Linagliptin

Linagliptin hemmt das Enzym DPP-4, das die Inkretinhormone GLP-1 (Glucagon-like Peptid-1) und GIP (glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) inaktiviert. Inkretine werden im Verlauf des Tages auf niedrigem Niveau freigesetzt, steigen unmittelbar nach einer Mahlzeit an und sind an der normalen Regulation des Glucosehaushalts beteiligt.

Wirkmechanismus

• Inkretineffekt: GLP-1 und GIP steigern die Insulinsynthese und -sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalem und erhöhtem Blutzucker. GLP-1 senkt außerdem die Glucagonsekretion aus den Alphazellen, was die Glucoseabgabe aus der Leber verringert.
• DPP-4-Hemmung: Linagliptin bindet DPP-4 sehr wirksam und reversibel, was einen anhaltenden Anstieg und eine Verlängerung der Spiegel aktiver Inkretine bewirkt. Die Insulinsekretion wird gesteigert und die Glucagonsekretion in glucoseabhängiger Weise gesenkt, wodurch die Glucosekontrolle insgesamt verbessert wird.
• Selektivität: Linagliptin bindet selektiv an DPP-4, mit einer mehr als 10.000-fachen Selektivität gegenüber der Aktivität von DPP-8 und DPP-9 in vitro.
• Ausmaß der Hemmung: Berichten zufolge hemmt eine orale Dosis von 5 mg DPP-4 über mindestens 24 Stunden um mehr als 80 %.
• Klinische Wirkung: In acht Phase-III-Studien (5.239 Patienten mit Typ-2-Diabetes, 3.319 davon unter Linagliptin) führte Linagliptin einmal täglich zu klinisch signifikanten Verbesserungen der glykämischen Kontrolle ohne klinisch relevante Veränderung des Körpergewichts.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit einer medianen Zeit bis zur Spitzenkonzentration von 1,5 Stunden; die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 30 %. Eine fettreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration um 2 Stunden und senkte sie um 15 %, ohne die Gesamtexposition zu verändern, sodass Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden kann. Der Steady State wird bis zur dritten Dosis erreicht, und die Exposition im Steady State ist etwa 33 % höher als nach der ersten Dosis.
• Nichtlineare Exposition: Da Linagliptin konzentrationsabhängig an DPP-4 bindet, steigt die Gesamtexposition weniger als proportional zur Dosis an, während die ungebundene Exposition ungefähr proportional zur Dosis ansteigt.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen im Steady State nach einer intravenösen Einzeldosis von 5 mg beträgt etwa 1.110 Liter, was eine ausgedehnte Gewebeverteilung zeigt. Die Plasmaproteinbindung ist konzentrationsabhängig und sinkt von etwa 99 % bei 1 nmol/l auf 75–89 % bei 30 nmol/l und darüber, da die Bindung an DPP-4 gesättigt wird. Bei hohen Konzentrationen sind 70–80 % an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden.
• Metabolismus: Der Metabolismus spielt bei der Elimination eine untergeordnete Rolle. Ein Hauptmetabolit (13,3 % der Linagliptin-Exposition im Steady State) ist pharmakologisch inaktiv.
• Elimination: Die Plasmaspiegel fallen in drei Phasen ab, mit einer langen terminalen Halbwertszeit (mehr als 100 Stunden), die die enge Bindung an DPP-4 widerspiegelt und nicht zu einer Akkumulation führt; die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation beträgt etwa 12 Stunden. Etwa 85 % einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 4 Tagen wiedergefunden, 80 % im Stuhl und 5 % im Urin. Die renale Clearance im Steady State beträgt etwa 70 ml/min.
• Besondere Patientengruppen: Bei Typ-2-Diabetes ist die Exposition bei leichter Nierenfunktionsstörung mit der gesunder Probanden vergleichbar, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung etwa 1,7-fach und bei schwerer Nierenfunktionsstörung etwa 1,4-fach höher. Hämodialyse und Peritonealdialyse entfernen keine therapeutisch bedeutsame Menge. Bei leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh) war die mittlere Exposition ähnlich wie bei den Kontrollpersonen. Body-Mass-Index, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Alter (bis 80 Jahre) haben keine klinisch relevante Wirkung. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren lag die Exposition im Bereich der Erwachsenen.

