Insulina glulisina

La insulina glulisina es un análogo recombinante de la insulina humana producido en Escherichia coli. Es equipotente a la insulina humana regular (una unidad tiene la misma actividad hipoglucemiante que una unidad de insulina humana regular), pero su inicio de acción es más rápido y su duración más corta, por lo que se utiliza para cubrir las comidas.

Mecanismo de acción

• Receptor de la insulina: la insulina glulisina se une a las subunidades alfa del receptor de la insulina, lo que activa la tirosina cinasa de las subunidades beta del receptor. A continuación, el receptor fosforila sustratos intracelulares (como las proteínas sustrato del receptor de la insulina) y activa la señalización a través de la PI3 cinasa y Akt, que regula el transportador de glucosa GLUT4.
• Efectos metabólicos: como otras insulinas, reduce la glucosa en sangre al estimular la captación de glucosa en los tejidos periféricos, especialmente el músculo esquelético y la grasa, y al inhibir la producción de glucosa en el hígado. También inhibe la lipólisis en los adipocitos y la proteólisis, y potencia la síntesis de proteínas.
• Absorción rápida por diseño: la asparagina en la posición B3 de la molécula de insulina está sustituida por lisina, y la lisina en la posición B29 por ácido glutámico. Estos cambios reducen la tendencia de la insulina a formar hexámeros y la mantienen en la forma monomérica que se une al receptor, lo que da una absorción más rápida y una acción más corta que la insulina humana regular.
• Evolución en el tiempo: tras la inyección subcutánea, la reducción de la glucosa comienza en 10–20 minutos. Se ha descrito que la actividad alcanza su máximo unos 60 minutos después de la inyección y dura aproximadamente 2–4 horas. Tras la administración intravenosa, el inicio es más rápido, la duración más corta y la respuesta máxima mayor que tras la administración subcutánea; por esta vía es equipotente a la insulina humana regular.
• Proporcionalidad de la dosis: en 18 varones con diabetes tipo 1, el efecto hipoglucemiante fue proporcional a la dosis entre 0,075 y 0,15 unidades/kg y menos que proporcional a partir de 0,3 unidades/kg, como con la insulina humana.

Farmacocinética

• Absorción: aproximadamente el doble de rápida que la insulina humana regular, con una concentración máxima aproximadamente el doble de alta. En la diabetes tipo 1, tras 0,15 unidades/kg por vía subcutánea, el tiempo hasta el máximo fue de 55 minutos (82 minutos con la insulina humana regular) y la concentración máxima de 82 μunidades/ml (46 μunidades/ml con la insulina humana regular); el tiempo medio de residencia fue de 98 minutos frente a 161 minutos. En la diabetes tipo 2, 0,2 unidades/kg dieron un máximo de 91 μunidades/ml.
• Lugar de inyección y biodisponibilidad: los perfiles son similares tras la inyección en el abdomen, el deltoides o el muslo, con una absorción algo más rápida desde el abdomen. La biodisponibilidad absoluta es de alrededor del 70 % en todos los lugares, con una variabilidad baja dentro de un mismo paciente (11 %). Un bolo intravenoso da una concentración máxima unas 40 veces superior a la de una dosis subcutánea.
• Peso corporal: la absorción rápida y la exposición total se mantienen en gran medida en índices de masa corporal de 18–46 kg/m².
• Distribución: tras la administración intravenosa, el volumen de distribución es de unos 13 l (22 l con la insulina humana regular). La unión a proteínas plasmáticas es baja, similar a la de la insulina humana.
• Eliminación: tras la administración intravenosa, la semivida es de 13 minutos (18 minutos con la insulina humana regular). Tras la administración subcutánea, la semivida aparente es de 42 minutos frente a 86 minutos con la insulina humana regular (37–75 minutos según los estudios).
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina superior a 80, de 30–50 e inferior a 30 ml/min) las propiedades de acción rápida se mantienen por lo general, aunque las necesidades de insulina pueden disminuir. No se ha estudiado la farmacocinética en la insuficiencia hepática, y los datos en pacientes de edad avanzada son muy limitados. En niños (7–11 años) y adolescentes (12–16 años) con diabetes tipo 1, la absorción fue rápida, con un tiempo hasta el máximo y una concentración máxima similares a los de los adultos.

