Лінагліптин

Лінагліптин інгібує фермент DPP-4, який інактивує гормони-інкретини GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) і GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид). Інкретини вивільняються на низькому рівні протягом доби та підвищуються одразу після їжі, беручи участь у нормальній регуляції балансу глюкози.

Механізм дії

• Інкретиновий ефект: GLP-1 і GIP посилюють синтез і секрецію інсуліну бета-клітинами підшлункової залози за нормального та підвищеного рівня глюкози в крові. GLP-1 також знижує секрецію глюкагону альфа-клітинами, що зменшує вироблення глюкози печінкою.
• Інгібування DPP-4: лінагліптин дуже ефективно та оборотно зв’язується з DPP-4, що забезпечує стійке підвищення та пролонгацію рівнів активних інкретинів. Секреція інсуліну посилюється, а секреція глюкагону знижується глюкозозалежним чином, що покращує загальний контроль глюкози.
• Селективність: лінагліптин селективно зв’язується з DPP-4; його селективність більш ніж у 10 000 разів перевищує селективність щодо активності DPP-8 і DPP-9 in vitro.
• Ступінь інгібування: повідомляється, що пероральна доза 5 мг інгібує DPP-4 більш ніж на 80 % щонайменше 24 години.
• Клінічний ефект: у восьми дослідженнях III фази (5 239 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, 3 319 із них отримували лінагліптин) лінагліптин один раз на добу забезпечував клінічно значуще покращення глікемічного контролю без клінічно значущої зміни маси тіла.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке, медіана часу до досягнення максимальної концентрації — 1,5 години; абсолютна біодоступність становить близько 30 %. Їжа з високим умістом жирів затримувала досягнення максимуму на 2 години та знижувала максимальну концентрацію на 15 % без зміни загальної експозиції, тому лінагліптин можна приймати незалежно від прийому їжі. Рівноважний стан досягається до третьої дози, а експозиція в рівноважному стані приблизно на 33 % вища, ніж після першої дози.
• Нелінійна експозиція: оскільки лінагліптин зв’язується з DPP-4 залежно від концентрації, загальна експозиція зростає меншою мірою, ніж пропорційно дозі, тоді як експозиція незв’язаного препарату зростає приблизно пропорційно.
• Розподіл: об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної дози 5 мг становить близько 1 110 літрів, що свідчить про значний розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазми залежить від концентрації та знижується приблизно з 99 % за 1 нмоль/л до 75–89 % за 30 нмоль/л і вище в міру насичення зв’язування з DPP-4. За високих концентрацій 70–80 % зв’язано з білками плазми, відмінними від DPP-4.
• Метаболізм: метаболізм відіграє незначну роль у виведенні. Один основний метаболіт (13,3 % експозиції лінагліптину в рівноважному стані) фармакологічно неактивний.
• Виведення: концентрації в плазмі знижуються у три фази з тривалим кінцевим періодом напіввиведення (понад 100 годин), який відображає міцне зв’язування з DPP-4 і не призводить до кумуляції; ефективний період напіввиведення для кумуляції становить близько 12 годин. Близько 85 % дози, міченої радіоактивним ізотопом, було виявлено протягом 4 днів: 80 % — у калі та 5 % — у сечі. Нирковий кліренс у рівноважному стані становить близько 70 мл/хв.
• Особливі групи пацієнтів: за цукрового діабету 2 типу експозиція зіставна з такою в здорових осіб за легкого порушення функції нирок, приблизно в 1,7 раза вища за помірного порушення та приблизно в 1,4 раза вища за тяжкого порушення. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не виводять терапевтично значущу кількість препарату. За легкого, помірного та тяжкого порушення функції печінки (за Чайлд-П’ю) середня експозиція була подібною до такої в контрольній групі. Індекс маси тіла, стать, раса та вік (до 80 років) не мають клінічно значущого впливу. У дітей і підлітків віком від 10 до 17 років експозиція перебувала в межах діапазону у дорослих.

Лінагліптин показаний дорослим із цукровим діабетом 2 типу як доповнення до дієти та фізичного навантаження для покращення глікемічного контролю:

• Монотерапія: коли метформін не підходить через непереносимість або протипоказаний через порушення функції нирок.
• Комбінована терапія: з іншими лікарськими засобами для лікування діабету, включно з інсуліном, коли вони не забезпечують адекватного глікемічного контролю.

Лінагліптин також випускається у фіксованих комбінаціях із метформіном (Jentadueto) та з емпагліфлозином (Glyxambi); вони мають власну інформацію про препарат.

• Гіперчутливість до лінагліптину або до будь-якої з допоміжних речовин.

В об’єднаних плацебо-контрольованих дослідженнях загальна частота небажаних явищ під час прийому лінагліптину 5 мг і плацебо була подібною (59,1 % проти 63,4 %), а припинення лікування через небажані явища було дещо рідшим на лінагліптині (3,4 % проти 4,3 %). Найчастіше повідомлялося про гіпоглікемію за потрійної комбінації лінагліптину, метформіну та похідного сульфонілсечовини (14,8 % проти 7,6 % на плацебо). У всіх плацебо-контрольованих дослідженнях у 4,9 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, спостерігалася гіпоглікемія як небажана реакція (4,0 % легка, 0,9 % помірна та 0,1 % тяжка).

Дуже часті (≥1/10): гіпоглікемія (спостерігалась у комбінації з метформіном і похідним сульфонілсечовини).

Часті (≥1/100 до <1/10): підвищення активності ліпази (за даними про підвищення більш ніж у 3 рази відносно верхньої межі норми в клінічних дослідженнях).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): назофарингіт; гіперчутливість (наприклад, гіперреактивність бронхів); кашель; запор (спостерігався в комбінації з інсуліном); висип (післяреєстраційний період); підвищення активності амілази.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): панкреатит і бульозний пемфігоїд (обидва — за даними дослідження серцево-судинної та ниркової безпеки CARMELINA); ангіоневротичний набряк і кропив’янка (післяреєстраційний період).

У дослідженні CARMELINA (3 494 пацієнти отримували лінагліптин і 3 485 — плацебо, з підвищеним серцево-судинним ризиком) загальна частота небажаних явищ і частота серйозних небажаних явищ були подібними в обох групах. Тяжка гіпоглікемія, що потребувала сторонньої допомоги, виникла в 3,0 % і 3,1 % пацієнтів; серед тих, хто приймав похідні сульфонілсечовини, — у 2,0 % і 1,7 %, а серед тих, хто отримував інсулін, — у 4,4 % і 4,9 %. Адьюдикований гострий панкреатит відзначено у 0,3 % пацієнтів, які отримували лінагліптин, і у 0,1 % на плацебо, а бульозний пемфігоїд — у 0,2 % і в жодного. У дітей і підлітків віком від 10 до 17 років із цукровим діабетом 2 типу профіль безпеки був подібним до такого у дорослих.

Ризик клінічно значущих взаємодій низький. In vitro лінагліптин є слабким конкурентним і слабким або помірним механізм-залежним інгібітором CYP3A4, не інгібує інші ферменти CYP і не є індуктором. Він є субстратом P-глікопротеїну та лише слабко інгібує опосередкований P-глікопротеїном транспорт дигоксину.

• Рифампіцин (потужний індуктор P-глікопротеїну та CYP3A4): експозиція лінагліптину знизилася приблизно на 40 % (AUC у рівноважному стані знизилася на 39,6 %, максимальна концентрація — на 43,8 %), а інгібування DPP-4 у мінімальній концентрації — приблизно на 30 %. За застосування сильних індукторів P-глікопротеїну повна ефективність може не досягатися, особливо за тривалого застосування. Інші потужні індуктори, такі як карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн, не вивчалися.
• Ритонавір (потужний інгібітор P-глікопротеїну та CYP3A4): експозиція лінагліптину зросла приблизно вдвічі (AUC) і втричі (максимальна концентрація), а концентрації незв’язаного препарату — у 4–5 разів, без додаткової кумуляції. Ці зміни не вважали клінічно значущими, і значущих взаємодій з іншими інгібіторами P-глікопротеїну чи CYP3A4 не очікується.
• Метформін і глібенкламід не чинили суттєвого впливу на експозицію лінагліптину.
• Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби: клінічно значущого впливу на метформін, глібенкламід, симвастатин, варфарин, дигоксин або пероральні контрацептиви (левоноргестрел та етинілестрадіол) немає. Експозиція глібенкламіду знизилася на 14 % (не має значення), і взаємодії з подібними похідними сульфонілсечовини (гліпізид, толбутамід, глімепірид) не очікується. За застосування супратерапевтичної дози лінагліптину 10 мг експозиція симвастатину зросла на 34 %, а його максимальна концентрація — на 10 %.
• Похідні сульфонілсечовини та інсулін: вони спричиняють гіпоглікемію, тому за додавання лінагліптину можна розглянути нижчу дозу похідного сульфонілсечовини або інсуліну.
• Алкоголь: слід уникати надмірного або хронічного вживання алкоголю, оскільки воно може підвищити ризик серйозних побічних ефектів.

