Linagliptin

Linagliptin inibisce l’enzima DPP-4, che inattiva gli ormoni incretinici GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) e GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Le incretine vengono rilasciate a un basso livello durante tutta la giornata e aumentano subito dopo un pasto, e partecipano alla normale regolazione dell’omeostasi del glucosio.

Meccanismo d’azione

• Effetto incretinico: GLP-1 e GIP aumentano la sintesi e la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche con glicemia normale ed elevata. GLP-1 riduce inoltre la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa, con conseguente riduzione della produzione di glucosio da parte del fegato.
• Inibizione della DPP-4: linagliptin si lega alla DPP-4 in modo molto efficace e reversibile, con un aumento sostenuto e un prolungamento dei livelli di incretine attive. La secrezione di insulina aumenta e quella di glucagone diminuisce in modo glucosio-dipendente, migliorando il controllo complessivo del glucosio.
• Selettività: linagliptin si lega selettivamente alla DPP-4, con una selettività più di 10.000 volte superiore rispetto all’attività di DPP-8 e DPP-9 in vitro.
• Entità dell’inibizione: è riportato che una dose orale di 5 mg inibisca la DPP-4 per oltre l’80% per almeno 24 ore.
• Effetto clinico: in otto studi di fase III (5.239 pazienti con diabete di tipo 2, 3.319 dei quali trattati con linagliptin), linagliptin una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi del controllo glicemico senza variazioni clinicamente rilevanti del peso corporeo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con un tempo mediano al picco di 1,5 ore; la biodisponibilità assoluta è di circa il 30%. Un pasto ad alto contenuto di grassi ha ritardato il picco di 2 ore e ridotto la concentrazione di picco del 15% senza modificare l’esposizione totale, per cui linagliptin può essere assunto con o senza cibo. Lo stato stazionario viene raggiunto alla terza dose e l’esposizione allo stato stazionario è superiore di circa il 33% rispetto a quella dopo la prima dose.
• Esposizione non lineare: poiché linagliptin si lega alla DPP-4 in modo dipendente dalla concentrazione, l’esposizione totale aumenta meno che proporzionalmente alla dose, mentre l’esposizione non legata aumenta approssimativamente in proporzione.
• Distribuzione: il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo una singola dose endovenosa da 5 mg è di circa 1.110 litri, a indicare un’ampia distribuzione tissutale. Il legame con le proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e scende da circa il 99% a 1 nmol/l al 75–89% a 30 nmol/l e oltre, a mano a mano che il legame con la DPP-4 si satura. A concentrazioni elevate il 70–80% è legato a proteine plasmatiche diverse dalla DPP-4.
• Metabolismo: il metabolismo ha un ruolo minore nell’eliminazione. Un metabolita principale (13,3% dell’esposizione a linagliptin allo stato stazionario) è farmacologicamente inattivo.
• Eliminazione: le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in tre fasi con una lunga emivita terminale (oltre 100 ore) che riflette lo stretto legame con la DPP-4 e non causa accumulo; l’emivita effettiva per l’accumulo è di circa 12 ore. Circa l’85% di una dose radiomarcata è stato recuperato entro 4 giorni, l’80% nelle feci e il 5% nelle urine. La clearance renale allo stato stazionario è di circa 70 ml/min.
• Popolazioni speciali: nel diabete di tipo 2 l’esposizione è paragonabile a quella dei soggetti sani nella compromissione renale lieve, circa 1,7 volte superiore nella compromissione moderata e circa 1,4 volte superiore nella compromissione grave. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non rimuovono una quantità terapeuticamente significativa. Nella compromissione epatica lieve, moderata e grave (Child-Pugh) l’esposizione media è risultata simile a quella dei controlli. Indice di massa corporea, sesso, razza ed età (fino a 80 anni) non hanno un effetto clinicamente rilevante. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni l’esposizione rientrava nell’intervallo degli adulti.

Linagliptin è indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2, come integrazione alla dieta e all’esercizio fisico, per migliorare il controllo glicemico:

• Monoterapia: quando la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa di compromissione renale.
• Terapia di associazione: con altri medicinali per il diabete, inclusa l’insulina, quando questi non forniscono un controllo glicemico adeguato.

Linagliptin è disponibile anche in associazioni a dose fissa con metformina (Jentadueto) e con empagliflozin (Glyxambi); queste hanno una propria informazione sul prodotto.

• Ipersensibilità a linagliptin o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Negli studi aggregati controllati con placebo, il tasso complessivo di eventi avversi è risultato simile con linagliptin 5 mg e con placebo (59,1% contro 63,4%), e l’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata leggermente meno frequente con linagliptin (3,4% contro 4,3%). La reazione riportata più frequentemente è stata l’ipoglicemia con la triplice associazione di linagliptin, metformina e una sulfonilurea (14,8% contro 7,6% con placebo). Nel complesso degli studi controllati con placebo, il 4,9% dei pazienti trattati con linagliptin ha avuto un’ipoglicemia come reazione avversa (4,0% lieve, 0,9% moderata e 0,1% grave).

Molto comuni (≥1/10): ipoglicemia (osservata in associazione con metformina più una sulfonilurea).

Comuni (≥1/100, <1/10): lipasi aumentata (sulla base di aumenti superiori a 3 volte il limite superiore della norma negli studi clinici).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): rinofaringite; ipersensibilità (per esempio iperreattività bronchiale); tosse; stipsi (osservata in associazione con insulina); eruzione cutanea (post-marketing); amilasi aumentata.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): pancreatite e pemfigoide bolloso (entrambi sulla base dello studio di sicurezza cardiovascolare e renale CARMELINA); angioedema e orticaria (post-marketing).

Nello studio CARMELINA (3.494 pazienti trattati con linagliptin e 3.485 con placebo, con rischio cardiovascolare aumentato), gli eventi avversi complessivi e gravi sono risultati simili in entrambi i gruppi. L’ipoglicemia grave che ha richiesto assistenza si è verificata nel 3,0% e nel 3,1% dei pazienti; tra gli utilizzatori di sulfoniluree nel 2,0% e nell’1,7% e tra gli utilizzatori di insulina nel 4,4% e nel 4,9%. La pancreatite acuta aggiudicata è stata riportata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% con placebo, e il pemfigoide bolloso nello 0,2% e in nessuno. Nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete di tipo 2, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello degli adulti.

Il rischio di interazioni clinicamente significative è basso. In vitro, linagliptin è un inibitore competitivo debole e un inibitore meccanismo-dipendente da debole a moderato del CYP3A4, non inibisce altri enzimi CYP e non è un induttore. È un substrato della glicoproteina P e inibisce solo debolmente il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P.

• Rifampicina (un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4): l’esposizione a linagliptin si è ridotta di circa il 40% (AUC allo stato stazionario ridotta del 39,6%, picco ridotto del 43,8%) e l’inibizione della DPP-4 alla concentrazione minima di circa il 30%. Con forti induttori della glicoproteina P potrebbe non essere raggiunta la piena efficacia, in particolare con l’uso a lungo termine. Altri potenti induttori come carbamazepina, fenobarbital e fenitoina non sono stati studiati.
• Ritonavir (un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4): l’esposizione a linagliptin è aumentata di circa due volte (AUC) e tre volte (picco), e le concentrazioni non legate di 4–5 volte, senza ulteriore accumulo. Queste variazioni non sono state ritenute clinicamente rilevanti e non sono attese interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P o del CYP3A4.
• Metformina e glibenclamide non hanno modificato in modo significativo l’esposizione a linagliptin.
• Effetto di linagliptin su altri medicinali: nessun effetto clinicamente rilevante su metformina, glibenclamide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali (levonorgestrel ed etinilestradiolo). L’esposizione a glibenclamide si è ridotta del 14% (non rilevante) e non sono attese interazioni con sulfoniluree simili (glipizide, tolbutamide, glimepiride). Con una dose sovraterapeutica di 10 mg di linagliptin, l’esposizione a simvastatina è aumentata del 34% e il suo picco del 10%.
• Sulfoniluree e insulina: causano ipoglicemia, per cui all’aggiunta di linagliptin può essere considerata una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina.
• Alcol: è opportuno evitare un consumo eccessivo o cronico di alcol, poiché può aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi.

Linagliptin è una compressa da assumere una volta al giorno per via orale, con o senza un pasto e in qualsiasi momento della giornata.

Dose raccomandata

• 5 mg una volta al giorno.
• Aggiunto alla metformina: la dose di metformina viene mantenuta e linagliptin viene somministrato contemporaneamente.
• Con una sulfonilurea o insulina: può essere considerata una dose più bassa della sulfonilurea o dell’insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione epatica: gli studi farmacocinetici suggeriscono che non sia necessario alcun aggiustamento della dose, ma manca esperienza clinica in questi pazienti.
• Anziani: nessun aggiustamento della dose in base all’età.
• Bambini e adolescenti: uno studio clinico non ha stabilito l’efficacia nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni, pertanto il trattamento di bambini e adolescenti non è raccomandato. Linagliptin non è stato studiato al di sotto dei 10 anni.

Dose dimenticata

Deve essere assunta non appena ci si ricorda. Non assumere una dose doppia nello stesso giorno.

Diabete di tipo 1 e chetoacidosi

Linagliptin non deve essere usato nei pazienti con diabete di tipo 1 né per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia

Linagliptin da solo ha mostrato un tasso di ipoglicemia paragonabile a quello del placebo, e il tasso è risultato simile a quello del placebo quando è stato aggiunto alla metformina. Quando è stato aggiunto a una sulfonilurea (su una base di metformina), l’ipoglicemia è stata più frequente rispetto al placebo. È noto che le sulfoniluree e l’insulina causano ipoglicemia, quindi è necessaria cautela con le associazioni e può essere considerata una riduzione della dose.

Pancreatite acuta

L’uso di inibitori della DPP-4 è stato associato a un rischio di pancreatite acuta, che è stata osservata in pazienti che assumevano linagliptin. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento deve essere interrotto; se viene confermata, linagliptin non deve essere ripreso. È necessaria cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolloso è stato osservato in pazienti che assumevano linagliptin. Il trattamento deve essere interrotto in caso di sospetto.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: linagliptin non è stato studiato nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti sulla riproduzione. Come misura precauzionale, è preferibile evitare linagliptin in gravidanza.
• Allattamento: i dati sugli animali mostrano che linagliptin o i suoi metaboliti passano nel latte e non si può escludere un rischio per il lattante. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere o evitare linagliptin, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la madre.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità nell’uomo; gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti.

Effetto sulla guida

Linagliptin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti del rischio di ipoglicemia, soprattutto quando è associato a una sulfonilurea o all’insulina.

Le compresse di Trajenta non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister monodose perforati di alluminio. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx): un medicinale soggetto a prescrizione medica. Le compresse vengono assunte a casa, quindi sono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.