Линаглиптин

Линаглиптин ингибирует фермент DPP-4, который инактивирует гормоны-инкретины GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) и GIP (глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Инкретины высвобождаются в небольшом количестве в течение суток и повышаются сразу после еды, участвуя в нормальной регуляции баланса глюкозы.

Механизм действия

• Инкретиновый эффект: GLP-1 и GIP усиливают синтез и секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы при нормальном и повышенном уровне глюкозы в крови. GLP-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками, что уменьшает выработку глюкозы печенью.
• Ингибирование DPP-4: линаглиптин очень эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что обеспечивает устойчивое повышение и пролонгирование уровней активных инкретинов. Секреция инсулина усиливается, а секреция глюкагона снижается глюкозозависимым образом, что улучшает общий контроль глюкозы.
• Селективность: линаглиптин селективно связывается с DPP-4; его селективность более чем в 10 000 раз превышает селективность в отношении активности DPP-8 и DPP-9 in vitro.
• Степень ингибирования: сообщается, что пероральная доза 5 мг ингибирует DPP-4 более чем на 80 % не менее 24 часов.
• Клинический эффект: в восьми исследованиях III фазы (5 239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, 3 319 из них получали линаглиптин) линаглиптин один раз в сутки обеспечивал клинически значимое улучшение гликемического контроля без клинически значимого изменения массы тела.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, медиана времени до достижения максимальной концентрации — 1,5 часа; абсолютная биодоступность составляет около 30 %. Приём пищи с высоким содержанием жиров задерживал достижение максимума на 2 часа и снижал максимальную концентрацию на 15 % без изменения общей экспозиции, поэтому линаглиптин можно принимать независимо от приёма пищи. Равновесное состояние достигается к третьей дозе, а экспозиция в равновесном состоянии примерно на 33 % выше, чем после первой дозы.
• Нелинейная экспозиция: поскольку линаглиптин связывается с DPP-4 в зависимости от концентрации, общая экспозиция возрастает в меньшей степени, чем пропорционально дозе, тогда как экспозиция несвязанного препарата возрастает примерно пропорционально.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии после однократной внутривенной дозы 5 мг составляет около 1 110 литров, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы зависит от концентрации и снижается примерно с 99 % при 1 нмоль/л до 75–89 % при 30 нмоль/л и выше по мере насыщения связывания с DPP-4. При высоких концентрациях 70–80 % связано с белками плазмы, отличными от DPP-4.
• Метаболизм: метаболизм играет незначительную роль в выведении. Один основной метаболит (13,3 % экспозиции линаглиптина в равновесном состоянии) фармакологически неактивен.
• Выведение: концентрации в плазме снижаются в три фазы с длительным конечным периодом полувыведения (более 100 часов), который отражает прочное связывание с DPP-4 и не приводит к кумуляции; эффективный период полувыведения для кумуляции составляет около 12 часов. Около 85 % дозы, меченной радиоактивным изотопом, было обнаружено в течение 4 дней: 80 % — в кале и 5 % — в моче. Почечный клиренс в равновесном состоянии составляет около 70 мл/мин.
• Особые группы пациентов: при сахарном диабете 2 типа экспозиция сопоставима с таковой у здоровых лиц при лёгком нарушении функции почек, примерно в 1,7 раза выше при умеренном нарушении и примерно в 1,4 раза выше при тяжёлом нарушении. Гемодиализ и перитонеальный диализ не удаляют терапевтически значимое количество препарата. При лёгком, умеренном и тяжёлом нарушении функции печени (по Чайлд-Пью) средняя экспозиция была сходной с таковой в контрольной группе. Индекс массы тела, пол, раса и возраст (до 80 лет) не оказывают клинически значимого влияния. У детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет экспозиция находилась в пределах диапазона у взрослых.

Линаглиптин показан взрослым с сахарным диабетом 2 типа в качестве дополнения к диете и физической нагрузке для улучшения гликемического контроля:

• Монотерапия: когда метформин не подходит из-за непереносимости или противопоказан из-за нарушения функции почек.
• Комбинированная терапия: с другими лекарственными препаратами для лечения диабета, включая инсулин, когда они не обеспечивают адекватного гликемического контроля.

Линаглиптин также выпускается в фиксированных комбинациях с метформином (Jentadueto) и с эмпаглифлозином (Glyxambi); у них есть собственная информация о препарате.

• Гиперчувствительность к линаглиптину или к любому из вспомогательных веществ.

В объединённых плацебо-контролируемых исследованиях общая частота нежелательных явлений при приёме линаглиптина 5 мг и плацебо была сходной (59,1 % против 63,4 %), а прекращение лечения из-за нежелательных явлений было несколько реже при приёме линаглиптина (3,4 % против 4,3 %). Наиболее часто сообщаемой реакцией была гипогликемия при тройной комбинации линаглиптина, метформина и производного сульфонилмочевины (14,8 % против 7,6 % при приёме плацебо). Во всех плацебо-контролируемых исследованиях у 4,9 % пациентов, получавших линаглиптин, отмечалась гипогликемия как нежелательная реакция (4,0 % лёгкая, 0,9 % умеренная и 0,1 % тяжёлая).

Очень частые (≥1/10): гипогликемия (наблюдалась в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины).

Частые (≥1/100 до <1/10): повышение активности липазы (по данным о повышении более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы в клинических исследованиях).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): назофарингит; гиперчувствительность (например, гиперреактивность бронхов); кашель; запор (наблюдался в комбинации с инсулином); сыпь (пострегистрационный период); повышение активности амилазы.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): панкреатит и буллёзный пемфигоид (оба — по данным исследования сердечно-сосудистой и почечной безопасности CARMELINA); ангионевротический отёк и крапивница (пострегистрационный период).

В исследовании CARMELINA (3 494 пациента получали линаглиптин и 3 485 — плацебо, с повышенным сердечно-сосудистым риском) общая частота нежелательных явлений и частота серьёзных нежелательных явлений были сходными в обеих группах. Тяжёлая гипогликемия, потребовавшая посторонней помощи, возникла у 3,0 % и 3,1 % пациентов; среди принимавших производные сульфонилмочевины — у 2,0 % и 1,7 %, а среди получавших инсулин — у 4,4 % и 4,9 %. Адъюдицированный острый панкреатит отмечен у 0,3 % пациентов, получавших линаглиптин, и у 0,1 % получавших плацебо, а буллёзный пемфигоид — у 0,2 % и ни у одного. У детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа профиль безопасности был сходен с таковым у взрослых.

Риск клинически значимых взаимодействий низкий. In vitro линаглиптин является слабым конкурентным и слабым или умеренным механизм-зависимым ингибитором CYP3A4, не ингибирует другие ферменты CYP и не является индуктором. Он является субстратом P-гликопротеина и лишь слабо ингибирует опосредованный P-гликопротеином транспорт дигоксина.

• Рифампицин (мощный индуктор P-гликопротеина и CYP3A4): экспозиция линаглиптина снизилась примерно на 40 % (AUC в равновесном состоянии снизилась на 39,6 %, максимальная концентрация — на 43,8 %), а ингибирование DPP-4 в минимальной концентрации — примерно на 30 %. При применении сильных индукторов P-гликопротеина полная эффективность может не достигаться, особенно при длительном применении. Другие мощные индукторы, такие как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучались.
• Ритонавир (мощный ингибитор P-гликопротеина и CYP3A4): экспозиция линаглиптина возросла примерно вдвое (AUC) и втрое (максимальная концентрация), а концентрации несвязанного препарата — в 4–5 раз, без дополнительной кумуляции. Эти изменения не были сочтены клинически значимыми, и значимых взаимодействий с другими ингибиторами P-гликопротеина или CYP3A4 не ожидается.
• Метформин и глибенкламид не оказывали существенного влияния на экспозицию линаглиптина.
• Влияние линаглиптина на другие лекарственные препараты: клинически значимого влияния на метформин, глибенкламид, симвастатин, варфарин, дигоксин или пероральные контрацептивы (левоноргестрел и этинилэстрадиол) нет. Экспозиция глибенкламида снизилась на 14 % (не имеет значения), и взаимодействия с подобными производными сульфонилмочевины (глипизид, толбутамид, глимепирид) не ожидается. При применении супратерапевтической дозы линаглиптина 10 мг экспозиция симвастатина возросла на 34 %, а его максимальная концентрация — на 10 %.
• Производные сульфонилмочевины и инсулин: они вызывают гипогликемию, поэтому при добавлении линаглиптина можно рассмотреть более низкую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.
• Алкоголь: следует избегать чрезмерного или хронического употребления алкоголя, так как оно может повысить риск серьёзных побочных эффектов.

Линаглиптин — таблетка для приёма внутрь один раз в сутки, которую можно принимать независимо от еды и в любое время суток.

Рекомендуемая доза

• 5 мг один раз в сутки.
• В дополнение к метформину: доза метформина сохраняется, а линаглиптин назначают одновременно.
• С производным сульфонилмочевины или инсулином: для снижения риска гипогликемии можно рассмотреть более низкую дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции печени: фармакокинетические исследования позволяют предположить, что коррекция дозы не требуется, но клинический опыт применения у таких пациентов отсутствует.
• Пожилые пациенты: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Дети и подростки: в клиническом исследовании эффективность у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет не была установлена, поэтому лечение детей и подростков не рекомендуется. Линаглиптин не изучался у детей младше 10 лет.

Пропущенная доза

Её следует принять, как только о ней вспомнят. Не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Сахарный диабет 1 типа и кетоацидоз

Линаглиптин не должен применяться у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота гипогликемии при применении одного линаглиптина была сопоставима с плацебо и была сходной с плацебо при добавлении к метформину. При добавлении к производному сульфонилмочевины (на фоне метформина) гипогликемия возникала чаще, чем при приёме плацебо. Известно, что производные сульфонилмочевины и инсулин вызывают гипогликемию, поэтому при их комбинациях необходима осторожность, и можно рассмотреть снижение дозы.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов DPP-4 связывали с риском острого панкреатита, и он наблюдался у пациентов, принимавших линаглиптин. Пациентам следует сообщить характерные симптомы. При подозрении на панкреатит лечение следует прекратить; если он подтверждён, линаглиптин не следует назначать повторно. Необходима осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Буллёзный пемфигоид

У пациентов, принимавших линаглиптин, наблюдался буллёзный пемфигоид. При подозрении на него лечение следует прекратить.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: линаглиптин у беременных женщин не изучался. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать применения линаглиптина во время беременности.
• Грудное вскармливание: данные, полученные на животных, показывают, что линаглиптин или его метаболиты проникают в молоко, и риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, нельзя исключить. Необходимо решить, следует ли прекратить грудное вскармливание либо прекратить или не применять линаглиптин, взвесив пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу лечения для матери.
• Фертильность: исследований фертильности у человека не проводилось; исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния.

Влияние на вождение

Линаглиптин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии, особенно при сочетании с производным сульфонилмочевины или инсулином.

Таблетки Trajenta не требуют особых условий хранения. Они поставляются в перфорированных алюминиевых однодозовых блистерах. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Таблетки принимают дома, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту.