Dasiglucagon

Dasiglucagon is een glucagonreceptoragonist, een analoog van het natuurlijke hormoon glucagon. Het verhoogt de bloedglucose door glucagonreceptoren op levercellen te activeren, wat de afbraak van glycogeen en de afgifte van glucose uit de lever stimuleert.

Werkingsmechanisme

• Receptoractivatie: dasiglucagon bindt aan hepatische glucagonreceptoren, die G-eiwitgekoppelde receptoren zijn. DrugBank beschrijft activering van adenylaatcyclase en een stijging van het intracellulaire cyclische AMP, wat de glycogeenafbraak en de glucoseproductie in de lever stimuleert.
• Glycogeenafhankelijkheid: glucose komt vooral vrij uit leverglycogeen, dus de glycogeenvoorraden in de lever zijn noodzakelijk voor een antihypoglykemisch effect.
• Effect op glucose: bij volwassenen met type 1-diabetes steeg de gemiddelde plasmaglucose met 9,3 mmol/l (168 mg/dl) vanaf de uitgangswaarde tot 90 minuten na een dosis. Bij pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar bedroeg de gemiddelde stijging na 60 minuten 9,0 mmol/l (162 mg/dl). Geslacht en injectieplaats hadden geen klinisch relevant effect.
• Klinische studies: drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken werden uitgevoerd bij type 1-diabetes, twee bij volwassenen en één bij pediatrische patiënten van 6 tot 17 jaar. Dasiglucagon 0,6 mg werd vergeleken met placebo en, in twee van de onderzoeken, met glucagon voor injectie 1,0 mg.
• Immunogeniciteit: antistoffen tegen het geneesmiddel werden soms gedetecteerd, zonder aanwijzingen voor een effect op de farmacokinetiek, werkzaamheid of veiligheid, hoewel de gegevens beperkt zijn.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na een subcutane injectie van 0,6 mg bij volwassenen bedroeg de gemiddelde piekplasmaconcentratie ongeveer 1.510 pmol/l na ongeveer 35 minuten.
• Distributie: het gemiddelde schijnbare distributievolume bedroeg 47 tot 57 l na subcutane toediening.
• Metabolisme: net als natief glucagon wordt het geklaard door proteolytische afbraak in bloed, lever en nier. In vitro remt het CYP-enzymen of geneesmiddeltransporters niet bij klinisch relevante concentraties.
• Eliminatie: halfwaardetijd van ongeveer 30 minuten.
• Speciale patiëntengroepen: bij pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar met type 1-diabetes bedroeg de gemiddelde piekconcentratie ongeveer 1.160 pmol/l na ongeveer 21 minuten. Er zijn geen formele studies uitgevoerd bij leverfunctiestoornis, maar bij nier- of leverfunctiestoornis of bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig.

• Ernstige hypoglykemie: behandeling van ernstige hypoglykemie bij volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder met diabetes mellitus.

• Overgevoeligheid voor dasiglucagon of voor een van de hulpstoffen.
• Feochromocytoom: glucagonproducten kunnen ertoe leiden dat deze tumor grote hoeveelheden catecholaminen afgeeft, wat een acute hypertensieve reactie veroorzaakt.

De meest gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid (62,2%), braken (31,6%) en hoofdpijn (9,6%). De onderstaande reacties komen uit klinische studies.

Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid, braken.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hoofdpijn, duizeligheid, diarree, erytheem op de injectieplaats.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): presyncope, hartkloppingen, bradycardie, hypotensie, hypertensie, opvliegers, pijn in de bovenbuik, hyperhidrose, pruritus op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats, oedeem op de injectieplaats, vermoeidheid.

Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische reacties, zijn gezien bij injecteerbaar glucagon en als zeer zelden gemeld (minder dan 1 geval per 10.000 patiënten); het zijn een bekend klasse-effect van glucagon. In een placebogecontroleerde studie bij 20 pediatrische patiënten van 7 tot 17 jaar kwamen de veiligheidsresultaten overeen met die bij volwassenen, behalve dat misselijkheid (65%) en braken (50%) vaker voorkwamen dan bij volwassenen.

Dasiglucagon remt in vitro CYP-enzymen of geneesmiddeltransporters niet bij klinisch relevante concentraties.

• Insuline: werkt antagonistisch ten opzichte van dasiglucagon.
• Indometacine: bij gebruik van indometacine kan dasiglucagon zijn vermogen om de bloedglucose te verhogen verliezen, of zelfs hypoglykemie veroorzaken.
• Warfarine: dasiglucagon kan het anticoagulerende effect van warfarine versterken.
• Bètablokkers: een sterkere stijging van pols en bloeddruk kan worden verwacht. Deze is van voorbijgaande aard vanwege de korte halfwaardetijd van dasiglucagon, maar kan behandeling vereisen bij patiënten met coronaire hartziekte.

Dasiglucagon wordt als één subcutane injectie gegeven zodra een ernstige hypoglykemie wordt herkend. Ernstige hypoglykemie vereist de hulp van anderen, dus patiënten en hun verzorgers moeten worden geleerd wat de tekenen en symptomen zijn en hoe de spuit moet worden gebruikt, en patiënten moeten hun omgeving informeren over Zegalogue en de bijsluiter.

Aanbevolen dosis

• 0,6 mg als subcutane injectie, voor volwassenen, adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
• Geen respons na 15 minuten: een extra dosis uit een nieuwe voorgevulde spuit mag worden gegeven.
• Injectieplaats: onderbuik, billen, dij of buitenkant van de bovenarm.

Gebruiksaanwijzing

1. Steek de naald in de huid en druk de zuiger volledig in tot de spuit leeg is.
2. Als de persoon bewusteloos is, draai hem of haar dan op de zij om verstikking te voorkomen.
3. De verzorger moet onmiddellijk medische hulp inroepen.
4. Als er na 15 minuten geen respons is, mag een extra dosis uit een nieuwe voorgevulde spuit worden gegeven terwijl wordt gewacht op spoedhulp.
5. Zodra de patiënt heeft gereageerd, geef dan orale koolhydraten om het leverglycogeen aan te vullen en een terugval van de hypoglykemie te voorkomen.

Elke voorgevulde spuit bevat één dosis en kan niet opnieuw worden gebruikt.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: kan worden gebruikt, zonder dosisaanpassing. Gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn zeer beperkt op 65-jarige leeftijd en ontbreken vanaf 75 jaar.
• Nierfunctiestoornis: kan worden gebruikt, zonder dosisaanpassing.
• Leverfunctiestoornis: kan worden gebruikt, zonder dosisaanpassing.
• Kinderen: de dosis voor volwassenen geldt vanaf de leeftijd van 6 jaar. De veiligheid en werkzaamheid beneden 6 jaar zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Glycogeenvoorraden en terugval

Dasiglucagon werkt alleen als de lever voldoende glycogeen bevat. Zodra de patiënt heeft gereageerd, worden orale koolhydraten gegeven om het leverglycogeen aan te vullen en een terugval te voorkomen. Patiënten die uitgehongerd zijn, of die bijnierinsufficiëntie, chronisch alcoholmisbruik of chronische hypoglykemie hebben, hebben mogelijk niet genoeg leverglycogeen om dasiglucagon te laten werken en moeten met glucose worden behandeld.

Feochromocytoom

Glucagon stimuleert de afgifte van catecholaminen. In aanwezigheid van een feochromocytoom kunnen glucagonproducten ertoe leiden dat de tumor grote hoeveelheden catecholaminen afgeeft en een acute hypertensieve reactie veroorzaakt, dus dasiglucagon is gecontra-indiceerd.

Insulinoom

Bij patiënten met een insulinoom kunnen glucagonproducten de bloedglucose aanvankelijk verhogen, maar dasiglucagon kan direct of indirect een overmatige afgifte van insuline door de tumor stimuleren en hypoglykemie veroorzaken. Een patiënt die na een dosis symptomen van hypoglykemie ontwikkelt, moet glucose krijgen, oraal of intraveneus.

Latex en natrium

Bij personen die gevoelig zijn voor latex kan het geneesmiddel ernstige allergische reacties veroorzaken. Elke dosis (0,6 ml) bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg), dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens over dasiglucagon bij zwangere vrouwen. Glucagon is gebruikt bij zwangere vrouwen met diabetes zonder bekende schade voor de zwangerschap, het ongeboren kind of de pasgeborene. Dierstudies met dasiglucagon toonden reproductietoxiciteit aan, maar onbehandelde hypoglykemie tijdens de zwangerschap kan complicaties veroorzaken en kan fataal zijn. Gebruik mag alleen worden overwogen als het verwachte voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.
• Borstvoeding: dasiglucagon wordt zeer snel uit het bloed geklaard, dus er worden slechts uiterst kleine hoeveelheden in de melk verwacht, en het wordt in het spijsverteringskanaal van het kind afgebroken en kan niet intact worden opgenomen. Het kan tijdens de borstvoeding worden gebruikt.
• Vruchtbaarheid: dierlijke gegevens tonen geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

Effect op de rijvaardigheid

Dasiglucagon heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Concentratie en reactievermogen kunnen echter worden aangetast door de hypoglykemie zelf, die na de behandeling kortdurend kan aanhouden. Dit kan een risico vormen in situaties zoals autorijden of het bedienen van machines.

Bewaren in een koelkast (2–8 °C) en niet bevriezen. De spuit in de oorspronkelijke beschermhoes bewaren om hem tegen licht te beschermen, en koel houden tijdens transport en levering.

Tijdens de houdbaarheid mag het product eenmalig gedurende een periode van maximaal 1 jaar beneden 25 °C worden bewaard, zonder de oorspronkelijke uiterste gebruiksdatum te overschrijden. Zodra het uit de koelkast is gehaald, mag het er niet in worden teruggelegd. De nieuwe uiterste gebruiksdatum wordt op het etiket van de beschermhoes geschreven, de oorspronkelijke datum wordt doorgestreept en het product wordt vóór de nieuwe datum gebruikt of weggegooid. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Het product wordt geleverd als een voorgevulde glazen (type I) spuit met een vaste naald van roestvrij staal, met 0,6 ml, in verpakkingen met 1 of 2 spuiten voor eenmalig gebruik; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

3 jaar bij bewaring in een koelkast (2–8 °C). Binnen deze periode mag het eenmalig gedurende maximaal 1 jaar beneden 25 °C worden bewaard, zoals beschreven onder Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx): een geneesmiddel dat onder voorschriftplicht valt. Zegalogue is een noodinjectie die een verzorger of een andere persoon aan een patiënt met diabetes geeft tijdens een ernstige hypoglykemie, en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt, de verzorger of de behandelende kliniek, met levering via de koude keten omdat het in een koelkast wordt bewaard. Aan patiënten en verzorgers moet worden getoond hoe de spuit moet worden gebruikt, en zij moeten de bijsluiter krijgen.