Linagliptina

La linagliptina inhibe la enzima DPP-4, que inactiva las hormonas incretinas GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa). Las incretinas se liberan a un nivel bajo a lo largo del día y aumentan inmediatamente después de una comida, y participan en la regulación normal del equilibrio de la glucosa.

Mecanismo de acción

• Efecto incretina: GLP-1 y GIP aumentan la síntesis y la secreción de insulina por las células beta pancreáticas con glucemia normal y elevada. GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por las células alfa, lo que disminuye la producción de glucosa por el hígado.
• Inhibición de la DPP-4: la linagliptina se une a la DPP-4 de forma muy eficaz y reversible, lo que produce un aumento sostenido y una prolongación de los niveles de incretinas activas. La secreción de insulina aumenta y la de glucagón disminuye de forma dependiente de la glucosa, lo que mejora el control global de la glucosa.
• Selectividad: la linagliptina se une selectivamente a la DPP-4, con una selectividad más de 10.000 veces superior a la actividad de DPP-8 y DPP-9 in vitro.
• Grado de inhibición: se ha notificado que una dosis oral de 5 mg inhibe la DPP-4 en más de un 80 % durante al menos 24 horas.
• Efecto clínico: en ocho ensayos de fase III (5.239 pacientes con diabetes tipo 2, 3.319 de ellos con linagliptina), la linagliptina una vez al día produjo mejorías clínicamente significativas del control glucémico sin cambios clínicamente relevantes del peso corporal.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con una mediana del tiempo hasta el pico de 1,5 horas; la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 30 %. Una comida rica en grasas retrasó el pico 2 horas y redujo la concentración máxima un 15 % sin modificar la exposición total, por lo que la linagliptina puede tomarse con o sin alimentos. El estado estacionario se alcanza con la tercera dosis, y la exposición en el estado estacionario es aproximadamente un 33 % superior a la de la primera dosis.
• Exposición no lineal: como la linagliptina se une a la DPP-4 de forma dependiente de la concentración, la exposición total aumenta menos que proporcionalmente a la dosis, mientras que la exposición no unida aumenta aproximadamente de forma proporcional.
• Distribución: el volumen de distribución en el estado estacionario tras una dosis intravenosa única de 5 mg es de unos 1.110 litros, lo que indica una amplia distribución tisular. La unión a proteínas plasmáticas depende de la concentración y disminuye de aproximadamente el 99 % a 1 nmol/l al 75–89 % a 30 nmol/l o más, a medida que se satura la unión a la DPP-4. A concentraciones altas, el 70–80 % está unido a proteínas plasmáticas distintas de la DPP-4.
• Metabolismo: el metabolismo desempeña un papel menor en la eliminación. Un metabolito principal (13,3 % de la exposición a linagliptina en el estado estacionario) es farmacológicamente inactivo.
• Eliminación: las concentraciones plasmáticas disminuyen en tres fases, con una semivida terminal larga (más de 100 horas) que refleja la unión estrecha a la DPP-4 y no causa acumulación; la semivida efectiva para la acumulación es de unas 12 horas. Alrededor del 85 % de una dosis radiomarcada se recuperó en 4 días, el 80 % en las heces y el 5 % en la orina. El aclaramiento renal en el estado estacionario es de unos 70 ml/min.
• Poblaciones especiales: en la diabetes tipo 2, la exposición es comparable a la de sujetos sanos en la insuficiencia renal leve, aproximadamente 1,7 veces mayor en la insuficiencia moderada y aproximadamente 1,4 veces mayor en la insuficiencia grave. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no eliminan una cantidad terapéuticamente significativa. En la insuficiencia hepática leve, moderada y grave (Child-Pugh), la exposición media fue similar a la de los controles. El índice de masa corporal, el sexo, la raza y la edad (hasta 80 años) no tienen un efecto clínicamente relevante. En niños y adolescentes de 10 a 17 años, la exposición estuvo dentro del intervalo de los adultos.

La linagliptina está indicada en adultos con diabetes mellitus tipo 2, como complemento de la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico:

• Monoterapia: cuando la metformina no es adecuada por intolerancia, o está contraindicada por insuficiencia renal.
• Tratamiento combinado: con otros medicamentos para la diabetes, incluida la insulina, cuando estos no proporcionan un control glucémico adecuado.

La linagliptina también está disponible en combinaciones de dosis fijas con metformina (Jentadueto) y con empagliflozina (Glyxambi); estas tienen su propia información del producto.

• Hipersensibilidad a la linagliptina o a alguno de los excipientes.

En los ensayos agrupados controlados con placebo, la tasa global de acontecimientos adversos fue similar con linagliptina 5 mg y con placebo (59,1 % frente a 63,4 %), y la suspensión del tratamiento por acontecimientos adversos fue ligeramente menos frecuente con linagliptina (3,4 % frente a 4,3 %). La reacción notificada con mayor frecuencia fue la hipoglucemia con la triple combinación de linagliptina, metformina y una sulfonilurea (14,8 % frente a 7,6 % con placebo). En el conjunto de los estudios controlados con placebo, el 4,9 % de los pacientes tratados con linagliptina presentó hipoglucemia como reacción adversa (4,0 % leve, 0,9 % moderada y 0,1 % grave).

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia (observada en combinación con metformina más una sulfonilurea).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): lipasa aumentada (según aumentos superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad en los ensayos clínicos).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): nasofaringitis; hipersensibilidad (por ejemplo, hiperreactividad bronquial); tos; estreñimiento (observado en combinación con insulina); erupción cutánea (poscomercialización); amilasa aumentada.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): pancreatitis y penfigoide ampolloso (ambos según el estudio de seguridad cardiovascular y renal CARMELINA); angioedema y urticaria (poscomercialización).

En el estudio CARMELINA (3.494 pacientes con linagliptina y 3.485 con placebo, con riesgo cardiovascular aumentado), los acontecimientos adversos globales y graves fueron similares en ambos grupos. La hipoglucemia grave que requirió ayuda se produjo en el 3,0 % y el 3,1 % de los pacientes; entre los usuarios de sulfonilureas, en el 2,0 % y el 1,7 %, y entre los usuarios de insulina, en el 4,4 % y el 4,9 %. Se notificó pancreatitis aguda adjudicada en el 0,3 % de los pacientes con linagliptina y en el 0,1 % con placebo, y penfigoide ampolloso en el 0,2 % y en ninguno. En niños y adolescentes de 10 a 17 años con diabetes tipo 2, el perfil de seguridad fue similar al de los adultos.

El riesgo de interacciones clínicamente significativas es bajo. In vitro, la linagliptina es un inhibidor competitivo débil y un inhibidor basado en el mecanismo de débil a moderado de la CYP3A4, no inhibe otras enzimas CYP y no es un inductor. Es un sustrato de la glucoproteína P e inhibe solo débilmente el transporte de digoxina mediado por la glucoproteína P.

• Rifampicina (un inductor potente de la glucoproteína P y de la CYP3A4): la exposición a linagliptina disminuyó aproximadamente un 40 % (AUC en estado estacionario un 39,6 % menor, concentración máxima un 43,8 % menor) y la inhibición de la DPP-4 en el valle aproximadamente un 30 %. Es posible que no se alcance la eficacia completa con inductores potentes de la glucoproteína P, en particular con el uso a largo plazo. No se han estudiado otros inductores potentes como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína.
• Ritonavir (un inhibidor potente de la glucoproteína P y de la CYP3A4): la exposición a linagliptina aumentó aproximadamente el doble (AUC) y el triple (concentración máxima), y las concentraciones no unidas 4–5 veces, sin mayor acumulación. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, y no se esperan interacciones relevantes con otros inhibidores de la glucoproteína P o de la CYP3A4.
• La metformina y la glibenclamida no modificaron de forma significativa la exposición a linagliptina.
• Efecto de la linagliptina sobre otros medicamentos: sin efecto clínicamente relevante sobre la metformina, la glibenclamida, la simvastatina, la warfarina, la digoxina ni los anticonceptivos orales (levonorgestrel y etinilestradiol). La exposición a glibenclamida disminuyó un 14 % (no relevante), y no se espera que sulfonilureas similares (glipizida, tolbutamida, glimepirida) interaccionen. Con una dosis supraterapéutica de 10 mg de linagliptina, la exposición a simvastatina aumentó un 34 % y su concentración máxima un 10 %.
• Sulfonilureas e insulina: causan hipoglucemia, por lo que puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina al añadir linagliptina.
• Alcohol: debe evitarse el consumo excesivo o crónico de alcohol, ya que puede aumentar el riesgo de efectos adversos graves.

La linagliptina es un comprimido de una toma diaria que se administra por vía oral, con o sin comida y a cualquier hora del día.

Dosis recomendada

• 5 mg una vez al día.
• Añadida a la metformina: se mantiene la dosis de metformina y la linagliptina se administra al mismo tiempo.
• Con una sulfonilurea o insulina: puede considerarse una dosis más baja de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia hepática: los estudios farmacocinéticos sugieren que no es necesario ajustar la dosis, pero falta experiencia clínica en estos pacientes.
• Ancianos: sin ajuste de dosis por la edad.
• Niños y adolescentes: un ensayo clínico no demostró la eficacia en pacientes de 10 a 17 años de edad, por lo que no se recomienda el tratamiento de niños y adolescentes. La linagliptina no se ha estudiado en menores de 10 años.

Dosis olvidada

Debe tomarse en cuanto se recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

Diabetes tipo 1 y cetoacidosis

La linagliptina no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia

La linagliptina sola tuvo una tasa de hipoglucemia comparable a la del placebo, y la tasa fue similar a la del placebo cuando se añadió a la metformina. Cuando se añadió a una sulfonilurea (con metformina como tratamiento de base), la hipoglucemia fue más frecuente que con placebo. Se sabe que las sulfonilureas y la insulina causan hipoglucemia, por lo que se requiere precaución con las combinaciones y puede considerarse una reducción de la dosis.

Pancreatitis aguda

El uso de inhibidores de la DPP-4 se ha asociado con un riesgo de pancreatitis aguda, y se ha observado en pacientes que tomaban linagliptina. Debe informarse a los pacientes de los síntomas característicos. Si se sospecha pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento; si se confirma, no debe reiniciarse la linagliptina. Se requiere precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Penfigoide ampolloso

Se ha observado penfigoide ampolloso en pacientes que tomaban linagliptina. Debe suspenderse el tratamiento si se sospecha.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: la linagliptina no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos nocivos directos ni indirectos sobre la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar la linagliptina durante el embarazo.
• Lactancia: los datos en animales muestran que la linagliptina o sus metabolitos pasan a la leche, y no puede excluirse un riesgo para el niño lactante. Debe decidirse si interrumpir la lactancia o interrumpir o evitar la linagliptina, valorando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la madre.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad en humanos; los estudios en animales no muestran efectos nocivos directos ni indirectos.

Efecto sobre la conducción

La linagliptina tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe advertirse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia, especialmente cuando se combina con una sulfonilurea o con insulina.

Los comprimidos de Trajenta no requieren condiciones especiales de conservación. Se suministran en blísteres unidosis perforados de aluminio. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años.

Solo con receta médica (Rx): un medicamento sujeto a prescripción médica. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata.