Linagliptyna

Linagliptyna hamuje enzym DPP-4, który inaktywuje hormony inkretynowe GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy). Inkretyny są uwalniane na niskim poziomie przez całą dobę i ich stężenie wzrasta bezpośrednio po posiłku, a także biorą udział w prawidłowej regulacji homeostazy glukozy.

Mechanizm działania

• Efekt inkretynowy: GLP-1 i GIP zwiększają syntezę i wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki przy prawidłowym i podwyższonym stężeniu glukozy we krwi. GLP-1 zmniejsza też wydzielanie glukagonu przez komórki alfa, co zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie.
• Hamowanie DPP-4: linagliptyna bardzo skutecznie i odwracalnie wiąże się z DPP-4, co powoduje utrzymujący się wzrost i wydłużenie działania aktywnych inkretyn. Wydzielanie insuliny jest zwiększone, a glukagonu zmniejszone w sposób zależny od stężenia glukozy, co poprawia ogólną kontrolę glukozy.
• Selektywność: linagliptyna wiąże się selektywnie z DPP-4, z ponad 10 000-krotną selektywnością w stosunku do aktywności DPP-8 i DPP-9 in vitro.
• Stopień hamowania: według doniesień dawka doustna 5 mg hamuje DPP-4 w ponad 80% przez co najmniej 24 godziny.
• Efekt kliniczny: w ośmiu badaniach III fazy (5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, z których 3319 otrzymywało linagliptynę) linagliptyna stosowana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie istotnej zmiany masy ciała.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia 1,5 godziny; bezwzględna biodostępność wynosi około 30%. Posiłek bogatotłuszczowy opóźnił osiągnięcie szczytu o 2 godziny i zmniejszył stężenie maksymalne o 15%, nie zmieniając całkowitej ekspozycji, dlatego linagliptynę można przyjmować z jedzeniem lub bez. Stan stacjonarny osiągany jest po podaniu trzeciej dawki, a ekspozycja w stanie stacjonarnym jest o około 33% większa niż po pierwszej dawce.
• Nieliniowa ekspozycja: ponieważ linagliptyna wiąże się z DPP-4 w sposób zależny od stężenia, ekspozycja całkowita rośnie mniej niż proporcjonalnie do dawki, natomiast ekspozycja na formę niezwiązaną rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po pojedynczej dawce dożylnej 5 mg wynosi około 1110 litrów, co świadczy o rozległej dystrybucji do tkanek. Wiązanie z białkami osocza zależy od stężenia i zmniejsza się z około 99% przy 1 nmol/l do 75–89% przy 30 nmol/l i więcej, w miarę wysycenia wiązania z DPP-4. Przy dużych stężeniach 70–80% jest związane z białkami osocza innymi niż DPP-4.
• Metabolizm: metabolizm odgrywa niewielką rolę w eliminacji. Jeden główny metabolit (13,3% ekspozycji na linagliptynę w stanie stacjonarnym) jest farmakologicznie nieaktywny.
• Eliminacja: stężenia w osoczu zmniejszają się w trzech fazach, z długim końcowym okresem półtrwania (ponad 100 godzin), który odzwierciedla silne wiązanie z DPP-4 i nie powoduje kumulacji; efektywny okres półtrwania dla kumulacji wynosi około 12 godzin. Około 85% dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 4 dni, 80% w kale i 5% w moczu. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosi około 70 ml/min.
• Szczególne grupy pacjentów: w cukrzycy typu 2 ekspozycja jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych osób przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek, około 1,7 razy większa przy umiarkowanych zaburzeniach i około 1,4 razy większa przy ciężkich zaburzeniach. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie usuwają terapeutycznie istotnej ilości leku. Przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (wg Child-Pugh) średnia ekspozycja była podobna jak w grupie kontrolnej. Wskaźnik masy ciała, płeć, rasa i wiek (do 80 lat) nie mają klinicznie istotnego wpływu. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ekspozycja mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych.

Linagliptyna jest wskazana u dorosłych z cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej, w celu poprawy kontroli glikemii:

• Monoterapia: gdy metformina jest nieodpowiednia z powodu nietolerancji lub przeciwwskazana z powodu zaburzeń czynności nerek.
• Leczenie skojarzone: z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w cukrzycy, w tym z insuliną, jeśli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii.

Linagliptyna jest również dostępna w złożonych produktach o stałej dawce z metforminą (Jentadueto) oraz z empagliflozyną (Glyxambi); mają one własną informację o produkcie.

• Nadwrażliwość na linagliptynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W zbiorczych badaniach kontrolowanych placebo ogólny odsetek zdarzeń niepożądanych był podobny w grupie otrzymującej linagliptynę 5 mg i placebo (59,1% wobec 63,4%), a przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych było nieco rzadsze w grupie linagliptyny (3,4% wobec 4,3%). Najczęściej zgłaszaną reakcją była hipoglikemia przy potrójnym skojarzeniu linagliptyny, metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (14,8% wobec 7,6% w grupie placebo). We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo u 4,9% pacjentów przyjmujących linagliptynę wystąpiła hipoglikemia jako działanie niepożądane (4,0% łagodna, 0,9% umiarkowana i 0,1% ciężka).

Bardzo częste (≥1/10): hipoglikemia (obserwowana w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika).

Częste (≥1/100 do <1/10): zwiększona aktywność lipazy (na podstawie zwiększenia powyżej 3-krotności górnej granicy normy w badaniach klinicznych).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie nosogardła; nadwrażliwość (na przykład nadreaktywność oskrzeli); kaszel; zaparcie (obserwowane w skojarzeniu z insuliną); wysypka (po wprowadzeniu do obrotu); zwiększona aktywność amylazy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie trzustki i pemfigoid pęcherzowy (oba na podstawie badania bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i nerkowego CARMELINA); obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka (po wprowadzeniu do obrotu).

W badaniu CARMELINA (3494 pacjentów przyjmujących linagliptynę i 3485 przyjmujących placebo, ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym) ogólne i ciężkie zdarzenia niepożądane były podobne w obu grupach. Ciężka hipoglikemia wymagająca pomocy wystąpiła u 3,0% i 3,1% pacjentów; wśród stosujących pochodne sulfonylomocznika u 2,0% i 1,7%, a wśród stosujących insulinę u 4,4% i 4,9%. Adjudykowane ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów przyjmujących linagliptynę i 0,1% przyjmujących placebo, a pemfigoid pęcherzowy u 0,2% i u żadnego. U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa był podobny jak u dorosłych.

Ryzyko klinicznie istotnych interakcji jest małe. In vitro linagliptyna jest słabym kompetycyjnym i słabym do umiarkowanego mechanizmozależnym inhibitorem CYP3A4, nie hamuje innych enzymów CYP i nie jest induktorem. Jest substratem glikoproteiny P i tylko słabo hamuje zależny od glikoproteiny P transport digoksyny.

• Ryfampicyna (silny induktor glikoproteiny P i CYP3A4): ekspozycja na linagliptynę zmniejszyła się o około 40% (AUC w stanie stacjonarnym mniejsze o 39,6%, stężenie maksymalne mniejsze o 43,8%), a hamowanie DPP-4 w stężeniu minimalnym o około 30%. Przy stosowaniu silnych induktorów glikoproteiny P pełna skuteczność może nie zostać osiągnięta, zwłaszcza w długotrwałym leczeniu. Innych silnych induktorów, takich jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, nie badano.
• Rytonawir (silny inhibitor glikoproteiny P i CYP3A4): ekspozycja na linagliptynę zwiększyła się około dwukrotnie (AUC) i trzykrotnie (stężenie maksymalne), a stężenia formy niezwiązanej 4–5-krotnie, bez dodatkowej kumulacji. Zmiany te nie zostały uznane za klinicznie istotne i nie oczekuje się istotnych interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny P lub CYP3A4.
• Metformina i glibenklamid nie zmieniały w istotny sposób ekspozycji na linagliptynę.
• Wpływ linagliptyny na inne leki: brak klinicznie istotnego wpływu na metforminę, glibenklamid, symwastatynę, warfarynę, digoksynę ani doustne środki antykoncepcyjne (lewonorgestrel i etynyloestradiol). Ekspozycja na glibenklamid zmniejszyła się o 14% (nieistotne), a w przypadku podobnych pochodnych sulfonylomocznika (glipizyd, tolbutamid, glimepiryd) nie oczekuje się interakcji. Przy ponadterapeutycznej dawce linagliptyny 10 mg ekspozycja na symwastatynę zwiększyła się o 34%, a jej stężenie maksymalne o 10%.
• Pochodne sulfonylomocznika i insulina: powodują hipoglikemię, dlatego po dodaniu linagliptyny można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.
• Alkohol: należy unikać nadmiernego lub przewlekłego spożywania alkoholu, ponieważ może ono zwiększać ryzyko poważnych działań niepożądanych.

Linagliptyna jest tabletką przyjmowaną doustnie raz na dobę, z posiłkiem lub bez i o dowolnej porze dnia.

Zalecana dawka

• 5 mg raz na dobę.
• Dodana do metforminy: dawka metforminy pozostaje bez zmian, a linagliptynę podaje się jednocześnie.
• Z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną: w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: badania farmakokinetyczne sugerują, że dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale brakuje doświadczenia klinicznego u tych pacjentów.
• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki ze względu na wiek.
• Dzieci i młodzież: badanie kliniczne nie wykazało skuteczności u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat, dlatego nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży. Linagliptyny nie badano u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Pominięta dawka

Należy ją przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Cukrzyca typu 1 i kwasica ketonowa

Linagliptyny nie wolno stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej.

Hipoglikemia

Częstość hipoglikemii podczas stosowania samej linagliptyny była porównywalna z placebo, a po dodaniu do metforminy była podobna jak w grupie placebo. Po dodaniu do pochodnej sulfonylomocznika (na tle metforminy) hipoglikemia występowała częściej niż po placebo. Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika i insulina powodują hipoglikemię, dlatego w przypadku skojarzeń potrzebna jest ostrożność i można rozważyć zmniejszenie dawki.

Ostre zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiązano z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki, które obserwowano u pacjentów przyjmujących linagliptynę. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach. W razie podejrzenia zapalenia trzustki leczenie należy przerwać; jeśli zostanie ono potwierdzone, nie należy ponownie rozpoczynać stosowania linagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

Pemfigoid pęcherzowy

U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano pemfigoid pęcherzowy. W razie podejrzenia leczenie należy przerwać.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: linagliptyny nie badano u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności preferowane jest unikanie stosowania linagliptyny w ciąży.
• Karmienie piersią: dane uzyskane u zwierząt wskazują, że linagliptyna lub jej metabolity przenikają do mleka, a ryzyka dla karmionego piersią dziecka nie można wykluczyć. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać lub unikać stosowania linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
• Płodność: nie przeprowadzono badań płodności u ludzi; badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Linagliptyna nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, zwłaszcza w przypadku skojarzenia z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

Tabletki Trajenta nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Dostarczane są w perforowanych blistrach aluminiowych jednodawkowych. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata.

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza. Tabletki są przyjmowane w domu, dlatego dostarcza się je pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.