Linagliptin ist bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle indiziert:

• Monotherapie: wenn Metformin wegen einer Unverträglichkeit ungeeignet oder wegen einer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert ist.
• Kombinationstherapie: mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes, einschließlich Insulin, wenn diese keine ausreichende glykämische Kontrolle ermöglichen.

Linagliptin ist außerdem in Fixkombinationen mit Metformin (Jentadueto) und mit Empagliflozin (Glyxambi) erhältlich; diese haben eigene Produktinformationen.

• Überempfindlichkeit gegen Linagliptin oder einen der sonstigen Bestandteile.

In gepoolten placebokontrollierten Studien war die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse unter Linagliptin 5 mg und unter Placebo ähnlich (59,1 % gegenüber 63,4 %), und ein Therapieabbruch wegen unerwünschter Ereignisse war unter Linagliptin etwas seltener (3,4 % gegenüber 4,3 %). Die am häufigsten berichtete Reaktion war Hypoglykämie bei der Dreifachkombination aus Linagliptin, Metformin und einem Sulfonylharnstoff (14,8 % gegenüber 7,6 % unter Placebo). In den placebokontrollierten Studien insgesamt hatten 4,9 % der Patienten unter Linagliptin eine Hypoglykämie als Nebenwirkung (4,0 % leicht, 0,9 % mittelschwer und 0,1 % schwer).

Sehr häufig (≥1/10): Hypoglykämie (beobachtet in Kombination mit Metformin plus einem Sulfonylharnstoff).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): erhöhte Lipase (basierend auf Anstiegen über das 3-Fache der oberen Normgrenze in klinischen Studien).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Nasopharyngitis; Überempfindlichkeit (zum Beispiel bronchiale Hyperreagibilität); Husten; Obstipation (beobachtet in Kombination mit Insulin); Hautausschlag (nach der Markteinführung); erhöhte Amylase.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Pankreatitis und bullöses Pemphigoid (beide basierend auf der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit CARMELINA); Angioödem und Urtikaria (nach der Markteinführung).

In der CARMELINA-Studie (3.494 Patienten unter Linagliptin und 3.485 unter Placebo, mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko) waren die unerwünschten Ereignisse insgesamt und die schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in beiden Gruppen ähnlich. Eine schwere Hypoglykämie, die Hilfe erforderte, trat bei 3,0 % und 3,1 % der Patienten auf; bei Anwendern von Sulfonylharnstoffen bei 2,0 % und 1,7 % und bei Anwendern von Insulin bei 4,4 % und 4,9 %. Eine adjudizierte akute Pankreatitis wurde bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und bei 0,1 % unter Placebo berichtet, ein bullöses Pemphigoid bei 0,2 % und bei keinem. Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ-2-Diabetes war das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen ähnlich.

Das Risiko klinisch bedeutsamer Wechselwirkungen ist gering. In vitro ist Linagliptin ein schwacher kompetitiver und ein schwacher bis mäßiger mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4, hemmt andere CYP-Enzyme nicht und ist kein Induktor. Es ist ein Substrat von P-Glykoprotein und hemmt den P-Glykoprotein-vermittelten Transport von Digoxin nur schwach.

• Rifampicin (ein starker Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4): Die Linagliptin-Exposition sank um etwa 40 % (AUC im Steady State um 39,6 % niedriger, Spitzenkonzentration um 43,8 % niedriger) und die DPP-4-Hemmung im Talspiegel um etwa 30 %. Die volle Wirksamkeit bei starken P-Glykoprotein-Induktoren wird möglicherweise nicht erreicht, insbesondere bei Langzeitanwendung. Andere starke Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurden nicht untersucht.
• Ritonavir (ein starker Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4): Die Linagliptin-Exposition stieg auf etwa das Zweifache (AUC) und das Dreifache (Spitzenkonzentration), und die ungebundenen Konzentrationen auf das 4–5-Fache, ohne stärkere Akkumulation. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant angesehen, und relevante Wechselwirkungen mit anderen Inhibitoren von P-Glykoprotein oder CYP3A4 werden nicht erwartet.
• Metformin und Glibenclamid veränderten die Linagliptin-Exposition nicht in nennenswertem Ausmaß.
• Wirkung von Linagliptin auf andere Arzneimittel: keine klinisch relevante Wirkung auf Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder orale Kontrazeptiva (Levonorgestrel und Ethinylestradiol). Die Glibenclamid-Exposition sank um 14 % (nicht relevant), und bei ähnlichen Sulfonylharnstoffen (Glipizid, Tolbutamid, Glimepirid) werden keine Wechselwirkungen erwartet. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 10 mg Linagliptin stieg die Simvastatin-Exposition um 34 % und ihre Spitzenkonzentration um 10 %.
• Sulfonylharnstoffe und Insulin: Sie verursachen Hypoglykämien, daher kann beim Hinzufügen von Linagliptin eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins erwogen werden.
• Alkohol: Übermäßiger oder chronischer Alkoholkonsum sollte vermieden werden, da er das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen erhöhen kann.

Linagliptin ist eine einmal täglich einzunehmende Tablette zum Einnehmen, mit oder ohne Mahlzeit und zu jeder Tageszeit.

Empfohlene Dosis

• 5 mg einmal täglich.
• Zusätzlich zu Metformin: Die Metformin-Dosis wird beibehalten und Linagliptin wird gleichzeitig gegeben.
• Mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin: Zur Verringerung des Hypoglykämierisikos kann eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins erwogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung.
• Leberfunktionsstörung: Pharmakokinetische Studien deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist, aber klinische Erfahrungen bei diesen Patienten fehlen.
• Ältere Patienten: keine altersbedingte Dosisanpassung.
• Kinder und Jugendliche: In einer klinischen Studie konnte die Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht belegt werden, daher wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Linagliptin wurde bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht.

Vergessene Dosis

Die Dosis ist einzunehmen, sobald man sich daran erinnert. Am selben Tag darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Typ-1-Diabetes und Ketoazidose

Linagliptin darf nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Hypoglykämie

Linagliptin allein hatte eine Hypoglykämierate, die mit Placebo vergleichbar war, und die Rate war ähnlich wie unter Placebo, wenn es zu Metformin hinzugefügt wurde. Bei Hinzufügen zu einem Sulfonylharnstoff (vor dem Hintergrund von Metformin) traten Hypoglykämien häufiger auf als unter Placebo. Sulfonylharnstoffe und Insulin sind dafür bekannt, Hypoglykämien zu verursachen, daher ist bei den Kombinationen Vorsicht geboten und eine Dosisreduktion kann in Betracht gezogen werden.

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für eine akute Pankreatitis in Verbindung gebracht, und sie wurde bei Patienten beobachtet, die Linagliptin einnahmen. Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung abgebrochen werden; wird sie bestätigt, sollte Linagliptin nicht erneut angewendet werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid

Bei Patienten, die Linagliptin einnahmen, wurde ein bullöses Pemphigoid beobachtet. Bei Verdacht sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Linagliptin wurde bei schwangeren Frauen nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität. Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine Anwendung von Linagliptin während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden.
• Stillzeit: Tierdaten zeigen, dass Linagliptin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss entschieden werden, ob das Stillen zu beenden ist oder ob Linagliptin abgesetzt bzw. vermieden werden soll; dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter abzuwägen.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien am Menschen durchgeführt; tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen.

Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit

Linagliptin hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin.

Trajenta-Tabletten benötigen keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in perforierten Aluminium-Blistern zur Abgabe von Einzeldosen geliefert. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.