• Diabetes mellitus: tratamiento de adultos, adolescentes y niños de 6 años o más con diabetes mellitus, cuando se requiere tratamiento con insulina.
• Uso con otros tratamientos (ficha técnica, sección 4.2): Apidra se utiliza en pautas que incluyen una insulina de acción intermedia o prolongada o un análogo de insulina basal, y puede combinarse con antidiabéticos orales.

• Hipersensibilidad a la insulina glulisina o a alguno de los excipientes.
• Hipoglucemia.

La hipoglucemia, la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina, puede producirse si la dosis de insulina es demasiado alta en relación con las necesidades de insulina.

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia (trastornos del metabolismo y de la nutrición).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): reacciones en el lugar de inyección y reacciones locales de hipersensibilidad (trastornos de la piel y del tejido subcutáneo).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): reacciones sistémicas de hipersensibilidad (trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): lipodistrofia (trastornos de la piel y del tejido subcutáneo).

Frecuencia no conocida: hiperglucemia, que puede dar lugar a cetoacidosis diabética (trastornos del metabolismo y de la nutrición; con el vial, la mayoría de los casos se relacionaron con errores de manipulación o con un fallo de la bomba durante la infusión subcutánea continua); amiloidosis cutánea (trastornos de la piel y del tejido subcutáneo).

Los síntomas de la hipoglucemia suelen aparecer de forma repentina y pueden incluir sudores fríos, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad inusuales, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones. La hipoglucemia grave puede provocar pérdida de conciencia o convulsiones y una alteración temporal o permanente de la función cerebral, o incluso la muerte.

No se han realizado estudios de interacciones farmacocinéticas, y es poco probable que existan interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes. Sin embargo, muchas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir un ajuste de la dosis de insulina glulisina y una vigilancia especialmente estrecha.

• Pueden aumentar el efecto hipoglucemiante y el riesgo de hipoglucemia: antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la monoaminooxidasa, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos y antibióticos sulfonamidas.
• Pueden reducir el efecto hipoglucemiante: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagón, isoniazida, derivados de la fenotiazina, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (como adrenalina, salbutamol y terbutalina), hormonas tiroideas, estrógenos, progestágenos (por ejemplo, en los anticonceptivos orales), inhibidores de la proteasa y antipsicóticos atípicos (como olanzapina y clozapina).
• Pueden aumentar o reducir el efecto: betabloqueantes, clonidina, sales de litio y alcohol. La pentamidina puede causar hipoglucemia, a veces seguida de hiperglucemia. El alcohol también puede alterar el control de la glucosa en sangre y debe evitarse.
• Signos de alarma enmascarados: los medicamentos simpaticolíticos como los betabloqueantes, la clonidina, la guanetidina y la reserpina pueden reducir o suprimir los signos de contrarregulación adrenérgica que advierten de una hipoglucemia.
• Pioglitazona: se ha notificado insuficiencia cardíaca cuando se combina con insulina (véase Precauciones especiales).

La dosis de Apidra la ajusta de forma individual el médico que realiza el tratamiento. Apidra se administra dentro de una pauta que incluye una insulina de acción intermedia o prolongada o un análogo de insulina basal, y puede utilizarse con antidiabéticos orales. Su potencia se expresa en unidades que son exclusivas de Apidra; no son lo mismo que las UI ni que las unidades utilizadas para otros análogos de insulina.

Dosis y momento de administración

• Inyección subcutánea: poco antes (0–15 minutos) de una comida o poco después de una comida, o mediante infusión subcutánea continua con bomba.
• Lugares de inyección: pared abdominal, muslo o deltoides; para la infusión continua, la pared abdominal. Los lugares dentro de una zona (abdomen, muslo o deltoides) deben rotarse de una inyección a la siguiente para reducir el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea.
• Absorción: la velocidad de absorción, y por tanto el inicio y la duración de la acción, pueden verse afectados por el lugar de inyección, el ejercicio y otras variables. La inyección en la pared abdominal da una absorción algo más rápida que en otros lugares.
• Técnica: debe tenerse cuidado de no penetrar en un vaso sanguíneo; no se debe masajear la zona tras la inyección; los pacientes deben recibir formación sobre la técnica de inyección correcta.
• Mezcla: cuando se inyecta por vía subcutánea, Apidra no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto con insulina humana NPH.

Presentaciones y vías

• Vial: para inyección subcutánea con jeringa. También puede administrarse por vía intravenosa, lo que deben realizar profesionales sanitarios; no debe mezclarse con glucosa, solución de Ringer ni ninguna otra insulina.
• Infusión subcutánea continua (vial): en sistemas de bomba adecuados para la infusión de insulina, con catéteres y reservorios apropiados. Los pacientes necesitan una formación exhaustiva sobre la bomba. El equipo de infusión y el reservorio deben cambiarse al menos cada 48 horas con técnica aséptica, siguiendo las instrucciones específicas de Apidra, que pueden diferir del manual de la bomba. Apidra no debe mezclarse con diluyentes ni con ninguna otra insulina en la bomba, y el paciente necesita una forma alternativa de administrar insulina por si la bomba falla.
• Cartucho: solo para inyección subcutánea con una pluma reutilizable. Puede utilizarse únicamente con las plumas indicadas en la ficha técnica (JuniorSTAR, que administra incrementos de 0,5 unidades, y ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar y AllStar PRO, que administran incrementos de 1 unidad; no todas se comercializan en todos los países), porque la precisión de la dosificación solo está establecida para ellas.
• Pluma precargada SoloStar: solo para inyección subcutánea. Antes de usarla deben leerse las instrucciones de uso del prospecto.
• Jeringa, uso intravenoso o con bomba: si se necesita alguno de ellos, debe utilizarse un vial; el cartucho y la pluma precargada no son adecuados.

Ajustes de dosis y cambio de insulina

• Puede ser necesario ajustar la dosis con más actividad física o con un cambio en el plan de comidas. El ejercicio inmediatamente después de una comida puede aumentar el riesgo de hipoglucemia. Las necesidades de insulina pueden cambiar durante una enfermedad o una alteración emocional.
• El cambio a otro tipo o marca de insulina debe hacerse bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, la marca (fabricante), el tipo (regular, NPH, lenta, de acción prolongada), el origen (animal, humano, análogo) o el método de fabricación pueden requerir un cambio de dosis, y puede ser necesario ajustar el tratamiento antidiabético oral concomitante.
• Tras un cambio brusco del lugar de inyección a una zona no afectada, se recomienda vigilar la glucosa en sangre y puede considerarse el ajuste de los medicamentos antidiabéticos.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: las propiedades farmacocinéticas se mantienen por lo general, pero las necesidades de insulina pueden estar reducidas.
• Insuficiencia hepática: no investigada; las necesidades pueden estar disminuidas por una menor capacidad de gluconeogénesis y un menor metabolismo de la insulina.
• Pacientes de edad avanzada: datos farmacocinéticos limitados; el deterioro de la función renal puede dar lugar a menores necesidades de insulina.
• Niños y adolescentes: autorizado a partir de los 6 años de edad. No hay información clínica suficiente en niños menores de 6 años.

Trazabilidad y cambio de insulina

Deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado. Cualquier cambio a otra insulina debe ser supervisado estrechamente por un médico (véase Administración y posología).

Hipoglucemia

El momento en que se produce la hipoglucemia depende del perfil de acción de las insulinas utilizadas y puede cambiar cuando se modifica la pauta. Los síntomas de alarma pueden ser distintos o menos pronunciados en caso de diabetes de larga evolución, tratamiento intensificado con insulina, neuropatía diabética, medicamentos como los betabloqueantes, o tras el cambio de insulina de origen animal a insulina humana. En comparación con la insulina humana soluble, la hipoglucemia tras un análogo de acción rápida puede producirse antes. Las reacciones hipoglucémicas o hiperglucémicas sin corregir pueden causar pérdida de conciencia, coma o muerte.

Hiperglucemia y cetoacidosis

Las dosis inadecuadas o la interrupción del tratamiento, especialmente en la diabetes insulinodependiente, pueden provocar hiperglucemia y cetoacidosis diabética, que son potencialmente mortales.

Cambios en el lugar de inyección

La rotación continua de los lugares de inyección reduce el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea. La inyección en zonas con estas reacciones puede retrasar la absorción de la insulina y empeorar el control glucémico, y se ha notificado que un cambio brusco a una zona no afectada causa hipoglucemia.

Uso de bomba de insulina (vial)

Un mal funcionamiento de la bomba o del equipo de infusión, o un error de manipulación, puede provocar rápidamente hiperglucemia, cetosis y cetoacidosis diabética. La causa debe encontrarse y corregirse sin demora. Pueden ser necesarias inyecciones subcutáneas provisionales, por lo que los pacientes tratados con bomba deben estar formados para inyectarse insulina y disponer de un sistema alternativo de administración.

Errores de medicación

Se han administrado accidentalmente otras insulinas, en particular insulinas de acción prolongada, en lugar de insulina glulisina. La etiqueta de la insulina debe comprobarse antes de cada inyección.

Combinación con pioglitazona

Se ha notificado insuficiencia cardíaca cuando se combina pioglitazona con insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardíaca. Los pacientes que reciban la combinación deben ser vigilados por si aparecen signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso y edema, y debe suspenderse la pioglitazona si empeoran los síntomas cardíacos.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: se dispone de menos de 300 resultados de embarazos. Los estudios en animales no mostraron diferencias entre la insulina glulisina y la insulina humana en cuanto al embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal. Se debe tener precaución al prescribirla durante el embarazo, y es esencial una vigilancia cuidadosa del control de la glucosa. Debe mantenerse un buen control metabólico durante todo el embarazo. Las necesidades de insulina pueden disminuir en el primer trimestre, por lo general aumentan en el segundo y el tercero, y descienden rápidamente después del parto.
• Lactancia: se desconoce si la insulina glulisina pasa a la leche materna, pero en general la insulina no pasa a la leche materna y no se absorbe tras la ingestión oral. Puede ser necesario ajustar la dosis y la dieta.
• Fertilidad: los estudios en animales no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad.

Excipientes

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que está esencialmente exento de sodio. Contiene metacresol, que puede provocar reacciones alérgicas.

Efectos sobre la conducción

La capacidad de concentración y de reacción puede verse afectada por la hipoglucemia o la hiperglucemia, o por ejemplo por una alteración visual, lo que supone un riesgo al conducir o manejar máquinas. Se debe advertir a los pacientes de que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen.

Antes del primer uso, los viales, cartuchos y plumas SoloStar de Apidra se conservan en nevera a 2–8 °C. No congelar, y no colocar junto al compartimento del congelador ni junto a un acumulador de frío. Mantener en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. En el suministro y el transporte se aplica la manipulación en cadena de frío.

• Vial en uso: hasta 4 semanas por debajo de 25 °C, lejos del calor o de la luz directos y en el embalaje exterior. Debe anotarse en la etiqueta la fecha del primer uso.
• Cartucho o pluma SoloStar en uso: hasta 4 semanas por debajo de 25 °C, lejos del calor o de la luz directos. Una pluma en uso no debe colocarse en la nevera, y el capuchón se vuelve a poner después de cada inyección para proteger de la luz.

2 años (sin abrir, conservado a 2–8 °C). Tras el primer uso, 4 semanas para el vial, el cartucho o la pluma. Para uso intravenoso a 1 unidad/ml, la insulina glulisina es estable entre 15 °C y 25 °C durante 48 horas (véase la ficha técnica para la preparación).

Solo con receta médica (Rx): un medicamento sujeto a prescripción médica. Las plumas, los cartuchos y los viales los utilizan el paciente o un cuidador tras recibir formación, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. El uso intravenoso del vial lo llevan a cabo profesionales sanitarios y se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.