Sitagliptina

La sitagliptina es un medicamento hipoglucemiante oral que inhibe la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), la enzima que inactiva rápidamente las hormonas incretinas liberadas por el intestino. Mantener activas estas hormonas durante más tiempo mejora las respuestas de la insulina y del glucagón a la glucosa.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la DPP-4: la sitagliptina bloquea la DPP-4, lo que ralentiza la inactivación de las incretinas péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP).
• Efecto incretina: las incretinas se liberan a lo largo del día y aumentan después de las comidas como parte del control normal de la glucosa. Con más incretina activa presente, aumentan la síntesis y la liberación de insulina y disminuye la liberación de glucagón, de una manera que depende de la concentración de glucosa.
• Resultado: mejor control de la glucemia, que se refleja en una menor hemoglobina glucosilada (HbA1c).

Farmacocinética

• Absorción: se absorbe rápidamente; tras una dosis de 100 mg, la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es de 1 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 87 %. Una comida rica en grasas no tiene efecto, por lo que los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. El AUC aumenta de forma proporcional a la dosis, mientras que la Cmax aumenta más que proporcionalmente y la concentración a las 24 horas menos que proporcionalmente.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de unos 198 litros tras una dosis intravenosa única de 100 mg; la unión a las proteínas plasmáticas es baja (38 %).
• Metabolismo: una vía menor. Aproximadamente el 79 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Se encontraron seis metabolitos en concentraciones traza, que no se espera que contribuyan a la inhibición de la DPP-4. El metabolismo limitado se debe principalmente al CYP3A4, con una contribución del CYP2C8. In vitro, la sitagliptina no inhibe CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ni 2B6 y no induce CYP3A4 ni CYP1A2.
• Eliminación: en la semana siguiente a una dosis oral radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 87 % en la orina y el 13 % en las heces. La semivida terminal es de aproximadamente 12,4 horas, con una acumulación mínima con dosis repetidas. El aclaramiento renal es de aproximadamente 350 ml/min; en la eliminación interviene la secreción tubular activa, y la sitagliptina es un sustrato del transportador de aniones orgánicos humano 3 (hOAT-3), cuya relevancia clínica no se ha establecido.
• Poblaciones especiales: como los riñones eliminan la sitagliptina, la dosis se reduce cuando la tasa de filtración glomerular desciende por debajo de 45 ml/min (véase Administración y posología). No se espera que la insuficiencia hepática grave modifique su farmacocinética, ya que la eliminación es principalmente renal.

En adultos con diabetes mellitus tipo 2, la sitagliptina está indicada para mejorar el control glucémico:

• Monoterapia: en pacientes no controlados adecuadamente con dieta y ejercicio solos y para quienes la metformina no es adecuada por contraindicaciones o intolerancia.
• Doble terapia oral en combinación con:
  • metformina, cuando la dieta y el ejercicio más la metformina sola no proporcionan un control glucémico adecuado;
  • una sulfonilurea, cuando la dieta y el ejercicio más la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola no proporcionan un control adecuado y la metformina no es adecuada por contraindicaciones o intolerancia;
  • un agonista del PPAR gamma (una tiazolidindiona), cuando el uso de un agonista del PPAR gamma es adecuado y la dieta y el ejercicio más el agonista del PPAR gamma solo no proporcionan un control adecuado.
• Triple terapia oral en combinación con:
  • una sulfonilurea y metformina, cuando la dieta y el ejercicio más la doble terapia con estos medicamentos no proporcionan un control adecuado;
  • un agonista del PPAR gamma y metformina, cuando el uso de un agonista del PPAR gamma es adecuado y la dieta y el ejercicio más la doble terapia con estos medicamentos no proporcionan un control adecuado.
• Tratamiento adicional a la insulina (con o sin metformina), cuando la dieta y el ejercicio más una dosis estable de insulina no proporcionan un control glucémico adecuado.

Las combinaciones de dosis fijas de sitagliptina con metformina (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) y con ertugliflozina (Steglujan) son medicamentos distintos, con su propia información del producto.

• Hipersensibilidad a la sitagliptina o a alguno de los excipientes (véanse las advertencias sobre las reacciones de hipersensibilidad).

Se han notificado reacciones adversas graves, incluidas pancreatitis y reacciones de hipersensibilidad. Se notificó hipoglucemia cuando la sitagliptina se combinó con una sulfonilurea (4,7 %–13,8 %) o con insulina (9,6 %). Las frecuencias que figuran a continuación proceden de estudios de monoterapia controlados con placebo y de la experiencia poscomercialización.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): hipoglucemia, cefalea.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): mareo, estreñimiento, prurito.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trombocitopenia.

Frecuencia no conocida: reacciones de hipersensibilidad, incluidas respuestas anafilácticas, enfermedad pulmonar intersticial, vómitos, pancreatitis aguda, pancreatitis hemorrágica y necrosante mortal y no mortal, angioedema, erupción cutánea, urticaria, vasculitis cutánea, trastornos cutáneos exfoliativos, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide bulloso, artralgia, mialgia, dolor de espalda, artropatía, función renal alterada, insuficiencia renal aguda.

El prurito y las reacciones de frecuencia no conocida se identificaron mediante la vigilancia poscomercialización. Con independencia de su causa, se notificaron infección de las vías respiratorias altas y nasofaringitis en al menos el 5 % de los pacientes tratados y con más frecuencia que con el control; la artrosis y el dolor en una extremidad también fueron más frecuentes con sitagliptina.

Los datos clínicos sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con los medicamentos administrados de forma concomitante es bajo.

• Digoxina: la sitagliptina 100 mg al día durante 10 días aumentó el AUC de la digoxina en aproximadamente un 11 % y la Cmax en aproximadamente un 18 %. No se recomienda modificar la dosis de digoxina, pero debe vigilarse a los pacientes con riesgo de toxicidad por digoxina.
• Ciclosporina (un potente inhibidor de la glucoproteína P): una dosis única de 600 mg aumentó el AUC y la Cmax de una dosis única de 100 mg de sitagliptina en aproximadamente un 29 % y un 68 %. Esto no se consideró clínicamente significativo, y no se esperan interacciones significativas con otros inhibidores de la glucoproteína P.
• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina): el metabolismo tiene un papel mayor en la eliminación de la sitagliptina en la insuficiencia renal grave y en la enfermedad renal terminal, por lo que estos inhibidores podrían modificar sus concentraciones en estos pacientes. Esto no se ha evaluado en un estudio clínico.
• Inhibidores de OAT3: la sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína P y de OAT3. El probenecid inhibió el transporte por OAT3 in vitro; el riesgo de una interacción significativa se considera bajo, y los inhibidores de OAT3 no se han probado in vivo.
• Metformina: dosis repetidas de 1.000 mg dos veces al día junto con 50 mg de sitagliptina no modificaron de forma significativa las concentraciones de sitagliptina, y la sitagliptina no modificó de forma significativa las de metformina.
• Otros medicamentos: la sitagliptina no alteró de forma significativa las concentraciones de glibenclamida, simvastatina, warfarina, anticonceptivos orales ni de una tiazolidindiona. No inhibe ni induce las enzimas del CYP450 in vitro y puede ser un inhibidor leve de la glucoproteína P in vivo.
• Sulfonilurea o insulina: aumenta el riesgo de hipoglucemia, y puede considerarse una dosis menor de estos medicamentos.
• Alimentos: la sitagliptina puede tomarse con o sin alimentos.

La sitagliptina se toma por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. Los comprimidos genéricos pueden fabricarse con una sal diferente (por ejemplo, malato de sitagliptina en un genérico autorizado a nivel nacional) con la misma dosis de sitagliptina; siga la información del producto suministrado.

Dosis recomendada

• 100 mg una vez al día.
• Con metformina y/o un agonista del PPAR gamma, se mantiene la dosis de esos medicamentos y se añade la sitagliptina al mismo tiempo.
• Con una sulfonilurea o insulina, puede considerarse una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Insuficiencia renal

Compruebe las condiciones de uso en la insuficiencia renal de cualquier otro medicamento hipoglucemiante utilizado con sitagliptina. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después.

• Leve (TFG de 60 a menos de 90 ml/min) o moderada con TFG de 45 a menos de 60 ml/min: sin ajuste.
• Moderada con TFG de 30 a menos de 45 ml/min: 50 mg una vez al día.
• Grave (TFG de 15 a menos de 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (TFG inferior a 15 ml/min), incluida la hemodiálisis o la diálisis peritoneal: 25 mg una vez al día, administrados sin tener en cuenta el momento de la diálisis.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada. La sitagliptina no se ha estudiado en la insuficiencia hepática grave, por lo que se requiere precaución.
• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste según la edad.
• Niños y adolescentes: la sitagliptina no debe utilizarse entre los 10 y los 17 años de edad por eficacia insuficiente; no se ha estudiado por debajo de los 10 años.

Dosis olvidada

Tome una dosis olvidada en cuanto se acuerde. No tome una dosis doble el mismo día.

Generalidades

La sitagliptina no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para tratar la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

Los inhibidores de la DPP-4 se han asociado con pancreatitis aguda. Debe informarse a los pacientes de su síntoma característico: dolor abdominal intenso y persistente. La pancreatitis se resolvió tras suspender la sitagliptina (con o sin tratamiento de soporte), pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrosante o hemorrágica y/o muerte. Si se sospecha pancreatitis, deben suspenderse la sitagliptina y otros medicamentos potencialmente sospechosos, y, si se confirma, no debe reiniciarse la sitagliptina. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Hipoglucemia con otros medicamentos hipoglucemiantes

En los ensayos de monoterapia y de combinaciones con medicamentos que no se sabe que causen hipoglucemia (metformina y/o un agonista del PPAR gamma), la hipoglucemia con sitagliptina fue tan frecuente como con placebo. Se ha observado con una sulfonilurea o insulina, por lo que puede considerarse una dosis menor de estos.

Insuficiencia renal

La sitagliptina se excreta por los riñones. Se recomiendan dosis menores cuando la TFG es inferior a 45 ml/min y en la enfermedad renal terminal que requiere diálisis, para obtener concentraciones plasmáticas similares a las de los pacientes con función renal normal.

Reacciones de hipersensibilidad

Tras la comercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluidas anafilaxia, angioedema y trastornos cutáneos exfoliativos como el síndrome de Stevens-Johnson. Comenzaron durante los primeros 3 meses, algunas tras la primera dosis. Si se sospecha una, debe suspenderse la sitagliptina, evaluarse otras posibles causas e iniciarse un tratamiento alternativo para la diabetes.

Penfigoide bulloso

Tras la comercialización se ha notificado penfigoide bulloso en pacientes que tomaban inhibidores de la DPP-4, incluida la sitagliptina. Si se sospecha, debe suspenderse la sitagliptina.

Sodio

Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente «exento de sodio».

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos adecuados en mujeres embarazadas, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción a dosis altas. Se desconoce el riesgo en humanos, por lo que la sitagliptina no debe utilizarse durante el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si la sitagliptina pasa a la leche materna humana; en animales sí lo hace. No debe utilizarse durante la lactancia.
• Fertilidad: los datos en animales no sugieren un efecto sobre la fertilidad masculina ni femenina; faltan datos en humanos.

Efectos sobre la conducción

La sitagliptina tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero se han notificado mareos y somnolencia. Los pacientes también deben estar alerta ante el riesgo de hipoglucemia cuando se combina con una sulfonilurea o insulina.

Conservar por debajo de 25 °C. No se necesita refrigeración. Los comprimidos se presentan en blísteres opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio), en envases de 14, 28, 30, 56, 84, 90 o 98 comprimidos y de 50 × 1 comprimidos en blísteres unidosis perforados (puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados). Algunos genéricos indican otras condiciones de conservación, por ejemplo ninguna condición especial; siga el etiquetado del producto suministrado.

2 años.

Solo con receta médica (Rx): el medicamento está sujeto a prescripción médica (Anexo II B) y no está restringido a especialistas. La sitagliptina se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo atiende con receta médica.