Linagliptina

A linagliptina inibe a enzima DPP-4, que inativa as hormonas incretinas GLP-1 (péptido-1 semelhante ao glucagon) e GIP (polipéptido insulinotrópico dependente da glucose). As incretinas são libertadas a um nível baixo ao longo do dia e aumentam imediatamente após uma refeição, e participam na regulação normal do equilíbrio da glucose.

Mecanismo de ação

• Efeito incretina: o GLP-1 e o GIP aumentam a síntese e a secreção de insulina pelas células beta do pâncreas com glicemia normal e elevada. O GLP-1 também diminui a secreção de glucagon pelas células alfa, o que reduz a produção de glucose pelo fígado.
• Inibição da DPP-4: a linagliptina liga-se à DPP-4 de forma muito eficaz e reversível, o que origina um aumento sustentado e uma prolongação dos níveis de incretinas ativas. A secreção de insulina é aumentada e a de glucagon diminuída de forma dependente da glucose, melhorando o controlo global da glucose.
• Seletividade: a linagliptina liga-se seletivamente à DPP-4, com uma seletividade mais de 10 000 vezes superior em relação à atividade da DPP-8 e da DPP-9 in vitro.
• Grau de inibição: foi notificado que uma dose oral de 5 mg inibe a DPP-4 em mais de 80 % durante, pelo menos, 24 horas.
• Efeito clínico: em oito ensaios de fase III (5239 doentes com diabetes tipo 2, 3319 dos quais a tomar linagliptina), a linagliptina uma vez por dia produziu melhorias clinicamente significativas do controlo glicémico, sem alteração clinicamente relevante do peso corporal.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com um tempo mediano até ao pico de 1,5 horas; a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 30 %. Uma refeição rica em gordura atrasou o pico em 2 horas e reduziu a concentração máxima em 15 % sem alterar a exposição total, pelo que a linagliptina pode ser tomada com ou sem alimentos. O estado estacionário é atingido à terceira dose, e a exposição no estado estacionário é cerca de 33 % superior à observada após a primeira dose.
• Exposição não linear: como a linagliptina se liga à DPP-4 de forma dependente da concentração, a exposição total aumenta menos do que proporcionalmente à dose, enquanto a exposição não ligada aumenta aproximadamente de forma proporcional.
• Distribuição: o volume de distribuição no estado estacionário após uma dose intravenosa única de 5 mg é de cerca de 1110 litros, o que mostra uma ampla distribuição nos tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas depende da concentração, diminuindo de cerca de 99 % a 1 nmol/l para 75–89 % a 30 nmol/l ou mais, à medida que a ligação à DPP-4 satura. A concentrações elevadas, 70–80 % está ligada a proteínas plasmáticas que não a DPP-4.
• Metabolismo: o metabolismo desempenha um papel menor na eliminação. Um metabolito principal (13,3 % da exposição à linagliptina no estado estacionário) é farmacologicamente inativo.
• Eliminação: as concentrações plasmáticas diminuem em três fases, com uma semivida terminal longa (mais de 100 horas) que reflete a ligação estreita à DPP-4 e não causa acumulação; a semivida efetiva para a acumulação é de cerca de 12 horas. Cerca de 85 % de uma dose radiomarcada foi recuperada em 4 dias, 80 % nas fezes e 5 % na urina. A depuração renal no estado estacionário é de cerca de 70 ml/min.
• Populações especiais: na diabetes tipo 2, a exposição é comparável à de indivíduos saudáveis no compromisso renal ligeiro, cerca de 1,7 vezes superior no compromisso moderado e cerca de 1,4 vezes superior no compromisso grave. A hemodiálise e a diálise peritoneal não removem uma quantidade terapeuticamente significativa. No compromisso hepático ligeiro, moderado e grave (Child-Pugh), a exposição média foi semelhante à dos controlos. O índice de massa corporal, o sexo, a raça e a idade (até 80 anos) não têm efeito clinicamente relevante. Em crianças e adolescentes dos 10 aos 17 anos, a exposição situou-se dentro do intervalo dos adultos.

A linagliptina está indicada em adultos com diabetes mellitus tipo 2, como complemento da dieta e do exercício, para melhorar o controlo glicémico:

• Monoterapia: quando a metformina não é adequada devido a intolerância, ou está contraindicada devido a compromisso renal.
• Terapêutica combinada: com outros medicamentos para a diabetes, incluindo a insulina, quando estes não proporcionam um controlo glicémico adequado.

A linagliptina também está disponível em associações de dose fixa com metformina (Jentadueto) e com empagliflozina (Glyxambi); estas têm a sua própria informação do medicamento.

• Hipersensibilidade à linagliptina ou a qualquer um dos excipientes.

Nos ensaios agrupados controlados por placebo, a taxa global de acontecimentos adversos foi semelhante com a linagliptina 5 mg e com o placebo (59,1 % versus 63,4 %), e a interrupção do tratamento devido a acontecimentos adversos foi ligeiramente menos frequente com a linagliptina (3,4 % versus 4,3 %). A reação notificada com maior frequência foi a hipoglicemia com a associação tripla de linagliptina, metformina e uma sulfonilureia (14,8 % versus 7,6 % com placebo). Em todos os estudos controlados por placebo, 4,9 % dos doentes a tomar linagliptina tiveram hipoglicemia como reação adversa (4,0 % ligeira, 0,9 % moderada e 0,1 % grave).

Muito frequentes (≥1/10): hipoglicemia (observada em associação com metformina mais uma sulfonilureia).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): lipase aumentada (com base em aumentos superiores a 3 vezes o limite superior do normal nos ensaios clínicos).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): nasofaringite; hipersensibilidade (por exemplo, hiperreatividade brônquica); tosse; obstipação (observada em associação com insulina); erupção cutânea (pós-comercialização); amilase aumentada.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pancreatite e penfigoide bolhoso (ambos com base no estudo de segurança cardiovascular e renal CARMELINA); angioedema e urticária (pós-comercialização).

No estudo CARMELINA (3494 doentes a tomar linagliptina e 3485 a tomar placebo, com risco cardiovascular aumentado), os acontecimentos adversos globais e graves foram semelhantes nos dois grupos. A hipoglicemia grave que necessitou de assistência ocorreu em 3,0 % e 3,1 % dos doentes; entre os utilizadores de sulfonilureias em 2,0 % e 1,7 %, e entre os utilizadores de insulina em 4,4 % e 4,9 %. A pancreatite aguda adjudicada foi notificada em 0,3 % dos doentes a tomar linagliptina e 0,1 % a tomar placebo, e o penfigoide bolhoso em 0,2 % e em nenhum. Em crianças e adolescentes dos 10 aos 17 anos com diabetes tipo 2, o perfil de segurança foi semelhante ao dos adultos.

O risco de interações clinicamente significativas é baixo. In vitro, a linagliptina é um inibidor competitivo fraco e um inibidor fraco a moderado, baseado no mecanismo, da CYP3A4, não inibe outras enzimas CYP e não é um indutor. É um substrato da glicoproteína P e inibe apenas fracamente o transporte da digoxina mediado pela glicoproteína P.

• Rifampicina (um indutor potente da glicoproteína P e da CYP3A4): a exposição à linagliptina diminuiu cerca de 40 % (AUC no estado estacionário diminuída em 39,6 %, pico diminuído em 43,8 %) e a inibição da DPP-4 no vale cerca de 30 %. A eficácia total com indutores fortes da glicoproteína P pode não ser atingida, em particular com a utilização a longo prazo. Outros indutores potentes, como a carbamazepina, o fenobarbital e a fenitoína, não foram estudados.
• Ritonavir (um inibidor potente da glicoproteína P e da CYP3A4): a exposição à linagliptina aumentou cerca de duas vezes (AUC) e três vezes (pico), e as concentrações não ligadas 4–5 vezes, sem maior acumulação. Estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes, e não se esperam interações relevantes com outros inibidores da glicoproteína P ou da CYP3A4.
• A metformina e a glibenclamida não alteraram de forma significativa a exposição à linagliptina.
• Efeito da linagliptina noutros medicamentos: sem efeito clinicamente relevante na metformina, na glibenclamida, na sinvastatina, na varfarina, na digoxina ou nos contracetivos orais (levonorgestrel e etinilestradiol). A exposição à glibenclamida diminuiu 14 % (não relevante), e não se espera que sulfonilureias semelhantes (glipizida, tolbutamida, glimepirida) interajam. Com uma dose supraterapêutica de 10 mg de linagliptina, a exposição à sinvastatina aumentou 34 % e o seu pico 10 %.
• Sulfonilureias e insulina: causam hipoglicemia, pelo que pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina quando se adiciona a linagliptina.
• Álcool: deve evitar-se o consumo excessivo ou crónico de álcool, uma vez que pode aumentar o risco de efeitos indesejáveis graves.

A linagliptina é um comprimido de toma única diária, por via oral, com ou sem refeição e a qualquer hora do dia.

Dose recomendada

• 5 mg uma vez por dia.
• Adicionada à metformina: a dose de metformina é mantida e a linagliptina é administrada ao mesmo tempo.
• Com uma sulfonilureia ou insulina: pode ser considerada uma dose mais baixa da sulfonilureia ou da insulina para reduzir o risco de hipoglicemia.

Populações especiais

• Compromisso renal: sem ajuste de dose.
• Compromisso hepático: os estudos farmacocinéticos sugerem que não é necessário ajuste de dose, mas falta experiência clínica nestes doentes.
• Idosos: sem ajuste de dose com base na idade.
• Crianças e adolescentes: um ensaio clínico não estabeleceu a eficácia em doentes dos 10 aos 17 anos de idade, pelo que o tratamento de crianças e adolescentes não é recomendado. A linagliptina não foi estudada abaixo dos 10 anos.

Dose esquecida

Deve ser tomada logo que a pessoa se lembre. Não tome uma dose a dobrar no mesmo dia.

Diabetes tipo 1 e cetoacidose

A linagliptina não deve ser utilizada em doentes com diabetes tipo 1 nem para tratar a cetoacidose diabética.

Hipoglicemia

A linagliptina isolada teve uma taxa de hipoglicemia comparável à do placebo, e a taxa foi semelhante à do placebo quando adicionada à metformina. Quando adicionada a uma sulfonilureia (com metformina como terapêutica de base), a hipoglicemia foi mais frequente do que com placebo. Sabe-se que as sulfonilureias e a insulina causam hipoglicemia, pelo que é necessária precaução com as associações e pode ser considerada uma redução da dose.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de pancreatite aguda, e esta foi observada em doentes a tomar linagliptina. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos. Se se suspeitar de pancreatite, o tratamento deve ser interrompido; se for confirmada, a linagliptina não deve ser reiniciada. É necessária precaução em doentes com antecedentes de pancreatite.

Penfigoide bolhoso

Foi observado penfigoide bolhoso em doentes a tomar linagliptina. O tratamento deve ser interrompido se houver suspeita.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: a linagliptina não foi estudada em mulheres grávidas. Os estudos em animais não revelam efeitos nocivos diretos ou indiretos na reprodução. Como medida de precaução, é preferível evitar a linagliptina durante a gravidez.
• Amamentação: os dados em animais mostram que a linagliptina ou os seus metabolitos passam para o leite, e não se pode excluir um risco para a criança amamentada. Tem de ser tomada uma decisão sobre se se deve interromper a amamentação ou interromper ou evitar a linagliptina, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade em seres humanos; os estudos em animais não revelam efeitos nocivos diretos ou indiretos.

Efeito sobre a condução

A linagliptina tem influência nula ou desprezável sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia, especialmente quando é associada a uma sulfonilureia ou à insulina.

Os comprimidos de Trajenta não requerem condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters unidose perfurados de alumínio. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos.

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.