Linagliptine

La linagliptine inhibe l’enzyme DPP-4, qui inactive les hormones incrétines GLP-1 (peptide-1 apparenté au glucagon) et GIP (polypeptide insulinotrope dépendant du glucose). Les incrétines sont libérées à un faible niveau tout au long de la journée et augmentent immédiatement après un repas, et elles participent à la régulation normale de l’homéostasie du glucose.

Mécanisme d’action

• Effet incrétine : le GLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas pour des glycémies normales et élevées. Le GLP-1 diminue aussi la sécrétion de glucagon par les cellules alpha, ce qui réduit la production hépatique de glucose.
• Inhibition de la DPP-4 : la linagliptine se lie à la DPP-4 de manière très efficace et réversible, ce qui entraîne une élévation soutenue et une prolongation des taux d’incrétines actives. La sécrétion d’insuline est augmentée et celle de glucagon diminuée de manière dépendante du glucose, ce qui améliore le contrôle global du glucose.
• Sélectivité : la linagliptine se lie sélectivement à la DPP-4, avec une sélectivité plus de 10 000 fois supérieure à l’activité de la DPP-8 et de la DPP-9 in vitro.
• Degré d’inhibition : il est rapporté qu’une dose orale de 5 mg inhibe la DPP-4 de plus de 80 % pendant au moins 24 heures.
• Effet clinique : dans huit essais de phase III (5 239 patients atteints de diabète de type 2, dont 3 319 sous linagliptine), la linagliptine en une prise par jour a produit des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, sans modification cliniquement pertinente du poids corporel.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec un délai médian jusqu’au pic de 1,5 heure ; la biodisponibilité absolue est d’environ 30 %. Un repas riche en graisses a retardé le pic de 2 heures et diminué la concentration maximale de 15 % sans modifier l’exposition totale, de sorte que la linagliptine peut être prise pendant ou en dehors des repas. L’état d’équilibre est atteint dès la troisième dose, et l’exposition à l’état d’équilibre est d’environ 33 % supérieure à celle observée après la première dose.
• Exposition non linéaire : comme la linagliptine se lie à la DPP-4 de manière dépendante de la concentration, l’exposition totale augmente moins que proportionnellement à la dose, alors que l’exposition non liée augmente approximativement proportionnellement.
• Distribution : le volume de distribution à l’état d’équilibre après une dose intraveineuse unique de 5 mg est d’environ 1 110 litres, ce qui montre une large distribution tissulaire. La liaison aux protéines plasmatiques dépend de la concentration, passant d’environ 99 % à 1 nmol/l à 75–89 % à 30 nmol/l et au-delà, à mesure que la liaison à la DPP-4 se sature. À fortes concentrations, 70–80 % sont liés à des protéines plasmatiques autres que la DPP-4.
• Métabolisme : le métabolisme joue un rôle mineur dans l’élimination. Un métabolite principal (13,3 % de l’exposition à la linagliptine à l’état d’équilibre) est pharmacologiquement inactif.
• Élimination : les concentrations plasmatiques diminuent en trois phases, avec une longue demi-vie terminale (plus de 100 heures) qui reflète la liaison étroite à la DPP-4 et ne provoque pas d’accumulation ; la demi-vie efficace pour l’accumulation est d’environ 12 heures. Environ 85 % d’une dose radiomarquée ont été retrouvés en 4 jours, 80 % dans les fèces et 5 % dans les urines. La clairance rénale à l’état d’équilibre est d’environ 70 ml/min.
• Populations particulières : dans le diabète de type 2, l’exposition est comparable à celle des sujets sains en cas d’insuffisance rénale légère, environ 1,7 fois plus élevée en cas d’insuffisance modérée et environ 1,4 fois plus élevée en cas d’insuffisance sévère. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’éliminent pas une quantité thérapeutiquement significative. En cas d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (Child-Pugh), l’exposition moyenne était similaire à celle des témoins. L’indice de masse corporelle, le sexe, l’origine ethnique et l’âge (jusqu’à 80 ans) n’ont pas d’effet cliniquement pertinent. Chez les enfants et les adolescents de 10 à 17 ans, l’exposition se situait dans l’intervalle observé chez l’adulte.

La linagliptine est indiquée chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2, en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :

• Monothérapie : lorsque la metformine est inappropriée en raison d’une intolérance, ou contre-indiquée en raison d’une insuffisance rénale.
• Association : avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris l’insuline, lorsque ceux-ci ne permettent pas d’obtenir un contrôle glycémique adéquat.

La linagliptine est également disponible en associations à doses fixes avec la metformine (Jentadueto) et avec l’empagliflozine (Glyxambi) ; celles-ci ont leur propre information produit.

• Hypersensibilité à la linagliptine ou à l’un des excipients.

Dans les essais poolés contrôlés contre placebo, le taux global d’événements indésirables était similaire avec la linagliptine 5 mg et avec le placebo (59,1 % contre 63,4 %), et l’arrêt du traitement en raison d’événements indésirables était légèrement moins fréquent avec la linagliptine (3,4 % contre 4,3 %). La réaction la plus fréquemment rapportée était l’hypoglycémie avec l’association triple de linagliptine, de metformine et d’un sulfamide hypoglycémiant (14,8 % contre 7,6 % avec le placebo). Dans l’ensemble des études contrôlées contre placebo, 4,9 % des patients sous linagliptine ont présenté une hypoglycémie comme effet indésirable (4,0 % légère, 0,9 % modérée et 0,1 % sévère).

Très fréquents (≥1/10) : hypoglycémie (observée en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : lipase augmentée (d’après des augmentations supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale dans les essais cliniques).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : rhinopharyngite ; hypersensibilité (par exemple hyperréactivité bronchique) ; toux ; constipation (observée en association avec l’insuline) ; éruption cutanée (après commercialisation) ; amylase augmentée.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : pancréatite et pemphigoïde bulleuse (toutes deux d’après l’étude de sécurité cardiovasculaire et rénale CARMELINA) ; angioedème et urticaire (après commercialisation).

Dans l’étude CARMELINA (3 494 patients sous linagliptine et 3 485 sous placebo, présentant un risque cardiovasculaire accru), les événements indésirables globaux et graves étaient similaires dans les deux groupes. Une hypoglycémie sévère nécessitant une assistance est survenue chez 3,0 % et 3,1 % des patients ; chez les utilisateurs de sulfamides hypoglycémiants chez 2,0 % et 1,7 %, et chez les utilisateurs d’insuline chez 4,4 % et 4,9 %. Une pancréatite aiguë adjudiquée a été rapportée chez 0,3 % des patients sous linagliptine et 0,1 % sous placebo, et une pemphigoïde bulleuse chez 0,2 % et chez aucun. Chez les enfants et les adolescents de 10 à 17 ans atteints de diabète de type 2, le profil de sécurité était similaire à celui des adultes.

Le risque d’interactions cliniquement significatives est faible. In vitro, la linagliptine est un inhibiteur compétitif faible et un inhibiteur faible à modéré basé sur le mécanisme du CYP3A4, n’inhibe pas les autres enzymes du CYP et n’est pas un inducteur. C’est un substrat de la glycoprotéine P et elle n’inhibe que faiblement le transport de la digoxine médié par la glycoprotéine P.

• Rifampicine (inducteur puissant de la glycoprotéine P et du CYP3A4) : l’exposition à la linagliptine a diminué d’environ 40 % (ASC à l’état d’équilibre diminuée de 39,6 %, pic diminué de 43,8 %) et l’inhibition de la DPP-4 à la concentration résiduelle d’environ 30 %. Une efficacité complète avec de puissants inducteurs de la glycoprotéine P peut ne pas être atteinte, en particulier en cas d’utilisation à long terme. D’autres inducteurs puissants tels que la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne n’ont pas été étudiés.
• Ritonavir (inhibiteur puissant de la glycoprotéine P et du CYP3A4) : l’exposition à la linagliptine a été multipliée par environ deux (ASC) et par trois (pic), et les concentrations non liées par 4–5, sans accumulation supplémentaire. Ces modifications n’ont pas été jugées cliniquement pertinentes, et aucune interaction pertinente n’est attendue avec d’autres inhibiteurs de la glycoprotéine P ou du CYP3A4.
• La metformine et le glibenclamide n’ont pas modifié de façon significative l’exposition à la linagliptine.
• Effet de la linagliptine sur d’autres médicaments : aucun effet cliniquement pertinent sur la metformine, le glibenclamide, la simvastatine, la warfarine, la digoxine ni sur les contraceptifs oraux (lévonorgestrel et éthinylestradiol). L’exposition au glibenclamide a diminué de 14 % (non pertinent), et aucune interaction n’est attendue avec des sulfamides hypoglycémiants similaires (glipizide, tolbutamide, glimépiride). Avec une dose supra-thérapeutique de 10 mg de linagliptine, l’exposition à la simvastatine a augmenté de 34 % et son pic de 10 %.
• Sulfamides hypoglycémiants et insuline : ils provoquent des hypoglycémies, de sorte qu’une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée lors de l’ajout de la linagliptine.
• Alcool : la consommation excessive ou chronique d’alcool doit être évitée, car elle peut augmenter le risque d’effets indésirables graves.

La linagliptine est un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale, pendant ou en dehors d’un repas et à n’importe quelle heure de la journée.

Dose recommandée

• 5 mg une fois par jour.
• Ajoutée à la metformine : la dose de metformine est maintenue et la linagliptine est administrée en même temps.
• Avec un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline : une dose plus faible du sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : aucune adaptation posologique.
• Insuffisance hépatique : les études pharmacocinétiques suggèrent qu’aucune adaptation posologique n’est nécessaire, mais l’expérience clinique chez ces patients fait défaut.
• Personnes âgées : aucune adaptation posologique en fonction de l’âge.
• Enfants et adolescents : un essai clinique n’a pas établi l’efficacité chez les patients de 10 à 17 ans, de sorte que le traitement des enfants et des adolescents n’est pas recommandé. La linagliptine n’a pas été étudiée avant l’âge de 10 ans.

Dose oubliée

Il faut la prendre dès qu’on s’en souvient. Ne pas prendre de dose double le même jour.

Diabète de type 1 et acidocétose

La linagliptine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de diabète de type 1 ni pour traiter l’acidocétose diabétique.

Hypoglycémie

La linagliptine seule avait un taux d’hypoglycémie comparable à celui du placebo, et ce taux était similaire à celui du placebo lorsqu’elle était ajoutée à la metformine. Lorsqu’elle était ajoutée à un sulfamide hypoglycémiant (sur un fond de metformine), l’hypoglycémie était plus fréquente qu’avec le placebo. Les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline sont connus pour provoquer des hypoglycémies ; une prudence est donc nécessaire avec ces associations et une réduction de la dose peut être envisagée.

Pancréatite aiguë

L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 a été associée à un risque de pancréatite aiguë, et celle-ci a été observée chez des patients prenant de la linagliptine. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques. En cas de suspicion de pancréatite, le traitement doit être arrêté ; si elle est confirmée, la linagliptine ne doit pas être reprise. Une prudence est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Pemphigoïde bulleuse

Une pemphigoïde bulleuse a été observée chez des patients prenant de la linagliptine. Le traitement doit être arrêté en cas de suspicion.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : la linagliptine n’a pas été étudiée chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ne montrent pas d’effet nocif direct ou indirect sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter la linagliptine pendant la grossesse.
• Allaitement : les données chez l’animal montrent que la linagliptine ou ses métabolites passent dans le lait, et un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Il faut décider s’il convient d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou d’éviter la linagliptine, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été menée chez l’être humain ; les études chez l’animal ne montrent pas d’effet nocif direct ou indirect.

Effet sur la conduite

La linagliptine a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie, en particulier lorsqu’elle est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline.

Les comprimés de Trajenta ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes unidoses perforées en aluminium. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : un médicament soumis à prescription médicale. Les comprimés étant pris à domicile, ils sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.