Insulina glulisina

L’insulina glulisina è un analogo ricombinante dell’insulina umana prodotto in Escherichia coli. È equipotente all’insulina umana regolare (un’unità ha la stessa attività ipoglicemizzante di un’unità di insulina umana regolare), ma l’inizio dell’azione è più rapido e la durata più breve, motivo per cui viene usata per coprire i pasti.

Meccanismo d’azione

• Recettore dell’insulina: l’insulina glulisina si lega alle subunità alfa del recettore dell’insulina, il che attiva la tirosin-chinasi delle subunità beta del recettore. Il recettore fosforila quindi substrati intracellulari (come le proteine substrato del recettore dell’insulina) e attiva la segnalazione attraverso la PI3 chinasi e Akt, che regola il trasportatore del glucosio GLUT4.
• Effetti metabolici: come le altre insuline, riduce la glicemia stimolando la captazione di glucosio nei tessuti periferici, in particolare nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo, e inibendo la produzione di glucosio nel fegato. Inibisce inoltre la lipolisi negli adipociti e la proteolisi, e aumenta la sintesi proteica.
• Assorbimento rapido per progettazione: l’asparagina in posizione B3 della molecola di insulina è sostituita dalla lisina, e la lisina in posizione B29 dall’acido glutammico. Queste modifiche riducono la tendenza dell’insulina a formare esameri e la mantengono nella forma monomerica che si lega al recettore, con un assorbimento più rapido e un’azione più breve rispetto all’insulina umana regolare.
• Andamento nel tempo: dopo iniezione sottocutanea, la riduzione della glicemia inizia entro 10–20 minuti. Si riferisce che l’attività raggiunga il picco circa 60 minuti dopo l’iniezione e duri circa 2–4 ore. Dopo somministrazione endovenosa, l’inizio dell’azione è più rapido, la durata più breve e la risposta di picco maggiore rispetto alla somministrazione sottocutanea; per questa via è equipotente all’insulina umana regolare.
• Proporzionalità della dose: in 18 uomini con diabete di tipo 1, l’effetto ipoglicemizzante è risultato proporzionale alla dose tra 0,075 e 0,15 unità/kg e meno che proporzionale a partire da 0,3 unità/kg, come con l’insulina umana.

Farmacocinetica

• Assorbimento: circa due volte più rapido rispetto all’insulina umana regolare, con una concentrazione di picco circa doppia. Nel diabete di tipo 1, dopo 0,15 unità/kg per via sottocutanea, il tempo al picco è stato di 55 minuti (82 minuti per l’insulina umana regolare) e la concentrazione di picco di 82 μunità/ml (46 μunità/ml per l’insulina umana regolare); il tempo medio di residenza è stato di 98 minuti contro 161 minuti. Nel diabete di tipo 2, 0,2 unità/kg hanno dato un picco di 91 μunità/ml.
• Sede di iniezione e biodisponibilità: i profili sono simili dopo iniezione nell’addome, nel deltoide o nella coscia, con un assorbimento leggermente più rapido dall’addome. La biodisponibilità assoluta è di circa il 70% in tutte le sedi, con bassa variabilità all’interno dello stesso paziente (11%). Un bolo endovenoso dà una concentrazione di picco circa 40 volte superiore rispetto a una dose sottocutanea.
• Peso corporeo: l’assorbimento rapido e l’esposizione totale si mantengono in gran parte per indici di massa corporea di 18–46 kg/m².
• Distribuzione: dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di circa 13 l (22 l per l’insulina umana regolare). Il legame alle proteine plasmatiche è basso, simile a quello dell’insulina umana.
• Eliminazione: dopo somministrazione endovenosa, l’emivita è di 13 minuti (18 minuti per l’insulina umana regolare). Dopo somministrazione sottocutanea, l’emivita apparente è di 42 minuti contro 86 minuti per l’insulina umana regolare (37–75 minuti tra gli studi).
• Popolazioni speciali: nell’insufficienza renale (clearance della creatinina superiore a 80, 30–50 e inferiore a 30 ml/min) le proprietà di azione rapida sono in genere mantenute, anche se il fabbisogno di insulina può ridursi. La farmacocinetica non è stata studiata nell’insufficienza epatica e i dati negli anziani sono molto limitati. Nei bambini (7–11 anni) e negli adolescenti (12–16 anni) con diabete di tipo 1, l’assorbimento è stato rapido, con tempo e concentrazione di picco simili a quelli degli adulti.

• Diabete mellito: trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni con diabete mellito, quando è richiesto il trattamento con insulina.
• Uso con altri trattamenti (RCP, sezione 4.2): Apidra viene usato in regimi che comprendono un’insulina ad azione intermedia o prolungata o un analogo dell’insulina basale e può essere associato a medicinali antidiabetici orali.

• Ipersensibilità all’insulina glulisina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Ipoglicemia.

L’ipoglicemia, la reazione avversa più frequente della terapia insulinica, può verificarsi se la dose di insulina è troppo elevata rispetto al fabbisogno di insulina.

Molto comuni (≥1/10): ipoglicemia (disturbi del metabolismo e della nutrizione).

Comuni (≥1/100, <1/10): reazioni in sede di iniezione e reazioni di ipersensibilità locali (patologie della cute e del tessuto sottocutaneo).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): reazioni di ipersensibilità sistemiche (patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): lipodistrofia (patologie della cute e del tessuto sottocutaneo).

Non nota: iperglicemia, potenzialmente in grado di portare a chetoacidosi diabetica (disturbi del metabolismo e della nutrizione; con il flaconcino, la maggior parte dei casi era correlata a errori di manipolazione o a un guasto della pompa durante l’infusione sottocutanea continua); amiloidosi cutanea (patologie della cute e del tessuto sottocutaneo).

I sintomi dell’ipoglicemia di solito compaiono improvvisamente e possono comprendere sudorazione fredda, cute fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza insolite, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, cefalea, nausea e palpitazioni. L’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza o convulsioni e a compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale, o persino al decesso.

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacocinetica ed è improbabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti. Molte sostanze, tuttavia, influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose di insulina glulisina e un monitoraggio particolarmente attento.

• Possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante e il rischio di ipoglicemia: medicinali antidiabetici orali, ACE-inibitori, disopiramide, fibrati, fluoxetina, inibitori delle monoaminossidasi, pentossifillina, propossifene, salicilati e antibiotici sulfamidici.
• Possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante: corticosteroidi, danazolo, diazossido, diuretici, glucagone, isoniazide, derivati fenotiazinici, somatropina, medicinali simpaticomimetici (come adrenalina, salbutamolo e terbutalina), ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad esempio nei contraccettivi orali), inibitori delle proteasi e antipsicotici atipici (come olanzapina e clozapina).
• Possono aumentare o ridurre l’effetto: betabloccanti, clonidina, sali di litio e alcol. La pentamidina può causare ipoglicemia, a volte seguita da iperglicemia. L’alcol può inoltre compromettere il controllo della glicemia e deve essere evitato.
• Segni di allarme mascherati: i medicinali simpaticolitici come i betabloccanti, la clonidina, la guanetidina e la reserpina possono ridurre o abolire i segni della contro-regolazione adrenergica che segnalano l’ipoglicemia.
• Pioglitazone: è stata segnalata insufficienza cardiaca quando viene associato all’insulina (vedere Avvertenze speciali).

La dose di Apidra viene regolata individualmente dal medico curante. Apidra viene somministrato nell’ambito di un regime che comprende un’insulina ad azione intermedia o prolungata o un analogo dell’insulina basale e può essere usato con medicinali antidiabetici orali. La sua potenza è espressa in unità esclusive di Apidra; non sono uguali alle UI né alle unità usate per altri analoghi dell’insulina.

Dose e tempistica

• Iniezione sottocutanea: poco prima (0–15 minuti) di un pasto o poco dopo un pasto, oppure mediante infusione sottocutanea continua con pompa.
• Sedi di iniezione: parete addominale, coscia o deltoide; per l’infusione continua, la parete addominale. Le sedi all’interno di un’area (addome, coscia o deltoide) devono essere ruotate da un’iniezione all’altra per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea.
• Assorbimento: la velocità di assorbimento, e quindi l’inizio e la durata dell’azione, possono essere influenzati dalla sede di iniezione, dall’esercizio fisico e da altre variabili. L’iniezione nella parete addominale dà un assorbimento leggermente più rapido rispetto ad altre sedi.
• Tecnica: fare attenzione a non entrare in un vaso sanguigno; non massaggiare la sede dopo l’iniezione; i pazienti devono essere istruiti sulla corretta tecnica di iniezione.
• Miscelazione: quando viene iniettato per via sottocutanea, Apidra non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione dell’insulina umana NPH.

Presentazioni e vie di somministrazione

• Flaconcino: per iniezione sottocutanea con una siringa. Può essere somministrato anche per via endovenosa, procedura che deve essere eseguita da operatori sanitari; non deve essere miscelato con glucosio, soluzione di Ringer o qualsiasi altra insulina.
• Infusione sottocutanea continua (flaconcino): in sistemi a pompa adatti all’infusione di insulina, con cateteri e serbatoi appropriati. I pazienti necessitano di una formazione approfondita sull’uso della pompa. Il set di infusione e il serbatoio devono essere sostituiti almeno ogni 48 ore con tecnica asettica, seguendo le istruzioni specifiche di Apidra, che possono differire dal manuale della pompa. Apidra non deve essere miscelato con diluenti o con qualsiasi altra insulina nella pompa, e il paziente deve disporre di un metodo alternativo per somministrare l’insulina in caso di guasto della pompa.
• Cartuccia: solo per iniezione sottocutanea con una penna riutilizzabile. Può essere usata solo con le penne indicate nel RCP (JuniorSTAR, che eroga incrementi di 0,5 unità, e ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO, che erogano incrementi di 1 unità; non tutte sono commercializzate in ogni paese), perché l’accuratezza del dosaggio è stabilita solo per queste.
• Penna preriempita SoloStar: solo per iniezione sottocutanea. Le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo devono essere lette prima dell’uso.
• Siringa, uso endovenoso o con pompa: se è necessario uno di questi, deve essere usato un flaconcino; la cartuccia e la penna preriempita non sono adatte.

Aggiustamenti della dose e cambio di insulina

• Può essere necessario un aggiustamento della dose in caso di maggiore attività fisica o di modifica del piano alimentare. L’esercizio fisico subito dopo un pasto può aumentare il rischio di ipoglicemia. Il fabbisogno di insulina può cambiare durante una malattia o un disturbo emotivo.
• Il passaggio a un altro tipo o a un’altra marca di insulina deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. Modifiche della concentrazione, della marca (produttore), del tipo (regolare, NPH, lente, ad azione prolungata), dell’origine (animale, umana, analogo) o del metodo di produzione possono richiedere una modifica della dose, e il trattamento antidiabetico orale concomitante può richiedere un aggiustamento.
• Dopo un cambio improvviso della sede di iniezione in un’area non interessata, si raccomanda il monitoraggio della glicemia e si può considerare l’aggiustamento dei medicinali antidiabetici.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: le proprietà farmacocinetiche sono in genere mantenute, ma il fabbisogno di insulina può essere ridotto.
• Compromissione epatica: non studiata; il fabbisogno può essere diminuito a causa della ridotta capacità di gluconeogenesi e del ridotto metabolismo dell’insulina.
• Anziani: dati farmacocinetici limitati; il deterioramento della funzione renale può portare a un minore fabbisogno di insulina.
• Bambini e adolescenti: autorizzato a partire dai 6 anni di età. Le informazioni cliniche sono insufficienti per i bambini di età inferiore a 6 anni.

Tracciabilità e cambio di insulina

Il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente. Qualsiasi passaggio a un’altra insulina deve essere attentamente controllato da un medico (vedere Somministrazione e posologia).

Ipoglicemia

Il momento in cui si verifica l’ipoglicemia dipende dal profilo di azione delle insuline utilizzate e può cambiare quando si modifica il regime. I sintomi di avvertimento possono essere diversi o meno evidenti in caso di diabete di lunga durata, terapia insulinica intensificata, neuropatia diabetica, medicinali come i betabloccanti, o dopo il passaggio da insulina di origine animale a insulina umana. Rispetto all’insulina umana solubile, l’ipoglicemia dopo un analogo ad azione rapida può verificarsi prima. Reazioni ipoglicemiche o iperglicemiche non corrette possono causare perdita di coscienza, coma o morte.

Iperglicemia e chetoacidosi

Dosi inadeguate o l’interruzione del trattamento, soprattutto nel diabete insulino-dipendente, possono portare a iperglicemia e chetoacidosi diabetica, potenzialmente letali.

Modifiche della sede di iniezione

La rotazione continua delle sedi di iniezione riduce il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. L’iniezione in sedi con queste reazioni può ritardare l’assorbimento dell’insulina e peggiorare il controllo glicemico, e si è riferito che un passaggio improvviso a una sede non interessata causa ipoglicemia.

Uso con pompa per insulina (flaconcino)

Un malfunzionamento della pompa o del set di infusione, o un errore di manipolazione, può portare rapidamente a iperglicemia, chetosi e chetoacidosi diabetica. La causa deve essere individuata e corretta tempestivamente. Possono essere necessarie iniezioni sottocutanee intermedie, pertanto i pazienti in terapia con pompa devono essere istruiti a iniettare l’insulina e avere a disposizione un sistema di somministrazione alternativo.

Errori terapeutici

Altre insuline, in particolare insuline ad azione prolungata, sono state somministrate per errore al posto dell’insulina glulisina. L’etichetta dell’insulina deve essere controllata prima di ogni iniezione.

Associazione con pioglitazone

È stata segnalata insufficienza cardiaca quando il pioglitazone viene associato all’insulina, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca. I pazienti che assumono l’associazione devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema, e il pioglitazone deve essere interrotto se i sintomi cardiaci peggiorano.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: sono disponibili meno di 300 esiti di gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno mostrato differenze tra insulina glulisina e insulina umana per quanto riguarda la gravidanza, lo sviluppo embrionale o fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. È necessaria cautela nella prescrizione in gravidanza ed è essenziale un attento monitoraggio del controllo glicemico. Un buon controllo metabolico deve essere mantenuto per tutta la gravidanza. Il fabbisogno di insulina può diminuire nel primo trimestre, in genere aumenta nel secondo e nel terzo e diminuisce rapidamente dopo il parto.
• Allattamento: non è noto se l’insulina glulisina passi nel latte materno, ma in generale l’insulina non passa nel latte materno e non viene assorbita dopo assunzione orale. Può essere necessario adeguare la dose e la dieta.
• Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti avversi sulla fertilità.

Eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ed è quindi essenzialmente privo di sodio. Contiene metacresolo, che può causare reazioni allergiche.

Effetti sulla guida

La capacità di concentrazione e di reazione può essere compromessa dall’ipoglicemia o dall’iperglicemia, o ad esempio da un disturbo visivo, il che rappresenta un rischio durante la guida o l’uso di macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di adottare precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida.

Prima del primo utilizzo, i flaconcini, le cartucce e le penne SoloStar di Apidra vengono conservati in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare e non collocare accanto al comparto del congelatore o a un impacco refrigerante. Conservare nella confezione esterna per proteggere dalla luce. Per la fornitura e il trasporto si applica la gestione della catena del freddo.

• Flaconcino in uso: fino a 4 settimane a meno di 25 °C, lontano da calore diretto o luce diretta e nella confezione esterna. La data del primo utilizzo deve essere annotata sull’etichetta.
• Cartuccia o penna SoloStar in uso: fino a 4 settimane a meno di 25 °C, lontano da calore diretto o luce diretta. Una penna in uso non deve essere messa in frigorifero e il cappuccio viene rimesso dopo ogni iniezione per proteggere dalla luce.

2 anni (non aperto, conservato a 2–8 °C). Dopo il primo utilizzo, 4 settimane per il flaconcino, la cartuccia o la penna. Per uso endovenoso a 1 unità/ml, l’insulina glulisina è stabile tra 15 °C e 25 °C per 48 ore (vedere il RCP per la preparazione).

Solo con prescrizione medica (Rx): un medicinale soggetto a prescrizione medica. Le penne, le cartucce e i flaconcini sono usati dal paziente o da chi lo assiste dopo una formazione, quindi vengono forniti al paziente o alla clinica curante su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. L’uso endovenoso del flaconcino viene eseguito da operatori sanitari e viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.