Sitagliptin

Sitagliptin ist ein orales blutzuckersenkendes Arzneimittel, das die Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmt, das Enzym, das die aus dem Darm freigesetzten Inkretinhormone rasch inaktiviert. Dass diese Hormone länger aktiv bleiben, verbessert die Insulin- und Glukagonreaktionen auf Glukose.

Wirkmechanismus

• DPP-4-Hemmung: Sitagliptin blockiert die DPP-4 und verlangsamt dadurch die Inaktivierung der Inkretine Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP).
• Inkretin-Effekt: Inkretine werden über den ganzen Tag freigesetzt und steigen nach Mahlzeiten als Teil der normalen Glukosekontrolle an. Bei mehr aktivem Inkretin nehmen Insulinsynthese und -freisetzung zu und die Glukagonfreisetzung nimmt ab, und zwar abhängig von der Glukosekonzentration.
• Ergebnis: bessere Blutzuckerkontrolle, erkennbar an einem niedrigeren glykosylierten Hämoglobin (HbA1c).

Pharmakokinetik

• Resorption: wird schnell resorbiert; nach einer Dosis von 100 mg beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 1 bis 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 87 %. Eine fettreiche Mahlzeit hat keine Auswirkung, daher können die Tabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die AUC steigt proportional zur Dosis an, wohingegen die Cmax überproportional und der 24-Stunden-Spiegel unterproportional ansteigt.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State etwa 198 Liter nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg; die Plasmaproteinbindung ist gering (38 %).
• Metabolismus: ein untergeordneter Weg. Etwa 79 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spuren gefunden und tragen voraussichtlich nicht zur DPP-4-Hemmung bei. Der begrenzte Metabolismus erfolgt hauptsächlich über CYP3A4, mit einem Beitrag von CYP2C8. In vitro hemmt Sitagliptin weder CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 noch 2B6 und induziert weder CYP3A4 noch CYP1A2.
• Elimination: Innerhalb einer Woche nach einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden etwa 87 % im Urin und 13 % in den Fäzes gefunden. Die terminale Halbwertszeit beträgt etwa 12,4 Stunden, bei minimaler Akkumulation unter wiederholter Gabe. Die renale Clearance beträgt etwa 350 ml/min; an der Elimination ist die aktive tubuläre Sekretion beteiligt, und Sitagliptin ist ein Substrat des humanen organischen Anionentransporters-3 (hOAT-3), dessen klinische Relevanz nicht belegt ist.
• Besondere Patientengruppen: Da die Nieren Sitagliptin ausscheiden, wird die Dosis gesenkt, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 45 ml/min sinkt (siehe Verabreichung und Dosierung). Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Änderung der Pharmakokinetik erwartet, da die Elimination hauptsächlich renal erfolgt.

Bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 ist Sitagliptin zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle angezeigt:

• Monotherapie: bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend eingestellt sind und für die Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist.
• Orale Zweifachtherapie in Kombination mit:
  • Metformin, wenn Diät und Bewegung plus Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten;
  • einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und Bewegung plus die maximal verträgliche Dosis eines Sulfonylharnstoffs allein keine ausreichende Kontrolle bieten und Metformin wegen Gegenanzeigen oder Unverträglichkeit ungeeignet ist;
  • einem PPAR-gamma-Agonisten (einem Thiazolidindion), wenn die Anwendung eines PPAR-gamma-Agonisten angebracht ist und Diät und Bewegung plus der PPAR-gamma-Agonist allein keine ausreichende Kontrolle bieten.
• Orale Dreifachtherapie in Kombination mit:
  • einem Sulfonylharnstoff und Metformin, wenn Diät und Bewegung plus Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln keine ausreichende Kontrolle bieten;
  • einem PPAR-gamma-Agonisten und Metformin, wenn die Anwendung eines PPAR-gamma-Agonisten angebracht ist und Diät und Bewegung plus Zweifachtherapie mit diesen Arzneimitteln keine ausreichende Kontrolle bieten.
• Add-on-Therapie zu Insulin (mit oder ohne Metformin), wenn Diät und Bewegung plus eine stabile Insulindosis keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.

Fixkombinationen von Sitagliptin mit Metformin (Janumet, Velmetia, Efficib, Ristfor) und mit Ertugliflozin (Steglujan) sind eigenständige Arzneimittel mit eigener Produktinformation.

• Überempfindlichkeit gegen Sitagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe die Warnhinweise zu Überempfindlichkeitsreaktionen).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, darunter Pankreatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen, wurden berichtet. Hypoglykämie wurde berichtet, wenn Sitagliptin mit einem Sulfonylharnstoff (4,7 %–13,8 %) oder mit Insulin (9,6 %) kombiniert wurde. Die nachfolgenden Häufigkeiten stammen aus placebokontrollierten Studien zur Monotherapie und aus Erfahrungen nach der Markteinführung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypoglykämie, Kopfschmerzen.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Schwindel, Verstopfung, Pruritus.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Thrombozytopenie.

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, interstitielle Lungenerkrankung, Erbrechen, akute Pankreatitis, tödliche und nicht tödliche hämorrhagische und nekrotisierende Pankreatitis, Angioödem, Hautausschlag, Urtikaria, kutane Vaskulitis, exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, bullöses Pemphigoid, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Arthropathie, Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen.

Pruritus und die Reaktionen mit unbekannter Häufigkeit wurden durch die Überwachung nach der Markteinführung identifiziert. Unabhängig von der Ursache wurden Infektion der oberen Atemwege und Nasopharyngitis bei mindestens 5 % der behandelten Patienten und häufiger als in der Kontrollgruppe berichtet; auch Arthrose und Schmerzen in einer Extremität traten unter Sitagliptin häufiger auf.

Klinische Daten deuten darauf hin, dass das Risiko klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln gering ist.

• Digoxin: Sitagliptin 100 mg täglich über 10 Tage erhöhte die AUC von Digoxin um etwa 11 % und die Cmax um etwa 18 %. Eine Änderung der Digoxindosis wird nicht empfohlen, aber Patienten mit dem Risiko einer Digoxintoxizität sollten überwacht werden.
• Ciclosporin (ein potenter P-Glykoprotein-Inhibitor): Eine Einzeldosis von 600 mg erhöhte die AUC und die Cmax einer Einzeldosis von 100 mg Sitagliptin um etwa 29 % bzw. 68 %. Dies wurde nicht als klinisch bedeutsam angesehen, und bei anderen P-Glykoprotein-Inhibitoren werden keine bedeutsamen Wechselwirkungen erwartet.
• Potente CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Clarithromycin): Bei schwerer Niereninsuffizienz und terminaler Niereninsuffizienz spielt der Metabolismus eine größere Rolle bei der Elimination von Sitagliptin, sodass diese Inhibitoren seine Spiegel bei solchen Patienten verändern könnten. Dies wurde in einer klinischen Studie nicht untersucht.
• OAT3-Inhibitoren: Sitagliptin ist ein Substrat von P-Glykoprotein und OAT3. Probenecid hemmte den OAT3-Transport in vitro; das Risiko einer bedeutsamen Wechselwirkung wird als gering eingeschätzt, und OAT3-Inhibitoren wurden in vivo nicht untersucht.
• Metformin: Wiederholte Dosen von zweimal täglich 1.000 mg zusammen mit 50 mg Sitagliptin veränderten die Sitagliptinspiegel nicht bedeutsam, und Sitagliptin veränderte die Metforminspiegel nicht bedeutsam.
• Andere Arzneimittel: Sitagliptin veränderte die Spiegel von Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin, oralen Kontrazeptiva oder einem Thiazolidindion nicht bedeutsam. Es hemmt oder induziert CYP450-Enzyme in vitro nicht und kann in vivo ein schwacher Inhibitor von P-Glykoprotein sein.
• Sulfonylharnstoff oder Insulin: Das Hypoglykämierisiko steigt, und eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel kann in Betracht gezogen werden.
• Nahrung: Sitagliptin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Sitagliptin wird einmal täglich oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung. Generische Tabletten können mit einem anderen Salz hergestellt sein (zum Beispiel Sitagliptinmalat in einem national zugelassenen Generikum), bei gleicher Sitagliptin-Stärke; beachten Sie die Produktinformation des gelieferten Arzneimittels.

Empfohlene Dosis

• 100 mg einmal täglich.
• Bei Anwendung mit Metformin und/oder einem PPAR-gamma-Agonisten wird die Dosis dieser Arzneimittel beibehalten und Sitagliptin gleichzeitig hinzugefügt.
• Bei Anwendung mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Prüfen Sie die Anwendungsbedingungen bei eingeschränkter Nierenfunktion für jedes andere blutzuckersenkende Arzneimittel, das zusammen mit Sitagliptin angewendet wird. Die Nierenfunktion sollte vor Behandlungsbeginn und danach in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.

• Leicht (GFR 60 bis unter 90 ml/min) oder mäßig mit GFR 45 bis unter 60 ml/min: keine Anpassung.
• Mäßig mit GFR 30 bis unter 45 ml/min: 50 mg einmal täglich.
• Schwer (GFR 15 bis unter 30 ml/min) oder terminale Niereninsuffizienz (GFR unter 15 ml/min), einschließlich Hämodialyse oder Peritonealdialyse: 25 mg einmal täglich, unabhängig vom Zeitpunkt der Dialyse gegeben.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung. Sitagliptin wurde bei schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, daher ist Vorsicht geboten.
• Ältere Patienten: keine altersbedingte Anpassung.
• Kinder und Jugendliche: Sitagliptin sollte im Alter von 10 bis 17 Jahren wegen unzureichender Wirksamkeit nicht angewendet werden; unter 10 Jahren wurde es nicht untersucht.

Vergessene Dosis

Nehmen Sie eine vergessene Dosis ein, sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie am selben Tag keine doppelte Dosis ein.

Allgemeines

Sitagliptin darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Akute Pankreatitis

DPP-4-Inhibitoren wurden mit akuter Pankreatitis in Verbindung gebracht. Patienten sollten über deren charakteristisches Symptom informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen. Die Pankreatitis klang nach dem Absetzen von Sitagliptin ab (mit oder ohne unterstützende Behandlung), es wurden jedoch sehr seltene Fälle von nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle berichtet. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten Sitagliptin und andere möglicherweise verdächtige Arzneimittel abgesetzt werden, und bei bestätigter Pankreatitis sollte Sitagliptin nicht wieder angewendet werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Hypoglykämie bei Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln

In Studien zur Monotherapie und zu Kombinationen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen keine Hypoglykämie verursachen (Metformin und/oder ein PPAR-gamma-Agonist), war die Hypoglykämie unter Sitagliptin ebenso häufig wie unter Placebo. Sie wurde mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin beobachtet, sodass eine niedrigere Dosis dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Sitagliptin wird über die Nieren ausgeschieden. Niedrigere Dosen werden empfohlen, wenn die GFR unter 45 ml/min liegt und bei terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysebedarf, um Plasmaspiegel zu erreichen, die denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion ähneln.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, darunter Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hauterkrankungen wie das Stevens-Johnson-Syndrom. Sie traten innerhalb der ersten 3 Monate auf, einige nach der ersten Dosis. Bei Verdacht auf eine solche Reaktion muss Sitagliptin abgesetzt werden, müssen andere mögliche Ursachen abgeklärt und muss eine alternative Diabetesbehandlung eingeleitet werden.

Bullöses Pemphigoid

Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin einnahmen, über bullöses Pemphigoid berichtet. Bei Verdacht muss Sitagliptin abgesetzt werden.

Natrium

Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen. Das Risiko für den Menschen ist unbekannt, daher sollte Sitagliptin während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Sitagliptin in die Muttermilch übergeht; bei Tieren geschieht dies. Es sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Tierdaten deuten nicht auf eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hin; Daten beim Menschen fehlen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Sitagliptin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, es wurden jedoch Schwindel und Somnolenz berichtet. Patienten sollten außerdem das Risiko einer Hypoglykämie beachten, wenn es mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin kombiniert wird.

Unter 25 °C lagern. Eine Kühlung ist nicht erforderlich. Die Tabletten sind in undurchsichtigen Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC und Aluminium) erhältlich, in Packungen mit 14, 28, 30, 56, 84, 90 oder 98 Tabletten sowie 50 × 1 Tabletten in perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht). Einige Generika geben andere Lagerungsbedingungen an, zum Beispiel keine besonderen Bedingungen; beachten Sie die Kennzeichnung des gelieferten Arzneimittels.

2 Jahre.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): Das Arzneimittel unterliegt der ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und ist nicht auf Fachärzte beschränkt. Sitagliptin wird zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert.