Insuline aspart

Insuline aspart is een snelwerkend analoog van humane insuline. Vervanging van het proline op positie B28 door asparaginezuur vermindert de neiging van insulinemoleculen om hexameren te vormen, waardoor de geïnjecteerde insuline sneller wordt opgenomen en eerder en korter werkt dan oplosbare humane insuline. Het bloedglucoseverlagende effect berust op vergemakkelijkte glucoseopname nadat insuline zich aan receptoren op spier- en vetcellen heeft gebonden, samen met remming van de glucoseafgifte door de lever. Drie EU-formuleringen verschillen in hun tijd-werkingsprofiel: NovoRapid (het originatorproduct), Fiasp en het voorgemengde NovoMix 30.

Werkingsmechanisme

• Receptorbinding: insuline aspart bindt aan de insulinereceptor en activeert de tyrosinekinase ervan. De receptor fosforyleert intracellulaire substraten, zoals de insulinereceptorsubstraateiwitten, waardoor PI3-kinase en Akt en, via die twee, de glucosetransporter GLUT4 worden ingeschakeld.
• Waarom het snel werkt: alleen insulinemonomeren kunnen aan de receptor binden. Humane insuline wordt opgeslagen als hexameren, die eerst moeten dissociëren; de B28-substitutie verzwakt de hexameervorming en geeft zo snellere opname en een snellere start en een kortere werkingsduur.
• NovoRapid: een snellere start van de werking dan oplosbare humane insuline, met lagere glucoseconcentraties in de eerste vier uur na een maaltijd. Na subcutane injectie begint de werking binnen 10 tot 20 minuten, treedt het maximale effect op tussen 1 en 3 uur en duurt de werking 3 tot 5 uur. Op molaire basis is het equipotent aan oplosbare humane insuline.
• Fiasp: een maaltijdformulering van insuline aspart met toegevoegd nicotinamide (vitamine B3), waardoor de initiële opname sneller is dan met NovoRapid. De werking begon 5 minuten eerder, en de maximale glucose-infusiesnelheid werd 11 minuten eerder bereikt, dan met NovoRapid. Het glucoseverlagende effect in de eerste 30 minuten was groter, het totale en het maximale effect waren vergelijkbaar, het maximale effect trad op tussen 1 en 3 uur na injectie en de duur was korter, namelijk 3 tot 5 uur.
• NovoMix 30: een bifasische suspensie van 30% oplosbaar insuline aspart, dat snel werkt en injectie binnen 0 tot 10 minuten van een maaltijd mogelijk maakt, en 70% met protamine gekristalliseerd insuline aspart, waarvan het werkingsprofiel lijkt op dat van humane NPH-insuline. Na subcutane injectie begint de werking binnen 10 tot 20 minuten, treedt het maximale effect op tussen 1 en 4 uur en duurt de werking tot 24 uur.

Farmacokinetiek

• Absorptie (NovoRapid): de tijd tot de maximale concentratie is gemiddeld de helft van die van oplosbare humane insuline. Bij type 1-diabetes gaf een subcutane dosis van 0,15 eenheden/kg een gemiddelde maximale concentratie van 492 ± 256 pmol/l na ongeveer 40 minuten (interkwartielbereik 30–40), waarbij de concentraties 4 tot 6 uur na de dosis terug waren op de uitgangswaarde. De absorptie was iets trager bij type 2-diabetes (maximum 352 ± 240 pmol/l na ongeveer 60 minuten). De variabiliteit tussen injecties in de tijd tot de maximale concentratie is significant lager dan bij oplosbare humane insuline.
• Absorptie (Fiasp): het toegevoegde nicotinamide geeft een snellere initiële opname dan NovoRapid, wat de eerdere start van de werking verklaart.
• Distributie en eliminatie: de binding aan plasma-eiwitten is laag (minder dan 10%), net als bij humane insuline. De eliminatiehalfwaardetijd na subcutane injectie bij gezonde proefpersonen was ongeveer 81 minuten.
• Speciale populaties: bij oudere patiënten is de opname trager (tijd tot maximum ongeveer 82 minuten, interkwartielbereik 60–120) bij een vergelijkbare maximale concentratie. Bij leverfunctiestoornis is de opname trager en variabeler, waardoor de tijd tot het maximum bij matige en ernstige stoornis wordt vertraagd van ongeveer 50 naar ongeveer 85 minuten, terwijl de totale blootstelling en de maximale concentratie vergelijkbaar zijn. De nierfunctie had geen duidelijk effect op de blootstelling, de maximale concentratie of de tijd tot het maximum.

• NovoRapid en Fiasp: behandeling van diabetes mellitus bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 1 jaar en ouder.
• NovoMix 30 (voorgemengd): behandeling van diabetes mellitus bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder.
• Biosimilars: Kirsty en Dazparda zijn in de EU toegelaten als biosimilar insuline aspart-geneesmiddelen. Hun indicaties, doseringen en bewaarcondities staan in hun eigen SmPC’s, die deze pagina niet weergeeft.
• Vaste-dosiscombinatie: insuline aspart is ook een component van Ryzodeg (insuline degludec/insuline aspart), dat een eigen SmPC heeft.

• Overgevoeligheid voor insuline aspart of voor een van de hulpstoffen (NovoRapid, Fiasp en NovoMix 30).

Bijwerkingen zijn voornamelijk het gevolg van het farmacologische effect van insuline, en hypoglykemie wordt het vaakst gemeld. De onderstaande frequenties volgen de SmPC’s van NovoRapid en NovoMix 30, die dezelfde reacties vermelden; reacties die specifiek zijn voor Fiasp zijn aangegeven.

Zeer vaak (≥1/10): hypoglykemie (alle drie de producten).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): alleen Fiasp: allergische huidmanifestaties (eczeem, uitslag, jeukende uitslag, urticaria, dermatitis; 1,8% tegenover 1,5% met de vergelijker) en reacties op de injectie- of infusieplaats (1,3% tegenover 1,0%; bij pompgebruikers 10,0% tegenover 8,3%).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): NovoRapid en NovoMix 30: urticaria, uitslag en huiduitbarstingen; refractiestoornissen; diabetische retinopathie; lipodystrofie; reacties op de injectieplaats; oedeem. Fiasp: overgevoeligheid (gegeneraliseerde uitslag en gezichtsoedeem, 0,2% tegenover 0,3% met de vergelijker) en lipodystrofie (0,5% tegenover 0,2%).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): NovoRapid en NovoMix 30: perifere neuropathie (pijnlijke neuropathie).

Zeer zelden (<1/10.000): NovoRapid en NovoMix 30: anafylactische reacties.

Niet bekend: cutane amyloïdose (uit meldingen na het in de handel brengen, alle drie de producten); Fiasp: anafylactische reacties.

Aan het begin van de insulinebehandeling kunnen refractieafwijkingen, oedeem en reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, galbulten, ontsteking, blauwe plekken, zwelling, jeuk) optreden, die meestal van voorbijgaande aard zijn. Een snelle verbetering van de bloedglucoseregulatie kan gepaard gaan met acute pijnlijke neuropathie, die meestal reversibel is. Intensivering van de insulinebehandeling met een abrupte verbetering van de regulatie kan diabetische retinopathie tijdelijk verergeren, terwijl langdurig verbeterde regulatie het risico op progressie verlaagt.

Ernstige reacties: ernstige hypoglykemie kan leiden tot bewusteloosheid of convulsies, tijdelijke of blijvende verstoring van de hersenfunctie en zelfs overlijden. De symptomen beginnen meestal plotseling en omvatten koud zweet, koele bleke huid, vermoeidheid, zenuwachtigheid of tremor, angst, ongewone vermoeidheid of zwakte, verwardheid, concentratieproblemen, slaperigheid, overmatige honger, veranderingen in het gezichtsvermogen, hoofdpijn, misselijkheid en hartkloppingen. Gegeneraliseerde overgevoeligheid (uitslag, jeuk, zweten, maagdarmklachten, angioneurotisch oedeem, moeite met ademhalen, hartkloppingen, lage bloeddruk) is zeer zeldzaam maar kan levensbedreigend zijn. Lipodystrofie en cutane amyloïdose op de injectieplaats kunnen de lokale insulineopname vertragen.

Een aantal geneesmiddelen beïnvloedt het glucosemetabolisme, zodat de insulinedosis mogelijk moet worden aangepast. De onderstaande lijst is afkomstig uit de SmPC van NovoRapid; de SmPC’s van Fiasp en NovoMix 30 geven hun eigen lijst.

• Kunnen de insulinebehoefte verlagen: orale antidiabetica, monoamineoxidaseremmers (MAO-remmers), bètablokkers, ACE-remmers, salicylaten, anabole steroïden en sulfonamiden.
• Kunnen de insulinebehoefte verhogen: orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, groeihormoon en danazol.
• Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren.
• Octreotide en lanreotide kunnen de insulinebehoefte zowel verhogen als verlagen.
• Alcohol kan het hypoglykemische effect van insuline versterken of verminderen.
• Maaltijden: veranderingen in de samenstelling van maaltijden kunnen de respons op insuline aspart veranderen, en de dosis moet mogelijk worden aangepast.

De dosering is individueel en wordt door de behandelend arts vastgesteld op basis van de behoeften van de patiënt, met bloedglucosecontrole en dosisaanpassing om een goede glykemische regulatie te bereiken. De potentie van insulineanalogen wordt uitgedrukt in eenheden, terwijl die van humane insuline wordt uitgedrukt in internationale eenheden; voor Fiasp komt 1 eenheid overeen met 1 internationale eenheid humane insuline of 1 eenheid van andere snelwerkende insulineanalogen. De dosis moet mogelijk worden aangepast als de patiënt lichamelijk actiever is, het gebruikelijke dieet verandert of een andere ziekte heeft.

NovoRapid

• Schema: wordt normaal gebruikt samen met een middellang- of langwerkende insuline. De individuele insulinebehoefte bij volwassenen en kinderen is gewoonlijk 0,5 tot 1,0 eenheden/kg per dag; bij een basaal-bolusschema kan 50–70% daarvan door NovoRapid worden geleverd en de rest door de langerwerkende insuline.
• Tijdstip: wordt in direct verband met een maaltijd gegeven. Na injectie in de buikwand begint de werking binnen 10–20 minuten, treedt het maximale effect op tussen 1 en 3 uur en duurt de werking 3 tot 5 uur.
• Pompen en intraveneus gebruik: de injectieflacon en de PumpCart-patroon kunnen worden gebruikt voor continue subcutane insuline-infusie (CSII) in pompsystemen. De injectieflacon kan ook worden gebruikt voor intraveneuze toediening door artsen of ander zorgpersoneel.
• Overschakeling van andere insulines: NovoRapid heeft een snellere start en een kortere werkingsduur dan oplosbare humane insuline, en de dosis van NovoRapid en van de basale insuline moet mogelijk worden aangepast.

Fiasp

• Tijdstip: wordt subcutaan geïnjecteerd tot 2 minuten vóór het begin van een maaltijd, met de mogelijkheid om het tot 20 minuten na het begin van de maaltijd toe te dienen. Met de vroege start van de werking moet bij het voorschrijven rekening worden gehouden.
• Schema: wordt gebruikt met een middellang- of langwerkende insuline die ten minste eenmaal per dag wordt gegeven; bij een basaal-bolusschema kan ongeveer 50% van de behoefte door Fiasp worden geleverd. De totale dagelijkse insulinebehoefte is gewoonlijk 0,5 tot 1 eenheden/kg.
• Startdosis, type 1-diabetes (insulinenaïeve patiënten): ongeveer 50% van de totale dagelijkse insulinedosis, verdeeld over de maaltijden naar grootte en samenstelling, de rest als middellang- of langwerkende insuline. In het algemeen wordt 0,2 tot 0,4 eenheden/kg gebruikt om de initiële totale dagdosis te berekenen.
• Startdosis, type 2-diabetes: 4 eenheden bij een of meer maaltijden wordt voorgesteld.
• Gemiste maaltijddosis (basaal-bolustherapie): controleer de bloedglucose om te beslissen of een dosis nodig is en hervat het gebruikelijke schema bij de volgende maaltijd.
• Pompen: Fiasp wordt ook geleverd als PumpCart-patroon en als injectieflacon die in insuline-infusiepompen kunnen worden gebruikt. Zie de SmPC van Fiasp voor titratie, speciale populaties en instructies voor gebruik in pompen en voor intraveneus gebruik.

NovoMix 30

• Type 2-diabetes: kan alleen of met orale antidiabetica en/of GLP-1-receptoragonisten worden gegeven. De aanbevolen startdosis is 6 eenheden bij het ontbijt en 6 eenheden bij het avondeten (avondmaaltijd), of 12 eenheden eenmaal daags bij het avondeten. Eenmaal daagse dosering wordt over het algemeen omgezet naar tweemaal daags bij het bereiken van 30 eenheden, door de dosis gelijk te verdelen over ontbijt en avondeten. Als tweemaal daagse dosering terugkerende hypoglykemieën overdag veroorzaakt, kan de ochtenddosis worden verdeeld in een ochtend- en een lunchdosis (driemaal daags).
• Wekelijkse titratie: gebruik de laagste van de glucosewaarden vóór de maaltijd van de voorgaande drie dagen en verhoog de dosis niet als er in die dagen hypoglykemie is opgetreden. Beneden 4,4 mmol/l (80 mg/dl) met 2 eenheden verlagen; 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl) geen verandering; 6,2–7,8 mmol/l (111–140 mg/dl) 2 eenheden toevoegen; 7,9–10 mmol/l (141–180 mg/dl) 4 eenheden toevoegen; boven 10 mmol/l (180 mg/dl) 6 eenheden toevoegen. Pas eenmaal per week aan tot de HbA1c-streefwaarde is bereikt.
• Toevoeging van een GLP-1-receptoragonist: verlaag de dosis NovoMix 30 met 20% als de HbA1c lager is dan 8%; als deze hoger is dan 8%, moet een verlaging worden overwogen. Daarna wordt de dosis individueel aangepast.
• Type 1-diabetes: de insulinebehoefte is gewoonlijk 0,5 tot 1,0 eenheden/kg per dag, waaraan NovoMix 30 geheel of gedeeltelijk kan voldoen.
• Tijdstip: het snelwerkende deel maakt injectie dichter bij een maaltijd mogelijk dan oplosbare humane insuline, binnen 0 tot 10 minuten van de maaltijd. NovoMix 30 is bestemd voor volwassenen, adolescenten en kinderen van 10 jaar en ouder.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): NovoRapid kan worden gebruikt; intensiveer de glucosemonitoring en pas de dosis individueel aan.
• Nier- of leverfunctiestoornis: de insulinebehoefte kan verminderd zijn; intensiveer de glucosemonitoring en pas de dosis individueel aan (NovoRapid).
• Kinderen en adolescenten: NovoRapid en Fiasp kunnen vanaf de leeftijd van 1 jaar worden gebruikt. NovoRapid heeft de voorkeur boven oplosbare humane insuline wanneer een snelle start van de werking nuttig kan zijn, bijvoorbeeld bij het timen van injecties ten opzichte van maaltijden. NovoMix 30 is bestemd voor kinderen vanaf 10 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van NovoRapid beneden 1 jaar zijn niet vastgesteld (er zijn geen gegevens beschikbaar).
• Fiasp en NovoMix 30: hun SmPC’s geven hun eigen adviezen voor speciale populaties en voor overschakeling van andere insulines.

Hypoglykemie

• Het overslaan van een maaltijd of ongeplande zware lichamelijke inspanning kan tot hypoglykemie leiden, evenals een insulinedosis die te hoog is voor de behoefte. Als hypoglykemie optreedt of wordt vermoed, mag NovoRapid niet worden geïnjecteerd; zodra de bloedglucose gestabiliseerd is, moet de dosis opnieuw worden overwogen.
• Bij kinderen moeten de doses (vooral bij basaal-bolusschema’s) worden afgestemd op de voedselinname, de lichamelijke activiteit en de actuele bloedglucose.
• Waarschuwingssymptomen kunnen veranderen of minder uitgesproken worden bij patiënten bij wie de regulatie sterk is verbeterd door geïntensiveerde behandeling, na een overschakeling tussen insulines, en kunnen verdwijnen bij langdurige diabetes.
• Bij snelwerkende analogen kan hypoglykemie eerder na een injectie optreden dan bij oplosbare humane insuline. Omdat NovoRapid in direct verband met een maaltijd wordt gegeven, is dit van belang bij patiënten met andere ziekten of behandelingen die de opname van voedsel kunnen vertragen. Met Fiasp kan hypoglykemie eerder optreden dan met andere maaltijdinsulines vanwege de vroegere start van de werking.

Hyperglykemie

Onvoldoende dosering of het stoppen van de behandeling, vooral bij type 1-diabetes, kan leiden tot hyperglykemie en diabetische ketoacidose, die potentieel dodelijk is. De eerste symptomen ontwikkelen zich geleidelijk gedurende uren of dagen: dorst, frequent urineren, misselijkheid, braken, slaperigheid, rode droge huid, droge mond, verlies van eetlust en een acetongeur in de adem.

Ziekte, reizen en overschakeling tussen insulines

• Ziekte, vooral infectie en koorts, verhoogt gewoonlijk de insulinebehoefte. Nier- of leverziekte en aandoeningen van de bijnier, de hypofyse of de schildklier kunnen eveneens dosiswijzigingen noodzakelijk maken.
• Patiënten moeten het advies van de arts inwinnen voordat ze tussen tijdzones reizen, omdat insuline en maaltijden mogelijk op andere tijdstippen moeten worden genomen.
• Overschakeling op een ander type of merk insuline moet onder strikt medisch toezicht gebeuren. Veranderingen in sterkte, merk, type, herkomst of productiemethode kunnen een andere dosis nodig maken; patiënten die op NovoRapid worden overgezet, hebben mogelijk meer injecties per dag of een andere dosis nodig, en de vroege waarschuwingssymptomen van hypoglykemie kunnen veranderen.

Injectieplaats en huid

Lipodystrofie (waaronder lipohypertrofie en lipoatrofie) en cutane amyloïdose kunnen op de injectieplaats optreden en de lokale insulineopname vertragen. Voortdurend wisselen van injectieplaats binnen het injectiegebied helpt deze reacties te verminderen of te voorkomen.

NovoRapid PumpCart

De PumpCart-patroon is uitsluitend bestemd voor gebruik met een insuline-infusiepompsysteem dat ervoor is ontworpen, zoals de Accu-Chek Insight- en YpsoPump-insulinepompen. Bij gebruik met andere hulpmiddelen kan dit onjuiste dosering en hyper- of hypoglykemie veroorzaken.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: NovoRapid kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (322 en 27 blootgestelde zwangerschappen) wezen niet op enig nadelig effect van insuline aspart op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus of de pasgeborene in vergelijking met humane insuline. Geïntensiveerde glucoseregulatie en -controle worden aanbevolen gedurende de hele zwangerschap, bij type 1-, type 2- en zwangerschapsdiabetes, en bij het plannen ervan. De insulinebehoefte daalt gewoonlijk in het eerste trimester, stijgt in het tweede en derde en keert na de bevalling snel terug naar de waarden van vóór de zwangerschap.
• Borstvoeding: er zijn geen beperkingen voor NovoRapid tijdens borstvoeding, en insulinebehandeling van een zogende moeder vormt geen risico voor de baby, hoewel de dosis mogelijk moet worden aangepast.
• Vruchtbaarheid: dierstudies toonden geen verschillen tussen insuline aspart en humane insuline.
• Fiasp en NovoMix 30: zie hun SmPC’s voor hun eigen verklaringen.

Effect op rijvaardigheid

Het concentratie- en reactievermogen kan worden verminderd door hypoglykemie, wat een risico vormt bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines. Patiënten moet worden geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen, vooral als ze verminderd of geen bewustzijn van de waarschuwingssignalen hebben of frequente episoden hebben.

Vóór het eerste gebruik bewaren in een koelkast bij 2–8 °C en niet invriezen. Houd Fiasp uit de buurt van het vriesvak en NovoMix 30 uit de buurt van het koelelement. Ongeopende injectieflacons, patronen en pennen moeten tijdens transport en opslag in de koude keten blijven.

In gebruik of als reserve meegenomen:

• NovoRapid, injectieflacon en Penfill: beneden 30 °C; niet in de koelkast bewaren of invriezen; in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
• NovoRapid FlexPen en FlexTouch: beneden 30 °C; mogen in een koelkast (2–8 °C) worden bewaard; niet invriezen; de pendop op de pen laten om tegen licht te beschermen.
• NovoRapid InnoLet: beneden 30 °C; niet in de koelkast bewaren of invriezen; de pendop op de pen laten.
• NovoRapid PumpCart: als reserve maximaal 2 weken beneden 30 °C; daarna maximaal 7 dagen beneden 37 °C in een compatibel insuline-infusiepompsysteem.
• Fiasp FlexTouch: niet boven 30 °C; mag in een koelkast worden bewaard; niet invriezen; de dop erop laten om tegen licht te beschermen.
• Fiasp Penfill: niet boven 30 °C; niet in de koelkast bewaren of invriezen; een ongebruikte reservepatroon wordt in de buitenverpakking bewaard ter bescherming tegen licht.
• Fiasp, injectieflacon: niet boven 30 °C (tijd in een pompreservoir telt mee voor de limiet); mag in een koelkast worden bewaard; niet invriezen; in de buitenverpakking bewaren.
• Fiasp PumpCart: als reserve maximaal 2 weken beneden 30 °C; daarna maximaal 7 dagen beneden 37 °C in een compatibel insuline-infusiepompsysteem; niet in de koelkast bewaren of invriezen.
• NovoMix 30 Penfill en FlexPen: beneden 30 °C; niet in de koelkast bewaren of invriezen; de patroon in de buitenverpakking bewaren, of de dop op de FlexPen laten, om tegen licht te beschermen.

De biosimilars (Kirsty, Dazparda) worden bewaard zoals vermeld in hun eigen SmPC’s.

• NovoRapid: 30 maanden vóór opening. In gebruik of als reserve meegenomen maximaal 4 weken (PumpCart zoals hierboven).
• Fiasp: 30 maanden vóór opening. Na eerste opening of wanneer als reserve meegenomen maximaal 4 weken voor FlexTouch, Penfill en injectieflacon, en 2 weken plus 7 dagen in een pomp voor PumpCart.
• NovoMix 30: 2 jaar vóór opening. In gebruik of als reserve meegenomen maximaal 4 weken.

Uitsluitend op recept (Rx); NovoRapid is een geneesmiddel op medisch voorschrift. Pennen, patronen en injectieflacons worden gebruikt door de patiënt of een verzorger, of in een pomp, en worden daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek, met levering in de koude keten bij 2–8 °C. Wanneer een injectieflacon intraveneus door zorgpersoneel wordt gebruikt (NovoRapid), wordt deze geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.