Insulin glulisin

Insulin glulisin ist ein rekombinantes Humaninsulinanalogon, das in Escherichia coli hergestellt wird. Es ist gleich stark wirksam wie normales Humaninsulin (eine Einheit hat dieselbe blutzuckersenkende Wirkung wie eine Einheit normales Humaninsulin), aber sein Wirkungseintritt ist schneller und seine Wirkdauer kürzer, weshalb es zur Abdeckung der Mahlzeiten eingesetzt wird.

Wirkmechanismus

• Insulinrezeptor: Insulin glulisin bindet an die Alpha-Untereinheiten des Insulinrezeptors, wodurch die Tyrosinkinase der Beta-Untereinheiten des Rezeptors eingeschaltet wird. Der Rezeptor phosphoryliert daraufhin intrazelluläre Substrate (etwa die Insulinrezeptor-Substrat-Proteine) und aktiviert die Signalübertragung über die PI3-Kinase und Akt, die den Glukosetransporter GLUT4 reguliert.
• Stoffwechselwirkungen: Wie andere Insuline senkt es den Blutzucker, indem es die Glukoseaufnahme in peripheren Geweben, besonders in der Skelettmuskulatur und im Fettgewebe, anregt und die Glukoseproduktion in der Leber hemmt. Es hemmt außerdem die Lipolyse in Fettzellen und die Proteolyse und verstärkt die Proteinsynthese.
• Schnelle Resorption durch Design: Asparagin an Position B3 des Insulinmoleküls ist durch Lysin ersetzt, und Lysin an Position B29 durch Glutaminsäure. Diese Änderungen verringern die Neigung des Insulins, Hexamere zu bilden, und halten es in der monomeren Form, die an den Rezeptor bindet, was zu einer schnelleren Resorption und kürzeren Wirkung als bei normalem Humaninsulin führt.
• Zeitverlauf: Nach subkutaner Injektion beginnt die Blutzuckersenkung innerhalb von 10–20 Minuten. Die Wirkung erreicht Berichten zufolge etwa 60 Minuten nach der Injektion ihr Maximum und hält etwa 2–4 Stunden an. Nach intravenöser Gabe ist der Wirkungseintritt schneller, die Wirkdauer kürzer und die maximale Wirkung größer als nach subkutaner Gabe; auf diesem Weg ist es gleich stark wirksam wie normales Humaninsulin.
• Dosisproportionalität: Bei 18 Männern mit Typ-1-Diabetes war die blutzuckersenkende Wirkung zwischen 0,075 und 0,15 Einheiten/kg dosisproportional und ab 0,3 Einheiten/kg weniger als proportional, wie bei Humaninsulin.

Pharmakokinetik

• Resorption: etwa doppelt so schnell wie bei normalem Humaninsulin, mit einer etwa doppelt so hohen Spitzenkonzentration. Bei Typ-1-Diabetes betrug nach 0,15 Einheiten/kg subkutan die Zeit bis zum Maximum 55 Minuten (82 Minuten bei normalem Humaninsulin) und die Spitzenkonzentration 82 μEinheiten/ml (46 μEinheiten/ml bei normalem Humaninsulin); die mittlere Verweilzeit betrug 98 Minuten gegenüber 161 Minuten. Bei Typ-2-Diabetes ergaben 0,2 Einheiten/kg eine Spitzenkonzentration von 91 μEinheiten/ml.
• Injektionsstelle und Bioverfügbarkeit: Die Profile sind nach Injektion in Bauch, Deltamuskel oder Oberschenkel ähnlich, wobei die Resorption aus dem Bauch etwas schneller ist. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt an allen Stellen etwa 70 %, mit geringer Variabilität innerhalb eines Patienten (11 %). Ein intravenöser Bolus ergibt eine etwa 40-mal höhere Spitzenkonzentration als eine subkutane Dosis.
• Körpergewicht: Die schnelle Resorption und die Gesamtexposition bleiben über Körpermasseindizes von 18–46 kg/m² weitgehend erhalten.
• Verteilung: Nach intravenöser Gabe beträgt das Verteilungsvolumen etwa 13 l (22 l bei normalem Humaninsulin). Die Plasmaproteinbindung ist gering, ähnlich wie bei Humaninsulin.
• Elimination: Nach intravenöser Gabe beträgt die Halbwertszeit 13 Minuten (18 Minuten bei normalem Humaninsulin). Nach subkutaner Gabe beträgt die scheinbare Halbwertszeit 42 Minuten gegenüber 86 Minuten bei normalem Humaninsulin (37–75 Minuten in den verschiedenen Studien).
• Besondere Patientengruppen: Bei Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance über 80, 30–50 und unter 30 ml/min) bleiben die schnell einsetzenden Eigenschaften im Allgemeinen erhalten, obwohl der Insulinbedarf sinken kann. Die Pharmakokinetik wurde bei Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und Daten bei älteren Patienten sind sehr begrenzt. Bei Kindern (7–11 Jahre) und Jugendlichen (12–16 Jahre) mit Typ-1-Diabetes war die Resorption schnell, wobei Zeit bis zum Maximum und Spitzenkonzentration denen bei Erwachsenen ähnlich waren.

• Diabetes mellitus: Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren mit Diabetes mellitus, wenn eine Behandlung mit Insulin erforderlich ist.
• Anwendung mit anderer Behandlung (Fachinformation, Abschnitt 4.2): Apidra wird in Therapieschemata angewendet, die ein Insulin mit mittellanger oder langer Wirkdauer oder ein Basalinsulinanalogon beinhalten, und kann mit oralen Antidiabetika kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Insulin glulisin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hypoglykämie.

Hypoglykämie, die häufigste Nebenwirkung der Insulintherapie, kann auftreten, wenn die Insulindosis im Verhältnis zum Insulinbedarf zu hoch ist.

Sehr häufig (≥1/10): Hypoglykämie (Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Reaktionen an der Injektionsstelle und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen (Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): systemische Überempfindlichkeitsreaktionen (Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Lipodystrophie (Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes).

Nicht bekannt: Hyperglykämie, die möglicherweise zu einer diabetischen Ketoazidose führt (Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen; bei der Durchstechflasche standen die meisten Fälle im Zusammenhang mit Handhabungsfehlern oder Pumpenausfall während der kontinuierlichen subkutanen Infusion); kutane Amyloidose (Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes).

Die Symptome einer Hypoglykämie treten in der Regel plötzlich auf und können kalten Schweiß, kühle blasse Haut, Müdigkeit, Nervosität oder Zittern, Angstgefühl, ungewöhnliche Müdigkeit oder Schwäche, Verwirrtheit, Konzentrationsschwierigkeiten, Schläfrigkeit, übermäßigen Hunger, Sehstörungen, Kopfschmerzen, Übelkeit und Herzklopfen umfassen. Eine schwere Hypoglykämie kann zu Bewusstlosigkeit oder Krampfanfällen und zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Beeinträchtigung der Hirnfunktion oder sogar zum Tod führen.

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt, und klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen sind unwahrscheinlich. Viele Substanzen beeinflussen jedoch den Glukosestoffwechsel und können eine Dosisanpassung von Insulin glulisin und eine besonders engmaschige Überwachung erforderlich machen.

• Können die blutzuckersenkende Wirkung verstärken und das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen: orale Antidiabetika, ACE-Hemmer, Disopyramid, Fibrate, Fluoxetin, Monoaminoxidase-Hemmer, Pentoxifyllin, Propoxyphen, Salicylate und Sulfonamid-Antibiotika.
• Können die blutzuckersenkende Wirkung abschwächen: Kortikosteroide, Danazol, Diazoxid, Diuretika, Glukagon, Isoniazid, Phenothiazin-Derivate, Somatropin, Sympathomimetika (wie Adrenalin, Salbutamol und Terbutalin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, Gestagene (zum Beispiel in oralen Kontrazeptiva), Proteasehemmer und atypische Antipsychotika (wie Olanzapin und Clozapin).
• Können die Wirkung entweder verstärken oder abschwächen: Betablocker, Clonidin, Lithiumsalze und Alkohol. Pentamidin kann eine Hypoglykämie verursachen, auf die manchmal eine Hyperglykämie folgt. Alkohol kann außerdem die Blutzuckerkontrolle beeinträchtigen und sollte vermieden werden.
• Maskierte Warnzeichen: Sympatholytika wie Betablocker, Clonidin, Guanethidin und Reserpin können die Anzeichen der adrenergen Gegenregulation, die vor einer Hypoglykämie warnen, abschwächen oder aufheben.
• Pioglitazon: Herzinsuffizienz wurde berichtet, wenn es mit Insulin kombiniert wird (siehe Besondere Hinweise).

Die Dosis von Apidra wird von der behandelnden Ärztin oder dem behandelnden Arzt individuell angepasst. Apidra wird im Rahmen eines Therapieschemas gegeben, das ein Insulin mit mittellanger oder langer Wirkdauer oder ein Basalinsulinanalogon umfasst, und kann mit oralen Antidiabetika angewendet werden. Seine Wirkstärke wird in Einheiten angegeben, die ausschließlich für Apidra gelten; sie sind nicht dasselbe wie I.E. oder die Einheiten, die für andere Insulinanaloga verwendet werden.

Dosis und Zeitpunkt

• Subkutane Injektion: kurz (0–15 Minuten) vor einer Mahlzeit oder kurz nach einer Mahlzeit oder durch kontinuierliche subkutane Pumpeninfusion.
• Injektionsstellen: Bauchdecke, Oberschenkel oder Deltamuskel; bei kontinuierlicher Infusion die Bauchdecke. Die Stellen innerhalb eines Bereichs (Bauch, Oberschenkel oder Deltamuskel) müssen von einer Injektion zur nächsten gewechselt werden, um das Risiko von Lipodystrophie und kutaner Amyloidose zu verringern.
• Resorption: Die Resorptionsgeschwindigkeit und damit Wirkungseintritt und Wirkdauer können von der Injektionsstelle, körperlicher Bewegung und anderen Variablen beeinflusst werden. Eine Injektion in die Bauchdecke ergibt eine etwas schnellere Resorption als andere Stellen.
• Technik: Es ist darauf zu achten, kein Blutgefäß zu treffen; die Stelle nach der Injektion nicht massieren; die Patienten müssen in der korrekten Injektionstechnik geschult werden.
• Mischen: Bei subkutaner Injektion darf Apidra nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer mit Human-NPH-Insulin.

Darreichungsformen und Anwendungswege

• Durchstechflasche: zur subkutanen Injektion mit einer Spritze. Sie kann auch intravenös gegeben werden, was durch medizinisches Fachpersonal erfolgen muss; sie darf nicht mit Glukose, Ringer-Lösung oder einem anderen Insulin gemischt werden.
• Kontinuierliche subkutane Infusion (Durchstechflasche): in Pumpensystemen, die für die Insulininfusion geeignet sind, mit geeigneten Kathetern und Reservoirs. Die Patienten benötigen eine gründliche Schulung zur Pumpe. Das Infusionsset und das Reservoir müssen mindestens alle 48 Stunden unter aseptischen Bedingungen gewechselt werden, gemäß den Apidra-spezifischen Anweisungen, die von der Gebrauchsanweisung der Pumpe abweichen können. Apidra darf in der Pumpe nicht mit Verdünnungsmitteln oder einem anderen Insulin gemischt werden, und der Patient braucht eine alternative Möglichkeit, Insulin zu verabreichen, falls die Pumpe ausfällt.
• Patrone: nur zur subkutanen Injektion mit einem wiederverwendbaren Pen. Sie darf nur mit den in der Fachinformation genannten Pens verwendet werden (JuniorSTAR, der Schritte von 0,5 Einheiten abgibt, sowie ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar und AllStar PRO, die Schritte von 1 Einheit abgeben; nicht alle sind in jedem Land im Handel), da die Dosiergenauigkeit nur für diese nachgewiesen ist.
• SoloStar-Fertigpen: nur zur subkutanen Injektion. Die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage muss vor der Anwendung gelesen werden.
• Spritze, intravenöse Anwendung oder Pumpenanwendung: Wenn eines davon erforderlich ist, muss eine Durchstechflasche verwendet werden; die Patrone und der Fertigpen sind nicht geeignet.

Dosisanpassungen und Insulinwechsel

• Eine Dosisanpassung kann bei mehr körperlicher Aktivität oder geändertem Ernährungsplan erforderlich sein. Körperliche Betätigung unmittelbar nach einer Mahlzeit kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Der Insulinbedarf kann sich bei Krankheit oder emotionalen Belastungen ändern.
• Die Umstellung auf eine andere Insulinart oder -marke muss unter strenger ärztlicher Aufsicht erfolgen. Änderungen der Stärke, der Marke (des Herstellers), der Art (Normalinsulin, NPH, Lente, lang wirkend), der Herkunft (tierisch, human, Analogon) oder des Herstellungsverfahrens können eine Dosisänderung erforderlich machen, und die begleitende orale antidiabetische Behandlung muss möglicherweise angepasst werden.
• Nach einem plötzlichen Wechsel der Injektionsstelle in ein nicht betroffenes Areal wird eine Blutzuckerkontrolle empfohlen, und eine Anpassung der Antidiabetika kann erwogen werden.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Die pharmakokinetischen Eigenschaften bleiben im Allgemeinen erhalten, aber der Insulinbedarf kann vermindert sein.
• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht; der Bedarf kann wegen verminderter Glukoneogenese-Kapazität und verminderten Insulinstoffwechsels herabgesetzt sein.
• Ältere Patienten: begrenzte pharmakokinetische Daten; eine Verschlechterung der Nierenfunktion kann zu einem niedrigeren Insulinbedarf führen.
• Kinder und Jugendliche: ab 6 Jahren zugelassen. Für Kinder unter 6 Jahren liegen nicht genügend klinische Informationen vor.

Rückverfolgbarkeit und Insulinwechsel

Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels sollten deutlich dokumentiert werden. Jede Umstellung auf ein anderes Insulin muss von einer Ärztin oder einem Arzt engmaschig überwacht werden (siehe Verabreichung und Dosierung).

Hypoglykämie

Der Zeitpunkt, zu dem eine Hypoglykämie auftritt, hängt vom Wirkprofil der verwendeten Insuline ab und kann sich ändern, wenn das Behandlungsschema geändert wird. Warnsymptome können bei lange bestehendem Diabetes, intensivierter Insulintherapie, diabetischer Nervenerkrankung, Arzneimitteln wie Betablockern oder nach der Umstellung von Insulin tierischer Herkunft auf Humaninsulin anders oder weniger ausgeprägt sein. Im Vergleich zu löslichem Humaninsulin kann eine Hypoglykämie nach einem schnell wirkenden Analogon früher auftreten. Nicht korrigierte hypoglykämische oder hyperglykämische Reaktionen können Bewusstlosigkeit, Koma oder Tod verursachen.

Hyperglykämie und Ketoazidose

Unzureichende Dosen oder das Absetzen der Behandlung, besonders bei insulinabhängigem Diabetes, können zu Hyperglykämie und diabetischer Ketoazidose führen, die potenziell tödlich sind.

Veränderungen an der Injektionsstelle

Der kontinuierliche Wechsel der Injektionsstellen verringert das Risiko von Lipodystrophie und kutaner Amyloidose. Injektionen in Stellen mit diesen Reaktionen können die Insulinresorption verzögern und die glykämische Kontrolle verschlechtern, und es wurde berichtet, dass ein plötzlicher Wechsel zu einer nicht betroffenen Stelle eine Hypoglykämie verursacht.

Anwendung der Insulinpumpe (Durchstechflasche)

Eine Fehlfunktion der Pumpe oder des Infusionssets oder ein Handhabungsfehler kann rasch zu Hyperglykämie, Ketose und diabetischer Ketoazidose führen. Die Ursache muss umgehend gefunden und behoben werden. Zwischenzeitliche subkutane Injektionen können erforderlich sein, daher müssen Patienten unter Pumpentherapie in der Insulininjektion geschult sein und ein alternatives Applikationssystem zur Verfügung haben.

Medikationsfehler

Andere Insuline, insbesondere lang wirkende Insuline, wurden versehentlich anstelle von Insulin glulisin gegeben. Das Insulinetikett muss vor jeder Injektion überprüft werden.

Kombination mit Pioglitazon

Herzinsuffizienz wurde berichtet, wenn Pioglitazon mit Insulin kombiniert wird, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren für Herzinsuffizienz. Patienten unter dieser Kombination sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödeme beobachtet werden, und Pioglitazon sollte abgesetzt werden, wenn sich die kardialen Symptome verschlechtern.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge vor. Tierstudien zeigten keine Unterschiede zwischen Insulin glulisin und Humaninsulin in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei der Verordnung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten, und eine sorgfältige Überwachung der Blutzuckereinstellung ist unerlässlich. Eine gute Stoffwechseleinstellung muss während der gesamten Schwangerschaft aufrechterhalten werden. Der Insulinbedarf kann im ersten Trimester sinken, steigt im zweiten und dritten im Allgemeinen an und fällt nach der Entbindung rasch ab.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Insulin glulisin in die Muttermilch übergeht, aber Insulin geht im Allgemeinen nicht in die Muttermilch über und wird nach oraler Aufnahme nicht resorbiert. Dosis und Ernährung müssen möglicherweise angepasst werden.
• Fertilität: Tierstudien zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität.

Sonstige Bestandteile

Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, es ist also im Wesentlichen natriumfrei. Es enthält Metacresol, das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Auswirkungen auf das Fahren

Die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit kann durch Hypoglykämie oder Hyperglykämie oder zum Beispiel durch Sehstörungen beeinträchtigt sein, was beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen ein Risiko darstellt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, beim Fahren Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie zu treffen.

Vor dem ersten Gebrauch werden Apidra Durchstechflaschen, Patronen und SoloStar-Pens im Kühlschrank bei 2–8 °C aufbewahrt. Nicht einfrieren und nicht neben das Gefrierfach oder einen Kühlakku legen. Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Für Lieferung und Transport gilt die Handhabung unter Einhaltung der Kühlkette.

• Durchstechflasche in Gebrauch: bis zu 4 Wochen unter 25 °C, entfernt von direkter Hitze oder direktem Licht und im Umkarton. Das Datum der ersten Anwendung sollte auf dem Etikett vermerkt werden.
• Patrone oder SoloStar-Pen in Gebrauch: bis zu 4 Wochen unter 25 °C, entfernt von direkter Hitze oder direktem Licht. Ein Pen in Gebrauch darf nicht in den Kühlschrank gelegt werden, und die Kappe wird nach jeder Injektion wieder aufgesetzt, um vor Licht zu schützen.

2 Jahre (ungeöffnet, bei 2–8 °C gelagert). Nach dem ersten Gebrauch 4 Wochen für Durchstechflasche, Patrone oder Pen. Bei intravenöser Anwendung mit 1 Einheit/ml ist Insulin glulisin zwischen 15 °C und 25 °C 48 Stunden lang stabil (zur Zubereitung siehe die Fachinformation).

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx): ein Arzneimittel, das der ärztlichen Verschreibungspflicht unterliegt. Pens, Patronen und Durchstechflaschen werden nach einer Schulung vom Patienten oder von einer Betreuungsperson angewendet; sie werden daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C. Die intravenöse Anwendung der Durchstechflasche erfolgt durch medizinisches Fachpersonal und wird an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht.