności tych hormonów poprawia reakcje insuliny i glukagonu na glukozę.

Mechanizm działania

• Hamowanie DPP-4: sitagliptyna blokuje DPP-4, co spowalnia inaktywację inkretyn: peptydu podobnego do glukagonu 1 (GLP-1) i glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP).
• Efekt inkretynowy: inkretyny są uwalniane przez cały dzień, a ich stężenie rośnie po posiłkach w ramach prawidłowej kontroli glukozy. Przy większej ilości aktywnej inkretyny zwiększa się synteza i uwalnianie insuliny, a zmniejsza uwalnianie glukagonu, w sposób zależny od stężenia glukozy.
• Wynik: lepsza kontrola glikemii, widoczna jako niższy poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybko się wchłania; po dawce 100 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 1 do 4 godzin. Bezwzględna biodostępność wynosi około 87%. Posiłek bogatotłuszczowy nie ma wpływu, dlatego tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. AUC rośnie proporcjonalnie do dawki, natomiast Cmax rośnie bardziej niż proporcjonalnie, a stężenie po 24 godzinach mniej niż proporcjonalnie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 198 litrów po pojedynczej dawce dożylnej 100 mg; wiązanie z białkami osocza jest małe (38%).
• Metabolizm: szlak drugorzędny. Około 79% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Sześć metabolitów stwierdzono w śladowych ilościach i nie oczekuje się, aby nasilały hamowanie DPP-4. Ograniczony metabolizm zachodzi głównie za pośrednictwem CYP3A4, z udziałem CYP2C8. In vitro sitagliptyna nie hamuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 ani CYP1A2.
• Eliminacja: w ciągu tygodnia po doustnej dawce znakowanej radioaktywnie około 87% stwierdzono w moczu, a 13% w kale. Końcowy okres półtrwania wynosi około 12,4 godziny, z minimalną kumulacją przy wielokrotnym dawkowaniu. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min; w eliminacji uczestniczy aktywne wydzielanie w cewkach nerkowych, a sitagliptyna jest substratem ludzkiego transportera anionów organicznych 3 (hOAT-3), którego znaczenie kliniczne nie zostało ustalone.
• Szczególne grupy pacjentów: ponieważ nerki usuwają sitagliptynę, dawkę zmniejsza się, gdy współczynnik filtracji kłębuszkowej spada poniżej 45 ml/min (patrz Podawanie i dawkowanie). Nie oczekuje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby zmieniały jej farmakokinetykę, ponieważ eliminacja zachodzi głównie przez nerki.

U dorosłych z cukrzycą typu 2 sitagliptyna jest wskazana w celu poprawy kontroli glikemii:

• Monoterapia: u pacjentów, u których sama dieta i ćwiczenia nie zapewniają odpowiedniej kontroli i dla których metformina jest nieodpowiednia z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji.
• Dwulekowe leczenie doustne w skojarzeniu z:
  • metforminą, gdy dieta i ćwiczenia oraz sama metformina nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;
  • pochodną sulfonylomocznika, gdy dieta i ćwiczenia oraz maksymalna tolerowana dawka samej pochodnej sulfonylomocznika nie zapewniają odpowiedniej kontroli, a metformina jest nieodpowiednia z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;
  • agonistą PPAR gamma (tiazolidynodionem), gdy stosowanie agonisty PPAR gamma jest właściwe, a dieta i ćwiczenia oraz sam agonista PPAR gamma nie zapewniają odpowiedniej kontroli.
• Trójlekowe leczenie doustne w skojarzeniu z:
  • pochodną sulfonylomocznika i metforminą, gdy dieta i ćwiczenia oraz leczenie dwulekowe tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli;
  • agonistą PPAR gamma i metforminą, gdy stosowanie agonisty PPAR gamma jest właściwe, a dieta i ćwiczenia oraz leczenie dwulekowe tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli.
• Uzupełnienie insuliny (z metforminą lub bez niej), gdy dieta i ćwiczenia oraz stała dawka insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Skojarzenia sitagliptyny w stałej dawce z metforminą (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) oraz z ertugliflozyną (Steglujan) są odrębnymi produktami leczniczymi z własną informacją o produkcie.

• Nadwrażliwość na sitagliptynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (patrz ostrzeżenia dotyczące reakcji nadwrażliwości).

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Hipoglikemię zgłaszano, gdy sitagliptynę stosowano w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (4,7%–13,8%) lub z insuliną (9,6%). Podane poniżej częstości pochodzą z badań monoterapii kontrolowanych placebo oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu.

Częste (≥1/100 do <1/10): hipoglikemia, ból głowy.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zawroty głowy, zaparcie, świąd.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): małopłytkowość.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, śródmiąższowa choroba płuc, wymioty, ostre zapalenie trzustki, śmiertelne i niezakończone zgonem krwotoczne i martwicze zapalenie trzustki, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zapalenie naczyń skóry, złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona, pemfigoid pęcherzowy, bóle stawów, ból mięśni, ból pleców, artropatia, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek.

Świąd i reakcje o nieznanej częstości zidentyfikowano na podstawie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu. Bez względu na przyczynę zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie nosogardła zgłaszano u co najmniej 5% leczonych pacjentów i częściej niż w grupie kontrolnej; choroba zwyrodnieniowa stawów i ból kończyny były również częstsze w przypadku sitagliptyny.

Dane kliniczne wskazują, że ryzyko klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie stosowanymi lekami jest małe.

• Digoksyna: sitagliptyna w dawce 100 mg na dobę przez 10 dni zwiększyła AUC digoksyny o około 11%, a Cmax o około 18%. Nie zaleca się zmiany dawki digoksyny, ale pacjentów narażonych na toksyczność digoksyny należy obserwować.
• Cyklosporyna (silny inhibitor glikoproteiny P): pojedyncza dawka 600 mg zwiększyła AUC i Cmax pojedynczej dawki 100 mg sitagliptyny o około 29% i 68%. Nie uznano tego za klinicznie istotne i nie oczekuje się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P.
• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna): metabolizm odgrywa większą rolę w usuwaniu sitagliptyny w ciężkich zaburzeniach czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek, więc te inhibitory mogłyby zmieniać jej stężenia u takich pacjentów. Nie oceniano tego w badaniu klinicznym.
• Inhibitory OAT3: sitagliptyna jest substratem glikoproteiny P i OAT3. Probenecyd hamował transport przez OAT3 in vitro; ryzyko istotnej interakcji uważa się za małe, a inhibitorów OAT3 nie badano in vivo.
• Metformina: wielokrotne dawki 1000 mg dwa razy na dobę z 50 mg sitagliptyny nie zmieniły istotnie stężeń sitagliptyny, a sitagliptyna nie zmieniła istotnie stężeń metforminy.
• Inne leki: sitagliptyna nie zmieniła istotnie stężeń glibenklamidu, symwastatyny, warfaryny, doustnych środków antykoncepcyjnych ani tiazolidynodionu. Nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450 in vitro i może być słabym inhibitorem glikoproteiny P in vivo.
• Pochodna sulfonylomocznika lub insulina: ryzyko hipoglikemii wzrasta i można rozważyć mniejszą dawkę tych leków.
• Pokarm: sitagliptynę można przyjmować niezależnie od posiłków.

Sitagliptynę przyjmuje się doustnie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Tabletki generyczne mogą być wytwarzane z inną solą (na przykład jabłczan sitagliptyny w jednym leku generycznym dopuszczonym w procedurze krajowej) przy tej samej mocy sitagliptyny; należy stosować się do informacji o produkcie dostarczanego produktu.

Zalecana dawka

• 100 mg raz na dobę.
• W skojarzeniu z metforminą i/lub agonistą PPAR gamma dawka tych leków pozostaje bez zmian, a sitagliptynę dodaje się jednocześnie.
• W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Zaburzenia czynności nerek

Należy sprawdzić warunki stosowania w zaburzeniach czynności nerek każdego innego leku obniżającego stężenie glukozy stosowanego z sitagliptyną. Czynność nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w jego trakcie.

• Łagodne (GFR od 60 do poniżej 90 ml/min) lub umiarkowane z GFR od 45 do poniżej 60 ml/min: bez dostosowania dawki.
• Umiarkowane z GFR od 30 do poniżej 45 ml/min: 50 mg raz na dobę.
• Ciężkie (GFR od 15 do poniżej 30 ml/min) lub schyłkowa niewydolność nerek (GFR poniżej 15 ml/min), w tym hemodializa lub dializa otrzewnowa: 25 mg raz na dobę, podawane niezależnie od czasu dializy.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych. Sitagliptyny nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, dlatego konieczna jest ostrożność.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki ze względu na wiek.
• Dzieci i młodzież: sitagliptyny nie należy stosować u osób w wieku od 10 do 17 lat z powodu niewystarczającej skuteczności; nie badano jej u dzieci poniżej 10 lat.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko się o niej pamięta. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Informacje ogólne

Sitagliptyny nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Ostre zapalenie trzustki

Inhibitory DPP-4 wiązano z ostrym zapaleniem trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie: uporczywym, silnym bólu brzucha. Zapalenie trzustki ustąpiło po odstawieniu sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez niego), ale zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i/lub zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić sitagliptynę i inne leki potencjalnie podejrzane, a jeśli zostanie ono potwierdzone, nie należy ponownie rozpoczynać stosowania sitagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Hipoglikemia przy stosowaniu z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy

W badaniach monoterapii i skojarzeń z lekami, o których nie wiadomo, że powodują hipoglikemię (metformina i/lub agonista PPAR gamma), hipoglikemia podczas stosowania sitagliptyny występowała równie często jak po placebo. Obserwowano ją w przypadku stosowania z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, dlatego można rozważyć mniejszą dawkę tych leków.

Zaburzenia czynności nerek

Sitagliptyna jest wydalana przez nerki. Zaleca się mniejsze dawki, gdy GFR jest poniżej 45 ml/min oraz w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializ, aby uzyskać stężenia w osoczu podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona. Występowały one w ciągu pierwszych 3 miesięcy, niektóre po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia takiej reakcji należy odstawić sitagliptynę, ocenić inne możliwe przyczyny i rozpocząć alternatywne leczenie cukrzycy.

Pemfigoid pęcherzowy

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pemfigoid pęcherzowy u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku podejrzenia należy odstawić sitagliptynę.

Sód

Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że zasadniczo jest „wolna od sodu”.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak odpowiednich danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w dużych dawkach. Ryzyko dla ludzi nie jest znane, dlatego sitagliptyny nie należy stosować w okresie ciąży.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy sitagliptyna przenika do mleka kobiecego; u zwierząt przenika. Nie należy jej stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: dane dotyczące zwierząt nie wskazują na wpływ na męską ani żeńską płodność; brak danych u ludzi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Sitagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale zgłaszano zawroty głowy i senność. Pacjenci powinni też zwracać uwagę na ryzyko hipoglikemii, gdy stosuje się ją w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Chłodzenie nie jest konieczne. Tabletki są pakowane w nieprzezroczyste blistry (PVC/PE/PVDC i aluminium), w opakowaniach po 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek oraz po 50 × 1 tabletek w perforowanych blistrach jednodawkowych (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie). Niektóre leki generyczne podają inne warunki przechowywania, na przykład brak szczególnych warunków; należy stosować się do oznakowania dostarczonego produktu.

2 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy podlega przepisaniu przez lekarza (Aneks II B) i nie jest ograniczony do specjalistów. Sitagliptynę przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczana pacjentowi lub leczącej go klinice na podstawie recepty.