Insuline glulisine

Insuline glulisine is een recombinant humaan insulineanaloog dat wordt gemaakt in Escherichia coli. Het is equipotent aan gewone humane insuline (één eenheid heeft dezelfde glucoseverlagende werking als één eenheid gewone humane insuline), maar de werking treedt sneller in en duurt korter, en daarom wordt het gebruikt om maaltijden af te dekken.

Werkingsmechanisme

• Insulinereceptor: insuline glulisine bindt aan de alfa-subeenheden van de insulinereceptor, waardoor het tyrosinekinase van de bèta-subeenheden van de receptor wordt ingeschakeld. De receptor fosforyleert vervolgens intracellulaire substraten (zoals de insulinereceptorsubstraateiwitten) en activeert de signaaltransductie via PI3-kinase en Akt, die de glucosetransporter GLUT4 reguleert.
• Metabole effecten: net als andere insulines verlaagt het de bloedglucose door de glucoseopname in perifere weefsels, vooral skeletspier en vetweefsel, te stimuleren en de glucoseproductie in de lever te remmen. Het remt ook de lipolyse in vetcellen en de proteolyse en bevordert de eiwitsynthese.
• Snelle opname door ontwerp: asparagine op positie B3 van het insulinemolecuul is vervangen door lysine en lysine op positie B29 door glutaminezuur. Deze veranderingen verminderen de neiging van insuline om hexameren te vormen en houden het in de monomere vorm die aan de receptor bindt, wat zorgt voor snellere opname en een kortere werking dan gewone humane insuline.
• Tijdsverloop: na subcutane injectie begint de glucoseverlaging binnen 10–20 minuten. De werking bereikt naar verluidt een piek ongeveer 60 minuten na injectie en houdt ongeveer 2–4 uur aan. Na intraveneuze toediening is het begin van de werking sneller, de werkingsduur korter en de piekrespons groter dan na subcutane toediening; via deze route is het equipotent aan gewone humane insuline.
• Dosisproportionaliteit: bij 18 mannen met type 1-diabetes was het glucoseverlagende effect dosisproportioneel tussen 0,075 en 0,15 eenheden/kg en minder dan proportioneel vanaf 0,3 eenheden/kg, zoals bij humane insuline.

Farmacokinetiek

• Absorptie: ongeveer twee keer zo snel als gewone humane insuline, met een ongeveer twee keer zo hoge piekconcentratie. Bij type 1-diabetes was na 0,15 eenheden/kg subcutaan de tijd tot de piek 55 minuten (82 minuten voor gewone humane insuline) en de piekconcentratie 82 μeenheden/ml (46 μeenheden/ml voor gewone humane insuline); de gemiddelde verblijftijd was 98 minuten tegenover 161 minuten. Bij type 2-diabetes gaf 0,2 eenheden/kg een piek van 91 μeenheden/ml.
• Injectieplaats en biologische beschikbaarheid: de profielen zijn vergelijkbaar na injectie in de buik, de deltaspier of het dijbeen, met een iets snellere opname vanuit de buik. De absolute biologische beschikbaarheid is op alle plaatsen ongeveer 70%, met een lage variabiliteit binnen één patiënt (11%). Een intraveneuze bolus geeft een ongeveer 40 keer hogere piekconcentratie dan een subcutane dosis.
• Lichaamsgewicht: de snelle opname en de totale blootstelling blijven grotendeels behouden bij een body mass index van 18–46 kg/m².
• Distributie: na intraveneuze toediening is het distributievolume ongeveer 13 l (22 l voor gewone humane insuline). De plasma-eiwitbinding is laag, vergelijkbaar met die van humane insuline.
• Eliminatie: na intraveneuze toediening is de halfwaardetijd 13 minuten (18 minuten voor gewone humane insuline). Na subcutane toediening is de schijnbare halfwaardetijd 42 minuten tegenover 86 minuten voor gewone humane insuline (37–75 minuten in de verschillende onderzoeken).
• Speciale patiëntengroepen: bij nierfunctiestoornis (creatinineklaring boven 80, 30–50 en onder 30 ml/min) blijven de snelwerkende eigenschappen over het algemeen behouden, hoewel de insulinebehoefte kan afnemen. De farmacokinetiek is niet onderzocht bij leverfunctiestoornis en de gegevens bij ouderen zijn zeer beperkt. Bij kinderen (7–11 jaar) en adolescenten (12–16 jaar) met type 1-diabetes was de opname snel, met een piektijd en piekconcentratie die vergelijkbaar waren met die bij volwassenen.

• Diabetes mellitus: behandeling van volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar of ouder met diabetes mellitus, wanneer behandeling met insuline vereist is.
• Gebruik met andere behandeling (SmPC, rubriek 4.2): Apidra wordt gebruikt in regimes die een middellangwerkende of langwerkende insuline of een basaal insulineanaloog omvatten en kan worden gecombineerd met orale antidiabetica.

• Overgevoeligheid voor insuline glulisine of voor een van de hulpstoffen.
• Hypoglykemie.

Hypoglykemie, de meest voorkomende bijwerking van insulinetherapie, kan optreden als de insulinedosis te hoog is in verhouding tot de insulinebehoefte.

Zeer vaak (≥1/10): hypoglykemie (voedings- en stofwisselingsstoornissen).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): reacties op de injectieplaats en lokale overgevoeligheidsreacties (huid- en onderhuidaandoeningen).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): systemische overgevoeligheidsreacties (algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): lipodystrofie (huid- en onderhuidaandoeningen).

Niet bekend: hyperglykemie, die kan leiden tot diabetische ketoacidose (voedings- en stofwisselingsstoornissen; bij de injectieflacon hadden de meeste gevallen te maken met hanteringsfouten of pompstoringen tijdens continue subcutane infusie); cutane amyloïdose (huid- en onderhuidaandoeningen).

Symptomen van hypoglykemie beginnen meestal plotseling en kunnen bestaan uit koud zweet, koele bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angst, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, moeite met concentreren, slaperigheid, overmatige honger, veranderingen in het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid of convulsies en kan resulteren in tijdelijke of blijvende verstoring van de hersenfunctie of zelfs overlijden.

Er zijn geen farmacokinetische interactiestudies uitgevoerd en klinisch relevante farmacokinetische interacties zijn onwaarschijnlijk. Veel stoffen beïnvloeden echter het glucosemetabolisme en kunnen een dosisaanpassing van insuline glulisine en bijzonder nauwlettende controle vereisen.

• Kunnen het glucoseverlagende effect en het risico op hypoglykemie verhogen: orale antidiabetica, ACE-remmers, disopyramide, fibraten, fluoxetine, monoamineoxidaseremmers, pentoxifylline, propoxyfeen, salicylaten en sulfonamide-antibiotica.
• Kunnen het glucoseverlagende effect verminderen: corticosteroïden, danazol, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, fenothiazinederivaten, somatropine, sympathicomimetica (zoals adrenaline, salbutamol en terbutaline), schildklierhormonen, oestrogenen, progestagenen (bijvoorbeeld in orale anticonceptiva), proteaseremmers en atypische antipsychotica (zoals olanzapine en clozapine).
• Kunnen het effect zowel verhogen als verminderen: bètablokkers, clonidine, lithiumzouten en alcohol. Pentamidine kan hypoglykemie veroorzaken, soms gevolgd door hyperglykemie. Alcohol kan ook de bloedglucoseregulatie verstoren en moet worden vermeden.
• Gemaskeerde waarschuwingssignalen: sympathicolytica zoals bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie die waarschuwen voor hypoglykemie verminderen of doen verdwijnen.
• Pioglitazon: hartfalen is gemeld bij combinatie met insuline (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

De dosis van Apidra wordt individueel aangepast door de behandelend arts. Apidra wordt gegeven binnen een regime dat een middellangwerkende of langwerkende insuline of een basaal insulineanaloog omvat en kan worden gebruikt met orale antidiabetica. De sterkte wordt uitgedrukt in eenheden die uitsluitend voor Apidra gelden; ze zijn niet hetzelfde als IE of als de eenheden die voor andere insulineanalogen worden gebruikt.

Dosis en tijdstip

• Subcutane injectie: kort (0–15 minuten) voor een maaltijd of kort na een maaltijd, of via continue subcutane pompinfusie.
• Injectieplaatsen: buikwand, dijbeen of deltaspier; bij continue infusie de buikwand. Plaatsen binnen een gebied (buik, dijbeen of deltaspier) moeten van de ene injectie op de andere worden afgewisseld om het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose te verminderen.
• Absorptie: de absorptiesnelheid, en dus het begin en de duur van de werking, kan worden beïnvloed door de injectieplaats, lichaamsbeweging en andere variabelen. Injectie in de buikwand geeft een iets snellere absorptie dan andere plaatsen.
• Techniek: zorg ervoor dat u niet in een bloedvat prikt; masseer de plaats na de injectie niet; patiënten moeten worden geleerd hoe ze de juiste injectietechniek toepassen.
• Mengen: bij subcutane injectie mag Apidra niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, behalve met humane NPH-insuline.

Presentaties en toedieningswegen

• Injectieflacon: voor subcutane injectie met een spuit. Het kan ook intraveneus worden toegediend, wat door zorgverleners moet gebeuren; het mag niet worden gemengd met glucose, Ringeroplossing of enige andere insuline.
• Continue subcutane infusie (injectieflacon): in pompsystemen die geschikt zijn voor insulineinfusie, met geschikte katheters en reservoirs. Patiënten hebben grondige training in het gebruik van de pomp nodig. De infusieset en het reservoir moeten ten minste elke 48 uur worden vervangen met aseptische techniek, volgens de Apidra-specifieke instructies, die kunnen afwijken van de handleiding van de pomp. Apidra mag in de pomp niet worden gemengd met verdunningsmiddelen of enige andere insuline, en de patiënt heeft een alternatieve manier nodig om insuline toe te dienen voor het geval de pomp uitvalt.
• Patroon: uitsluitend voor subcutane injectie met een herbruikbare pen. Het mag alleen worden gebruikt met de pennen die in de SmPC worden genoemd (JuniorSTAR, die stappen van 0,5 eenheid afgeeft, en ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar en AllStar PRO, die stappen van 1 eenheid afgeven; niet alle zijn in elk land in de handel), omdat de doseernauwkeurigheid alleen voor deze pennen is vastgesteld.
• Voorgevulde SoloStar-pen: uitsluitend voor subcutane injectie. De gebruiksaanwijzing in de bijsluiter moet vóór gebruik worden gelezen.
• Spuit, intraveneus gebruik of gebruik met een pomp: als een van deze nodig is, moet een injectieflacon worden gebruikt; de patroon en de voorgevulde pen zijn niet geschikt.

Dosisaanpassingen en wisselen van insuline

• Een dosisaanpassing kan nodig zijn bij meer lichamelijke activiteit of een gewijzigd maaltijdplan. Lichaamsbeweging direct na een maaltijd kan het risico op hypoglykemie verhogen. De insulinebehoefte kan veranderen tijdens ziekte of emotionele verstoring.
• Overstappen op een ander type of merk insuline moet onder strikt medisch toezicht gebeuren. Veranderingen in sterkte, merk (fabrikant), type (gewoon, NPH, lente, langwerkend), herkomst (dierlijk, humaan, analoog) of productiemethode kunnen een dosiswijziging vereisen, en de gelijktijdige orale antidiabetische behandeling moet mogelijk worden aangepast.
• Na een plotselinge verandering van injectieplaats naar een niet aangedaan gebied wordt controle van de bloedglucose aanbevolen en kan aanpassing van antidiabetica worden overwogen.

Speciale patiëntengroepen

• Nierfunctiestoornis: de farmacokinetische eigenschappen blijven over het algemeen behouden, maar de insulinebehoefte kan verminderd zijn.
• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht; de behoefte kan verminderd zijn door een verminderd vermogen tot gluconeogenese en een verminderd insulinemetabolisme.
• Ouderen: beperkte farmacokinetische gegevens; achteruitgang van de nierfunctie kan leiden tot een lagere insulinebehoefte.
• Kinderen en adolescenten: toegelaten vanaf 6 jaar. Er is onvoldoende klinische informatie voor kinderen jonger dan 6 jaar.

Traceerbaarheid en wisselen van insuline

De naam en het batchnummer van het toegediende product moeten duidelijk worden vastgelegd. Elke overstap op een andere insuline moet nauwlettend door een arts worden begeleid (zie Toediening en dosering).

Hypoglykemie

Het tijdstip waarop hypoglykemie optreedt, hangt af van het werkingsprofiel van de gebruikte insulines en kan veranderen wanneer het regime wordt gewijzigd. Waarschuwingssymptomen kunnen anders of minder uitgesproken zijn bij langdurig bestaande diabetes, geïntensiveerde insulinetherapie, diabetische zenuwziekte, geneesmiddelen zoals bètablokkers, of na overstap van insuline van dierlijke oorsprong op humane insuline. In vergelijking met oplosbare humane insuline kan hypoglykemie na een snelwerkend analoog eerder optreden. Niet-gecorrigeerde hypoglykemische of hyperglykemische reacties kunnen bewusteloosheid, coma of overlijden veroorzaken.

Hyperglykemie en ketoacidose

Onvoldoende doses of het stoppen van de behandeling, vooral bij insulineafhankelijke diabetes, kunnen leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, die potentieel dodelijk zijn.

Veranderingen op de injectieplaats

Voortdurend wisselen van injectieplaats vermindert het risico op lipodystrofie en cutane amyloïdose. Injecteren in plaatsen met deze reacties kan de insulineabsorptie vertragen en de glykemische controle verslechteren, en er is gemeld dat een plotselinge overstap naar een niet aangedane plaats hypoglykemie veroorzaakt.

Gebruik van een insulinepomp (injectieflacon)

Een storing van de pomp of de infusieset, of een hanteringsfout, kan snel leiden tot hyperglykemie, ketose en diabetische ketoacidose. De oorzaak moet snel worden gevonden en verholpen. Tussentijdse subcutane injecties kunnen nodig zijn, dus patiënten die pomptherapie krijgen, moeten zijn getraind in het injecteren van insuline en een alternatief toedieningssysteem beschikbaar hebben.

Medicatiefouten

Andere insulines, met name langwerkende insulines, zijn per ongeluk gegeven in plaats van insuline glulisine. Het insulinelabel moet vóór elke injectie worden gecontroleerd.

Combinatie met pioglitazon

Hartfalen is gemeld wanneer pioglitazon wordt gecombineerd met insuline, vooral bij patiënten met risicofactoren voor hartfalen. Patiënten die de combinatie gebruiken, moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van hartfalen, gewichtstoename en oedeem, en pioglitazon moet worden gestopt als de hartsymptomen verergeren.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn minder dan 300 zwangerschapsuitkomsten beschikbaar. Dieronderzoek liet geen verschillen zien tussen insuline glulisine en humane insuline wat betreft zwangerschap, embryonale of foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven tijdens de zwangerschap en zorgvuldige controle van de glucoseregulatie is essentieel. Een goede metabole controle moet gedurende de hele zwangerschap worden gehandhaafd. De insulinebehoefte kan in het eerste trimester dalen, stijgt over het algemeen in het tweede en derde trimester en daalt snel na de bevalling.
• Borstvoeding: het is niet bekend of insuline glulisine in de moedermelk terechtkomt, maar insuline gaat in het algemeen niet over in de moedermelk en wordt na orale inname niet opgenomen. Dosis en dieet moeten mogelijk worden aangepast.
• Vruchtbaarheid: dieronderzoek liet geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid zien.

Hulpstoffen

Het geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium per dosis en is dus in wezen natriumvrij. Het bevat metacresol, dat allergische reacties kan veroorzaken.

Effect op het besturen van voertuigen

Het concentratie- en reactievermogen kan worden aangetast door hypoglykemie of hyperglykemie, of bijvoorbeeld door een visuele stoornis, wat een risico vormt bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Patiënten moet worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen.

Vóór het eerste gebruik worden Apidra-injectieflacons, -patronen en SoloStar-pennen in een koelkast bewaard bij 2–8 °C. Niet laten bevriezen en niet naast het vriesvak of een koelelement plaatsen. Bewaren in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Voor levering en transport geldt koudeketenbeheer.

• Injectieflacon in gebruik: maximaal 4 weken beneden 25 °C, uit de buurt van directe hitte of direct licht en in de buitenverpakking. De datum van het eerste gebruik moet op het etiket worden genoteerd.
• Patroon of SoloStar-pen in gebruik: maximaal 4 weken beneden 25 °C, uit de buurt van directe hitte of direct licht. Een pen in gebruik mag niet in de koelkast worden gelegd en de dop wordt na elke injectie weer op de pen gezet om tegen licht te beschermen.

2 jaar (ongeopend, bewaard bij 2–8 °C). Na het eerste gebruik 4 weken voor de injectieflacon, de patroon of de pen. Voor intraveneus gebruik bij 1 eenheid/ml is insuline glulisine 48 uur stabiel tussen 15 °C en 25 °C (zie de SmPC voor de bereiding).

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel waarvoor een medisch voorschrift vereist is. Pennen, patronen en injectieflacons worden na training gebruikt door de patiënt of een verzorger en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering in de koudeketen bij 2–8 °C. Intraveneus gebruik van de injectieflacon wordt uitgevoerd door zorgverleners en wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.