Ситагліптин

Ситагліптин — пероральний цукрознижувальний препарат, який інгібує дипептидилпептидазу-4 (DPP-4), фермент, що швидко інактивує інкретинові гормони, які вивільняються з кишечника. Довше збереження активності цих гормонів покращує реакцію інсуліну та глюкагону на глюкозу.

Механізм дії

• Інгібування DPP-4: ситагліптин блокує DPP-4, що уповільнює інактивацію інкретинів — глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP).
• Інкретиновий ефект: інкретини вивільняються протягом усього дня, а після їди їх рівень підвищується в межах нормальної регуляції глюкози. За більшої кількості активних інкретинів синтез і вивільнення інсуліну збільшуються, а вивільнення глюкагону зменшується — залежно від концентрації глюкози.
• Результат: кращий контроль рівня глюкози в крові, що проявляється нижчим рівнем глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Фармакокінетика

• Абсорбція: швидко всмоктується; після прийому дози 100 мг медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить від 1 до 4 годин. Абсолютна біодоступність — близько 87 %. Їжа з високим вмістом жиру не впливає, тому таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі. AUC зростає пропорційно дозі, тоді як Cmax зростає більш ніж пропорційно, а рівень через 24 години — менш ніж пропорційно.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані — близько 198 літрів після одноразової внутрішньовенної дози 100 мг; зв’язування з білками плазми низьке (38 %).
• Метаболізм: другорядний шлях. Близько 79 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді. Шість метаболітів виявлено в слідових кількостях, і не очікується, що вони посилюють інгібування DPP-4. Обмежений метаболізм відбувається переважно за участю CYP3A4 із внеском CYP2C8. In vitro ситагліптин не інгібує CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6 і не індукує CYP3A4 або CYP1A2.
• Виведення: протягом тижня після прийому радіоактивно міченої пероральної дози близько 87 % виявлено в сечі та 13 % — у калі. Кінцевий період напіввиведення становить близько 12,4 години, з мінімальною кумуляцією при повторному прийомі. Нирковий кліренс — близько 350 мл/хв; виведення включає активну канальцеву секрецію, а ситагліптин є субстратом людського транспортера органічних аніонів-3 (hOAT-3), клінічне значення якого не встановлено.
• Особливі групи пацієнтів: оскільки ситагліптин виводиться нирками, дозу знижують, коли швидкість клубочкової фільтрації падає нижче 45 мл/хв (див. Застосування та дозування). Не очікується, що тяжке порушення функції печінки змінить його фармакокінетику, оскільки виведення відбувається переважно через нирки.

Для дорослих із цукровим діабетом 2 типу ситагліптин показаний для покращення глікемічного контролю:

• Монотерапія: у пацієнтів, у яких дієта та фізичні вправи самі по собі не забезпечують достатнього контролю і для яких метформін не підходить через протипоказання або непереносимість.
• Подвійна пероральна терапія в комбінації з:
  • метформіном, коли дієта та фізичні вправи в поєднанні з одним метформіном не забезпечують достатнього глікемічного контролю;
  • похідним сульфонілсечовини, коли дієта та фізичні вправи в поєднанні з максимальною переносимою дозою одного похідного сульфонілсечовини не забезпечують достатнього контролю, а метформін не підходить через протипоказання або непереносимість;
  • агоністом PPAR gamma (тіазолідиндіоном), коли застосування агоніста PPAR gamma доречне, а дієта та фізичні вправи в поєднанні з одним агоністом PPAR gamma не забезпечують достатнього контролю.
• Потрійна пероральна терапія в комбінації з:
  • похідним сульфонілсечовини та метформіном, коли дієта та фізичні вправи в поєднанні з подвійною терапією цими препаратами не забезпечують достатнього контролю;
  • агоністом PPAR gamma та метформіном, коли застосування агоніста PPAR gamma доречне, а дієта та фізичні вправи в поєднанні з подвійною терапією цими препаратами не забезпечують достатнього контролю.
• Додаткова терапія до інсуліну (з метформіном або без нього), коли дієта та фізичні вправи в поєднанні зі стабільною дозою інсуліну не забезпечують достатнього глікемічного контролю.

Фіксовані комбінації ситагліптину з метформіном (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) та з ертугліфлозином (Steglujan) є окремими лікарськими засобами з власною інформацією про препарат.

• Гіперчутливість до ситагліптину або до будь-якої з допоміжних речовин (див. застереження щодо реакцій гіперчутливості).

Повідомлялося про серйозні небажані реакції, включаючи панкреатит і реакції гіперчутливості. Про гіпоглікемію повідомлялося при поєднанні ситагліптину з похідним сульфонілсечовини (4,7 %–13,8 %) або з інсуліном (9,6 %). Наведені нижче частоти отримано з плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та з постмаркетингового досвіду.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпоглікемія, головний біль.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): запаморочення, запор, свербіж.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоцитопенія.

Частота невідома: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції, інтерстиціальне захворювання легень, блювання, гострий панкреатит, фатальний і нефатальний геморагічний і некротичний панкреатит, ангіоневротичний набряк, висип, кропив’янка, шкірний васкуліт, ексфоліативні захворювання шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, бульозний пемфігоїд, артралгія, міалгія, біль у спині, артропатія, порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність.

Свербіж і реакції з невідомою частотою були виявлені під час постмаркетингового нагляду. Незалежно від причини, інфекція верхніх дихальних шляхів і назофарингіт відзначалися щонайменше в 5 % пацієнтів, які отримували лікування, і частіше, ніж у контрольній групі; остеоартроз і біль у кінцівці також траплялися частіше при застосуванні ситагліптину.

Клінічні дані свідчать, що ризик клінічно значущих взаємодій із супутніми лікарськими засобами низький.

• Дигоксин: ситагліптин 100 мг на добу протягом 10 днів підвищив AUC дигоксину приблизно на 11 %, а Cmax — приблизно на 18 %. Зміна дози дигоксину не рекомендується, але за пацієнтами з ризиком токсичності дигоксину слід спостерігати.
• Циклоспорин (потужний інгібітор P-глікопротеїну): одноразова доза 600 мг підвищила AUC і Cmax одноразової дози 100 мг ситагліптину приблизно на 29 % і 68 %. Це не було визнано клінічно значущим, і значущих взаємодій з іншими інгібіторами P-глікопротеїну не очікується.
• Потужні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин): метаболізм відіграє більшу роль у виведенні ситагліптину при тяжкому порушенні функції нирок і термінальній стадії ниркової недостатності, тому ці інгібітори могли б змінювати його рівні в таких пацієнтів. Це не оцінювали в клінічному дослідженні.
• Інгібітори OAT3: ситагліптин є субстратом P-глікопротеїну та OAT3. Пробенецид інгібував транспорт через OAT3 in vitro; ризик значущої взаємодії вважають низьким, а інгібітори OAT3 in vivo не досліджували.
• Метформін: повторні дози 1 000 мг двічі на добу разом із 50 мг ситагліптину не змінили значуще рівні ситагліптину, а ситагліптин не змінив значуще рівні метформіну.
• Інші препарати: ситагліптин не змінив значуще рівні глібенкламіду, симвастатину, варфарину, пероральних контрацептивів або тіазолідиндіону. Він не інгібує й не індукує ферменти CYP450 in vitro і може бути слабким інгібітором P-глікопротеїну in vivo.
• Похідне сульфонілсечовини або інсулін: ризик гіпоглікемії зростає, і може бути розглянуто зменшення дози цих препаратів.
• Їжа: ситагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі.

Ситагліптин приймають внутрішньо один раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетки-генерики можуть містити іншу сіль (наприклад, ситагліптину малат в одному генерику, зареєстрованому на національному рівні) з тим самим дозуванням ситагліптину; дотримуйтеся інформації про препарат, що постачається.

Рекомендована доза

• 100 мг один раз на добу.
• При застосуванні з метформіном і/або агоністом PPAR gamma дозу цих препаратів зберігають, а ситагліптин додають одночасно.
• При застосуванні з похідним сульфонілсечовини або інсуліном можна розглянути зменшення дози похідного сульфонілсечовини або інсуліну для зниження ризику гіпоглікемії.

Порушення функції нирок

Перевірте умови застосування при порушенні функції нирок будь-якого іншого цукрознижувального препарату, що застосовується разом із ситагліптином. Функцію нирок слід оцінити перед початком лікування та періодично надалі.

• Легке (ШКФ від 60 до менш ніж 90 мл/хв) або помірне з ШКФ від 45 до менш ніж 60 мл/хв: корекція не потрібна.
• Помірне з ШКФ від 30 до менш ніж 45 мл/хв: 50 мг один раз на добу.
• Тяжке (ШКФ від 15 до менш ніж 30 мл/хв) або термінальна стадія ниркової недостатності (ШКФ менш ніж 15 мл/хв), включаючи гемодіаліз або перитонеальний діаліз: 25 мг один раз на добу незалежно від часу проведення діалізу.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні. Ситагліптин не вивчали при тяжкому порушенні функції печінки, тому потрібна обережність.
• Особи літнього віку: корекція залежно від віку не потрібна.
• Діти та підлітки: ситагліптин не слід застосовувати у віці від 10 до 17 років через недостатню ефективність; у дітей молодше 10 років його не вивчали.

Пропущена доза

Пропущену дозу слід прийняти, щойно про неї згадали. Не приймайте подвійну дозу в один і той самий день.

Загальні відомості

Ситагліптин не можна застосовувати в пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Гострий панкреатит

Інгібітори DPP-4 пов’язували з гострим панкреатитом. Пацієнтів слід поінформувати про його характерний симптом: постійний сильний біль у животі. Панкреатит минав після відміни ситагліптину (з підтримувальним лікуванням або без нього), але повідомлялося про дуже рідкісні випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та/або смерті. У разі підозри на панкреатит ситагліптин та інші потенційно підозрілі препарати слід відмінити, а в разі підтвердження ситагліптин не слід відновлювати. Потрібна обережність у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія при застосуванні з іншими цукрознижувальними препаратами

У дослідженнях монотерапії та комбінацій з препаратами, які, як відомо, не спричиняють гіпоглікемію (метформін і/або агоніст PPAR gamma), гіпоглікемія при застосуванні ситагліптину траплялася так само часто, як при застосуванні плацебо. Її спостерігали при застосуванні з похідним сульфонілсечовини або інсуліном, тому можна розглянути зменшення дози цих препаратів.

Порушення функції нирок

Ситагліптин виводиться нирками. Нижчі дози рекомендуються, коли ШКФ нижча за 45 мл/хв, а також при термінальній стадії ниркової недостатності, що потребує діалізу, щоб досягти рівнів у плазмі, подібних до таких у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Реакції гіперчутливості

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні захворювання шкіри, такі як синдром Стівенса-Джонсона. Вони виникали протягом перших 3 місяців, деякі — після першої дози. У разі підозри на таку реакцію ситагліптин необхідно відмінити, оцінити інші можливі причини та призначити альтернативне лікування діабету.

Бульозний пемфігоїд

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, які приймали інгібітори DPP-4, включаючи ситагліптин. У разі підозри на нього ситагліптин необхідно відмінити.

Натрій

Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто, по суті, «не містить натрію».

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: адекватних даних щодо застосування у вагітних жінок немає, а в дослідженнях на тваринах у високих дозах виявлено репродуктивну токсичність. Ризик для людини невідомий, тому ситагліптин не слід застосовувати під час вагітності.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає ситагліптин у грудне молоко людини; у тварин проникає. Його не слід застосовувати під час годування груддю.
• Фертильність: дані щодо тварин не вказують на вплив на чоловічу або жіночу фертильність; дані щодо людини відсутні.

Вплив на керування транспортними засобами

Ситагліптин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, проте повідомлялося про запаморочення та сонливість. Пацієнтам також слід пам’ятати про ризик гіпоглікемії при поєднанні з похідним сульфонілсечовини або інсуліном.

Зберігати при температурі нижче 25 °C. Охолодження не потрібне. Таблетки постачаються в непрозорих блістерах (ПВХ/ПЕ/ПВДХ та алюміній), в упаковках по 14, 28, 30, 56, 84, 90 або 98 таблеток і по 50 × 1 таблетці в перфорованих блістерах, розрахованих на разову дозу (можливо, не всі розміри упаковок реалізуються). Деякі генерики вказують інші умови зберігання, наприклад відсутність особливих умов; дотримуйтеся маркування препарату, що постачається.

2 роки.

Тільки за рецептом (Rx): лікарський засіб підлягає відпуску за медичним рецептом (Додаток II B) і не обмежений призначенням лише спеціалістами. Ситагліптин приймають удома, тому його постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.