Лінагліптин — таблетка для прийому всередину один раз на добу, яку можна приймати незалежно від їжі та в будь-який час доби.

Рекомендована доза

• 5 мг один раз на добу.
• На додаток до метформіну: дозу метформіну зберігають, а лінагліптин призначають одночасно.
• З похідним сульфонілсечовини або інсуліном: для зниження ризику гіпоглікемії можна розглянути нижчу дозу похідного сульфонілсечовини або інсуліну.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок: корекція дози не потрібна.
• Порушення функції печінки: фармакокінетичні дослідження дають змогу припустити, що корекція дози не потрібна, але клінічний досвід застосування в таких пацієнтів відсутній.
• Літні пацієнти: корекція дози залежно від віку не потрібна.
• Діти та підлітки: у клінічному дослідженні ефективність у пацієнтів віком від 10 до 17 років не була встановлена, тому лікування дітей і підлітків не рекомендується. Лінагліптин не вивчався в дітей віком до 10 років.

Пропущена доза

Її слід прийняти, щойно про неї згадають. Не слід приймати подвійну дозу в той самий день.

Цукровий діабет 1 типу та кетоацидоз

Лінагліптин не слід застосовувати в пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.

Гіпоглікемія

Частота гіпоглікемії під час застосування самого лінагліптину була зіставною з плацебо та була подібною до плацебо за додавання до метформіну. За додавання до похідного сульфонілсечовини (на тлі метформіну) гіпоглікемія виникала частіше, ніж на плацебо. Відомо, що похідні сульфонілсечовини та інсулін спричиняють гіпоглікемію, тому за їх комбінацій потрібна обережність, і можна розглянути зниження дози.

Гострий панкреатит

Застосування інгібіторів DPP-4 пов’язували з ризиком гострого панкреатиту, і його спостерігали в пацієнтів, які приймали лінагліптин. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми. У разі підозри на панкреатит лікування слід припинити; якщо його підтверджено, лінагліптин не слід призначати повторно. Потрібна обережність у пацієнтів із панкреатитом в анамнезі.

Бульозний пемфігоїд

У пацієнтів, які приймали лінагліптин, спостерігався бульозний пемфігоїд. У разі підозри на нього лікування слід припинити.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: лінагліптин у вагітних жінок не вивчався. Дослідження на тваринах не виявили прямого чи непрямого шкідливого впливу на репродуктивну функцію. Як запобіжний захід, бажано уникати застосування лінагліптину під час вагітності.
• Годування груддю: дані, отримані на тваринах, показують, що лінагліптин або його метаболіти проникають у молоко, і ризик для дитини, яку годують груддю, не можна виключити. Необхідно вирішити, чи слід припинити годування груддю, чи припинити або не застосовувати лінагліптин, зваживши користь годування груддю для дитини та користь лікування для матері.
• Фертильність: досліджень фертильності в людини не проводили; дослідження на тваринах не виявили прямого чи непрямого шкідливого впливу.

Вплив на керування транспортом

Лінагліптин не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії, особливо в разі поєднання з похідним сульфонілсечовини або інсуліном.

Таблетки Trajenta не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в перфорованих алюмінієвих однодозових блістерах. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки.

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає відпуску за рецептом лікаря. Таблетки приймають удома, тому вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом.