Insulina glulizynowa

Insulina glulizynowa jest rekombinowanym analogiem insuliny ludzkiej wytwarzanym w Escherichia coli. Jest równie silna jak zwykła insulina ludzka (jedna jednostka ma taką samą aktywność obniżającą stężenie glukozy jak jedna jednostka zwykłej insuliny ludzkiej), ale początek jej działania jest szybszy, a czas działania krótszy, dlatego stosuje się ją do pokrycia posiłków.

Mechanizm działania

• Receptor insuliny: insulina glulizynowa wiąże się z podjednostkami alfa receptora insuliny, co włącza kinazę tyrozynową podjednostek beta receptora. Receptor fosforyluje następnie wewnątrzkomórkowe substraty (takie jak białka substratowe receptora insuliny) i aktywuje szlak sygnałowy przez kinazę PI3 i Akt, który reguluje transporter glukozy GLUT4.
• Działanie metaboliczne: podobnie jak inne insuliny obniża stężenie glukozy we krwi, pobudzając wychwyt glukozy w tkankach obwodowych, zwłaszcza w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, oraz hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie. Hamuje także lipolizę w komórkach tłuszczowych i proteolizę oraz nasila syntezę białek.
• Szybkie wchłanianie dzięki budowie: asparagina w pozycji B3 cząsteczki insuliny jest zastąpiona lizyną, a lizyna w pozycji B29 kwasem glutaminowym. Zmiany te zmniejszają skłonność insuliny do tworzenia heksamerów i utrzymują ją w postaci monomerycznej, która wiąże się z receptorem, co daje szybsze wchłanianie i krótsze działanie niż zwykła insulina ludzka.
• Przebieg w czasie: po wstrzyknięciu podskórnym obniżanie stężenia glukozy rozpoczyna się w ciągu 10–20 minut. Według doniesień aktywność osiąga szczyt około 60 minut po wstrzyknięciu i utrzymuje się około 2–4 godzin. Po podaniu dożylnym początek działania jest szybszy, czas działania krótszy, a maksymalna odpowiedź większa niż po podaniu podskórnym; tą drogą jest równie silna jak zwykła insulina ludzka.
• Proporcjonalność do dawki: u 18 mężczyzn z cukrzycą typu 1 działanie obniżające stężenie glukozy było proporcjonalne do dawki w zakresie od 0,075 do 0,15 jednostki/kg i mniej niż proporcjonalne od 0,3 jednostki/kg wzwyż, tak jak w przypadku insuliny ludzkiej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: około dwa razy szybsze niż zwykłej insuliny ludzkiej, przy około dwukrotnie wyższym stężeniu maksymalnym. W cukrzycy typu 1 po 0,15 jednostki/kg podskórnie czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosił 55 minut (82 minuty dla zwykłej insuliny ludzkiej), a stężenie maksymalne 82 μjednostek/ml (46 μjednostek/ml dla zwykłej insuliny ludzkiej); średni czas przebywania wynosił 98 minut wobec 161 minut. W cukrzycy typu 2 dawka 0,2 jednostki/kg dała szczyt 91 μjednostek/ml.
• Miejsce wstrzyknięcia i biodostępność: profile są podobne po wstrzyknięciu w brzuch, mięsień naramienny lub udo, przy nieco szybszym wchłanianiu z brzucha. Bezwzględna biodostępność wynosi około 70% we wszystkich miejscach, przy małej zmienności u tego samego pacjenta (11%). Bolus dożylny daje stężenie maksymalne około 40 razy wyższe niż dawka podskórna.
• Masa ciała: szybkie wchłanianie i całkowita ekspozycja są w dużej mierze zachowane przy wskaźnikach masy ciała 18–46 kg/m².
• Dystrybucja: po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi około 13 l (22 l dla zwykłej insuliny ludzkiej). Wiązanie z białkami osocza jest małe, podobnie jak w przypadku insuliny ludzkiej.
• Eliminacja: po podaniu dożylnym okres półtrwania wynosi 13 minut (18 minut dla zwykłej insuliny ludzkiej). Po podaniu podskórnym pozorny okres półtrwania wynosi 42 minuty wobec 86 minut dla zwykłej insuliny ludzkiej (37–75 minut w różnych badaniach).
• Szczególne grupy pacjentów: w zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny powyżej 80, 30–50 i poniżej 30 ml/min) właściwości szybkiego działania są na ogół zachowane, chociaż zapotrzebowanie na insulinę może się zmniejszać. Farmakokinetyki nie badano w zaburzeniach czynności wątroby, a dane u osób w podeszłym wieku są bardzo ograniczone. U dzieci (7–11 lat) i młodzieży (12–16 lat) z cukrzycą typu 1 wchłanianie było szybkie, a czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego i jego wartość były podobne jak u dorosłych.

• Cukrzyca: leczenie dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych z cukrzycą, gdy wymagane jest leczenie insuliną.
• Stosowanie z innym leczeniem (SmPC, punkt 4.2): Apidra jest stosowana w schematach obejmujących insulinę o pośrednim lub długim czasie działania albo analog insuliny podstawowej i może być łączona z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

• Nadwrażliwość na insulinę glulizynową lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Hipoglikemia.

Hipoglikemia, najczęstsze działanie niepożądane insulinoterapii, może wystąpić, jeśli dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę.

Bardzo częste (≥1/10): hipoglikemia (zaburzenia metabolizmu i odżywiania).

Częste (≥1/100 do <1/10): reakcje w miejscu wstrzyknięcia i miejscowe reakcje nadwrażliwości (zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): lipodystrofia (zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

Częstość nieznana: hiperglikemia, mogąca prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej (zaburzenia metabolizmu i odżywiania; w przypadku fiolki większość przypadków wiązała się z błędami w postępowaniu lub awarią pompy podczas ciągłego wlewu podskórnego); amyloidoza skórna (zaburzenia skóry i tkanki podskórnej).

Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle i mogą obejmować zimne poty, chłodną bladą skórę, zmęczenie, nerwowość lub drżenie, niepokój, nietypowe zmęczenie lub osłabienie, splątanie, trudności w koncentracji, senność, nadmierny głód, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności lub drgawek oraz do przemijającego lub trwałego zaburzenia czynności mózgu, a nawet zgonu.

Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych, a klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne są mało prawdopodobne. Wiele substancji wpływa jednak na metabolizm glukozy i może wymagać dostosowania dawki insuliny glulizynowej oraz szczególnie ścisłego monitorowania.

• Mogą nasilać działanie obniżające stężenie glukozy i zwiększać ryzyko hipoglikemii: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory ACE, dyzopiramid, fibraty, fluoksetyna, inhibitory monoaminooksydazy, pentoksyfilina, propoksyfen, salicylany i antybiotyki sulfonamidowe.
• Mogą osłabiać działanie obniżające stężenie glukozy: kortykosteroidy, danazol, diazoksyd, leki moczopędne, glukagon, izoniazyd, pochodne fenotiazyny, somatropina, leki sympatykomimetyczne (takie jak adrenalina, salbutamol i terbutalina), hormony tarczycy, estrogeny, progestageny (na przykład w doustnych środkach antykoncepcyjnych), inhibitory proteazy i atypowe leki przeciwpsychotyczne (takie jak olanzapina i klozapina).
• Mogą nasilać lub osłabiać działanie: leki beta-adrenolityczne, klonidyna, sole litu i alkohol. Pentamidyna może powodować hipoglikemię, po której czasem następuje hiperglikemia. Alkohol może także zaburzać kontrolę stężenia glukozy we krwi i należy go unikać.
• Maskowanie objawów ostrzegawczych: leki sympatykolityczne, takie jak leki beta-adrenolityczne, klonidyna, guanetydyna i rezerpina, mogą osłabiać lub znosić objawy adrenergicznej odpowiedzi regulacyjnej, które ostrzegają przed hipoglikemią.
• Pioglitazon: zgłaszano niewydolność serca w przypadku jego łączenia z insuliną (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Dawkę leku Apidra dostosowuje indywidualnie lekarz prowadzący leczenie. Apidra jest podawana w ramach schematu obejmującego insulinę o pośrednim lub długim czasie działania albo analog insuliny podstawowej i może być stosowana z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jej siła działania jest wyrażana w jednostkach, które są właściwe wyłącznie dla leku Apidra; nie są one takie same jak j.m. ani jak jednostki stosowane dla innych analogów insuliny.

Dawka i czas podania

• Wstrzyknięcie podskórne: krótko (0–15 minut) przed posiłkiem lub krótko po posiłku albo w ciągłym wlewie podskórnym za pomocą pompy.
• Miejsca wstrzyknięć: powłoki brzuszne, udo lub mięsień naramienny; w przypadku ciągłego wlewu powłoki brzuszne. Miejsca w obrębie danego obszaru (brzuch, udo lub mięsień naramienny) należy zmieniać przy kolejnych wstrzyknięciach, aby zmniejszyć ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej.
• Wchłanianie: na szybkość wchłaniania, a tym samym początek i czas działania, mogą wpływać miejsce wstrzyknięcia, wysiłek fizyczny i inne czynniki. Wstrzyknięcie w powłoki brzuszne daje nieco szybsze wchłanianie niż w inne miejsca.
• Technika: należy uważać, aby nie wejść do naczynia krwionośnego; nie masować miejsca po wstrzyknięciu; pacjentów należy nauczyć prawidłowej techniki wstrzykiwania.
• Mieszanie: przy wstrzyknięciu podskórnym leku Apidra nie wolno mieszać z innymi lekami z wyjątkiem insuliny ludzkiej NPH.

Postacie i drogi podania

• Fiolka: do wstrzykiwania podskórnego za pomocą strzykawki. Można ją również podawać dożylnie, co musi być wykonywane przez fachowy personel medyczny; nie wolno jej mieszać z glukozą, roztworem Ringera ani żadną inną insuliną.
• Ciągły wlew podskórny (fiolka): w systemach pomp odpowiednich do wlewu insuliny, z odpowiednimi cewnikami i zbiornikami. Pacjenci wymagają dokładnego przeszkolenia w obsłudze pompy. Zestaw infuzyjny i zbiornik należy wymieniać co najmniej co 48 godzin z zachowaniem techniki aseptycznej, zgodnie z instrukcjami specyficznymi dla leku Apidra, które mogą różnić się od instrukcji obsługi pompy. Apidra nie wolno mieszać w pompie z rozcieńczalnikami ani z żadną inną insuliną, a pacjent musi mieć alternatywny sposób podawania insuliny na wypadek awarii pompy.
• Wkład: wyłącznie do wstrzykiwania podskórnego ze wstrzykiwacza wielokrotnego użytku. Można go stosować tylko ze wstrzykiwaczami wymienionymi w SmPC (JuniorSTAR, który odmierza dawki co 0,5 jednostki, oraz ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar i AllStar PRO, które odmierzają dawki co 1 jednostkę; nie wszystkie są dostępne w każdym kraju), ponieważ dokładność dawkowania ustalono tylko dla nich.
• Wstrzykiwacz napełniony SoloStar: wyłącznie do wstrzykiwania podskórnego. Przed użyciem należy przeczytać instrukcję obsługi zamieszczoną w ulotce dla pacjenta.
• Strzykawka, podanie dożylne lub zastosowanie w pompie: jeśli konieczne jest którekolwiek z nich, należy użyć fiolki; wkład i wstrzykiwacz napełniony nie nadają się do tego.

Dostosowanie dawki i zmiana insuliny

• Dostosowanie dawki może być konieczne przy większej aktywności fizycznej lub zmienionym planie posiłków. Wysiłek fizyczny bezpośrednio po posiłku może zwiększać ryzyko hipoglikemii. Zapotrzebowanie na insulinę może się zmieniać w czasie choroby lub zaburzeń emocjonalnych.
• Zmiana na insulinę innego rodzaju lub innej marki musi odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza. Zmiany mocy, marki (producenta), rodzaju (zwykła, NPH, lente, długo działająca), pochodzenia (zwierzęca, ludzka, analog) lub metody wytwarzania mogą wymagać zmiany dawki, a jednoczesne doustne leczenie przeciwcukrzycowe może wymagać dostosowania.
• Po nagłej zmianie miejsca wstrzyknięcia na obszar niezmieniony zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi i można rozważyć dostosowanie leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: właściwości farmakokinetyczne są na ogół zachowane, ale zapotrzebowanie na insulinę może być zmniejszone.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; zapotrzebowanie może być zmniejszone z powodu zmniejszonej zdolności do glukoneogenezy i zmniejszonego metabolizmu insuliny.
• Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane farmakokinetyczne; pogorszenie czynności nerek może prowadzić do mniejszego zapotrzebowania na insulinę.
• Dzieci i młodzież: dopuszczona od 6 lat. Informacje kliniczne dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są niewystarczające.

Identyfikowalność i zmiana insuliny

Nazwę i numer serii podanego produktu należy wyraźnie zapisać. Każda zmiana na inną insulinę musi być ściśle nadzorowana przez lekarza (patrz Podawanie i dawkowanie).

Hipoglikemia

Czas wystąpienia hipoglikemii zależy od profilu działania stosowanych insulin i może się zmieniać po zmianie schematu leczenia. Objawy ostrzegawcze mogą być inne lub mniej wyraźne przy długotrwałej cukrzycy, intensywnej insulinoterapii, cukrzycowej chorobie nerwów, stosowaniu leków takich jak leki beta-adrenolityczne lub po zmianie z insuliny pochodzenia zwierzęcego na insulinę ludzką. W porównaniu z rozpuszczalną insuliną ludzką hipoglikemia po szybko działającym analogu może wystąpić wcześniej. Nieskorygowane reakcje hipoglikemiczne lub hiperglikemiczne mogą powodować utratę przytomności, śpiączkę lub zgon.

Hiperglikemia i kwasica ketonowa

Niewystarczające dawki lub przerwanie leczenia, zwłaszcza w cukrzycy insulinozależnej, mogą prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej, które są potencjalnie śmiertelne.

Zmiany w miejscu wstrzyknięcia

Ciągła rotacja miejsc wstrzyknięć zmniejsza ryzyko lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Wstrzykiwanie w miejsca z takimi zmianami może opóźniać wchłanianie insuliny i pogarszać kontrolę glikemii, a nagłą zmianę na niezmienione miejsce zgłaszano jako przyczynę hipoglikemii.

Stosowanie pompy insulinowej (fiolka)

Nieprawidłowe działanie pompy lub zestawu infuzyjnego albo błąd w postępowaniu może szybko prowadzić do hiperglikemii, ketozy i cukrzycowej kwasicy ketonowej. Przyczynę należy szybko znaleźć i usunąć. Mogą być potrzebne doraźne wstrzyknięcia podskórne, dlatego pacjenci leczeni pompą muszą być przeszkoleni w zakresie wstrzykiwania insuliny i mieć do dyspozycji alternatywny system podawania.

Błędy w stosowaniu leku

Inne insuliny, zwłaszcza insuliny długo działające, były podawane przypadkowo zamiast insuliny glulizynowej. Etykietę insuliny należy sprawdzić przed każdym wstrzyknięciem.

Skojarzenie z pioglitazonem

Zgłaszano niewydolność serca, gdy pioglitazon jest łączony z insuliną, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności serca. Pacjentów stosujących to skojarzenie należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków, a pioglitazon należy odstawić, jeśli objawy sercowe się nasilają.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: dostępne są dane dotyczące mniej niż 300 zakończonych ciąż. Badania na zwierzętach nie wykazały różnic między insuliną glulizynową a insuliną ludzką w zakresie ciąży, rozwoju zarodkowego lub płodowego, porodu i rozwoju pourodzeniowego. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku w ciąży, a staranne monitorowanie kontroli glikemii jest niezbędne. Dobra kontrola metaboliczna musi być utrzymywana przez całą ciążę. Zapotrzebowanie na insulinę może zmniejszyć się w pierwszym trymestrze, zazwyczaj zwiększa się w drugim i trzecim, a po porodzie szybko spada.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy insulina glulizynowa przenika do mleka ludzkiego, ale insulina na ogół nie przenika do mleka kobiecego i nie wchłania się po podaniu doustnym. Może być konieczne dostosowanie dawki i diety.
• Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że jest zasadniczo wolny od sodu. Zawiera metakrezol, który może powodować reakcje alergiczne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zdolność koncentracji i reakcji może być zaburzona przez hipoglikemię lub hiperglikemię albo na przykład przez zaburzenia widzenia, co stanowi zagrożenie podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów.

Przed pierwszym użyciem fiolki, wkłady i wstrzykiwacze SoloStar leku Apidra przechowuje się w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Nie zamrażać i nie umieszczać obok zamrażalnika ani wkładu chłodzącego. Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Podczas dostaw i transportu obowiązuje utrzymanie łańcucha chłodniczego.

• Fiolka w użyciu: do 4 tygodni w temperaturze poniżej 25 °C, z dala od bezpośredniego ciepła lub światła i w opakowaniu zewnętrznym. Datę pierwszego użycia należy zapisać na etykiecie.
• Wkład lub wstrzykiwacz SoloStar w użyciu: do 4 tygodni w temperaturze poniżej 25 °C, z dala od bezpośredniego ciepła lub światła. Używanego wstrzykiwacza nie wolno wkładać do lodówki, a po każdym wstrzyknięciu zakłada się z powrotem nasadkę, aby chronić przed światłem.

2 lata (nieotwarty, przechowywany w temperaturze 2–8 °C). Po pierwszym użyciu 4 tygodnie dla fiolki, wkładu lub wstrzykiwacza. Przy podaniu dożylnym w stężeniu 1 jednostka/ml insulina glulizynowa jest stabilna w temperaturze od 15 °C do 25 °C przez 48 godzin (informacje o przygotowaniu — patrz SmPC).

Wyłącznie na receptę (Rx): produkt leczniczy wydawany na receptę. Wstrzykiwacze, wkłady i fiolki są używane przez pacjenta lub opiekuna po przeszkoleniu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C. Dożylne podawanie z fiolki wykonuje fachowy personel medyczny i jest ona dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają.