Insulina glulisina

A insulina glulisina é um análogo recombinante da insulina humana produzido em Escherichia coli. É equipotente à insulina humana normal (uma unidade tem a mesma atividade de redução da glicemia que uma unidade de insulina humana normal), mas o seu início de ação é mais rápido e a sua duração mais curta, razão pela qual é utilizada para cobrir as refeições.

Mecanismo de ação

• Recetor da insulina: a insulina glulisina liga-se às subunidades alfa do recetor da insulina, o que ativa a tirosina cinase das subunidades beta do recetor. O recetor fosforila então substratos intracelulares (como as proteínas substrato do recetor da insulina) e ativa a sinalização através da PI3 cinase e da Akt, que regula o transportador de glicose GLUT4.
• Efeitos metabólicos: tal como as outras insulinas, reduz a glicemia ao estimular a captação de glicose nos tecidos periféricos, especialmente no músculo esquelético e na gordura, e ao inibir a produção de glicose no fígado. Inibe também a lipólise nos adipócitos e a proteólise, e aumenta a síntese de proteínas.
• Absorção rápida por conceção: a asparagina na posição B3 da molécula de insulina é substituída por lisina, e a lisina na posição B29 por ácido glutâmico. Estas alterações reduzem a tendência da insulina para formar hexâmeros e mantêm-na na forma monomérica que se liga ao recetor, o que proporciona uma absorção mais rápida e uma ação mais curta do que a insulina humana normal.
• Evolução no tempo: após a injeção subcutânea, a redução da glicemia começa em 10–20 minutos. Foi descrito que a atividade atinge o pico cerca de 60 minutos após a injeção e dura aproximadamente 2–4 horas. Após a administração intravenosa, o início de ação é mais rápido, a duração mais curta e a resposta máxima maior do que após a administração subcutânea; por esta via é equipotente à insulina humana normal.
• Proporcionalidade da dose: em 18 homens com diabetes tipo 1, o efeito de redução da glicemia foi proporcional à dose entre 0,075 e 0,15 unidades/kg e menos do que proporcional a partir de 0,3 unidades/kg, tal como com a insulina humana.

Farmacocinética

• Absorção: cerca de duas vezes mais rápida do que a insulina humana normal, com uma concentração máxima cerca de duas vezes mais elevada. Na diabetes tipo 1, após 0,15 unidades/kg por via subcutânea, o tempo até ao pico foi de 55 minutos (82 minutos para a insulina humana normal) e a concentração máxima de 82 μunidades/ml (46 μunidades/ml para a insulina humana normal); o tempo médio de residência foi de 98 minutos contra 161 minutos. Na diabetes tipo 2, 0,2 unidades/kg deram um pico de 91 μunidades/ml.
• Local de injeção e biodisponibilidade: os perfis são semelhantes após a injeção no abdómen, no deltoide ou na coxa, com uma absorção ligeiramente mais rápida a partir do abdómen. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70% em todos os locais, com baixa variabilidade num mesmo doente (11%). Um bólus intravenoso dá uma concentração máxima cerca de 40 vezes mais elevada do que uma dose subcutânea.
• Peso corporal: a absorção rápida e a exposição total mantêm-se em grande parte para índices de massa corporal de 18–46 kg/m².
• Distribuição: após a administração intravenosa, o volume de distribuição é de cerca de 13 l (22 l para a insulina humana normal). A ligação às proteínas plasmáticas é baixa, semelhante à da insulina humana.
• Eliminação: após a administração intravenosa, a semivida é de 13 minutos (18 minutos para a insulina humana normal). Após a administração subcutânea, a semivida aparente é de 42 minutos contra 86 minutos para a insulina humana normal (37–75 minutos entre os estudos).
• Populações especiais: na insuficiência renal (depuração da creatinina superior a 80, 30–50 e inferior a 30 ml/min), as propriedades de ação rápida são geralmente mantidas, embora as necessidades de insulina possam diminuir. A farmacocinética não foi estudada na insuficiência hepática e os dados em doentes idosos são muito limitados. Em crianças (7–11 anos) e adolescentes (12–16 anos) com diabetes tipo 1, a absorção foi rápida, com tempo até ao pico e concentração máxima semelhantes aos dos adultos.

• Diabetes mellitus: tratamento de adultos, adolescentes e crianças com 6 anos ou mais com diabetes mellitus, quando é necessário tratamento com insulina.
• Utilização com outro tratamento (RCM, secção 4.2): o Apidra é utilizado em regimes que incluem uma insulina de ação intermédia ou prolongada ou um análogo de insulina basal, e pode ser associado a medicamentos antidiabéticos orais.

• Hipersensibilidade à insulina glulisina ou a qualquer um dos excipientes.
• Hipoglicemia.

A hipoglicemia, a reação adversa mais frequente da terapêutica com insulina, pode ocorrer se a dose de insulina for demasiado elevada em relação às necessidades de insulina.

Muito frequentes (≥1/10): hipoglicemia (doenças do metabolismo e da nutrição).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): reações no local de injeção e reações locais de hipersensibilidade (afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): reações sistémicas de hipersensibilidade (perturbações gerais e alterações no local de administração).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): lipodistrofia (afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos).

Desconhecido: hiperglicemia, potencialmente conducente a cetoacidose diabética (doenças do metabolismo e da nutrição; com o frasco para injetáveis, a maioria dos casos esteve relacionada com erros de manipulação ou falha da bomba durante a perfusão subcutânea contínua); amiloidose cutânea (afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos).

Os sintomas de hipoglicemia surgem geralmente de forma súbita e podem incluir suores frios, pele fria e pálida, fadiga, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço ou fraqueza invulgares, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações da visão, dor de cabeça, náuseas e palpitações. A hipoglicemia grave pode levar à perda de consciência ou a convulsões e a compromisso temporário ou permanente da função cerebral, ou mesmo à morte.

Não foram realizados estudos de interação farmacocinética e é improvável que ocorram interações farmacocinéticas clinicamente relevantes. No entanto, muitas substâncias afetam o metabolismo da glicose e podem exigir um ajuste da dose de insulina glulisina e uma vigilância particularmente rigorosa.

• Podem aumentar o efeito de redução da glicemia e o risco de hipoglicemia: medicamentos antidiabéticos orais, inibidores da ECA, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inibidores da monoamina oxidase, pentoxifilina, propoxifeno, salicilatos e antibióticos sulfonamidas.
• Podem reduzir o efeito de redução da glicemia: corticosteroides, danazol, diazóxido, diuréticos, glucagom, isoniazida, derivados da fenotiazina, somatropina, medicamentos simpaticomiméticos (como a adrenalina, o salbutamol e a terbutalina), hormonas tiroideias, estrogénios, progestagénios (por exemplo, nos contracetivos orais), inibidores da protease e antipsicóticos atípicos (como a olanzapina e a clozapina).
• Podem aumentar ou reduzir o efeito: bloqueadores beta, clonidina, sais de lítio e álcool. A pentamidina pode causar hipoglicemia, por vezes seguida de hiperglicemia. O álcool pode também prejudicar o controlo da glicemia e deve ser evitado.
• Sinais de alerta mascarados: os medicamentos simpaticolíticos, como os bloqueadores beta, a clonidina, a guanetidina e a reserpina, podem reduzir ou abolir os sinais de contrarregulação adrenérgica que alertam para a hipoglicemia.
• Pioglitazona: foi notificada insuficiência cardíaca quando é associada à insulina (ver Advertências e precauções especiais).

A dose de Apidra é ajustada individualmente pelo médico assistente. O Apidra é administrado no âmbito de um regime que inclui uma insulina de ação intermédia ou prolongada ou um análogo de insulina basal, e pode ser utilizado com medicamentos antidiabéticos orais. A sua potência é expressa em unidades exclusivas do Apidra; não são iguais às UI nem às unidades utilizadas para outros análogos de insulina.

Dose e momento da administração

• Injeção subcutânea: pouco antes (0–15 minutos) de uma refeição ou pouco depois de uma refeição, ou por perfusão subcutânea contínua com bomba.
• Locais de injeção: parede abdominal, coxa ou deltoide; para perfusão contínua, a parede abdominal. Os locais dentro de uma zona (abdómen, coxa ou deltoide) devem ser alternados de uma injeção para a seguinte para reduzir o risco de lipodistrofia e amiloidose cutânea.
• Absorção: a velocidade de absorção, e portanto o início e a duração da ação, podem ser afetados pelo local de injeção, pelo exercício e por outras variáveis. A injeção na parede abdominal dá uma absorção ligeiramente mais rápida do que noutros locais.
• Técnica: deve ter-se cuidado para não entrar num vaso sanguíneo; não massajar o local após a injeção; os doentes devem ser ensinados sobre a técnica de injeção correta.
• Mistura: quando injetado por via subcutânea, o Apidra não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto com insulina humana NPH.

Apresentações e vias

• Frasco para injetáveis: para injeção subcutânea com seringa. Pode também ser administrado por via intravenosa, o que deve ser feito por profissionais de saúde; não deve ser misturado com glicose, solução de Ringer ou qualquer outra insulina.
• Perfusão subcutânea contínua (frasco para injetáveis): em sistemas de bomba adequados para perfusão de insulina, com cateteres e reservatórios apropriados. Os doentes precisam de formação completa sobre a bomba. O conjunto de perfusão e o reservatório devem ser mudados pelo menos a cada 48 horas com técnica asséptica, seguindo as instruções específicas do Apidra, que podem diferir do manual da bomba. O Apidra não deve ser misturado com diluentes ou qualquer outra insulina na bomba, e o doente precisa de uma forma alternativa de administrar insulina caso a bomba falhe.
• Cartucho: apenas para injeção subcutânea a partir de uma caneta reutilizável. Só pode ser utilizado com as canetas indicadas no RCM (JuniorSTAR, que administra incrementos de 0,5 unidades, e ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar e AllStar PRO, que administram incrementos de 1 unidade; nem todas são comercializadas em todos os países), porque a precisão da dosagem só está estabelecida para essas.
• Caneta pré-cheia SoloStar: apenas para injeção subcutânea. As instruções de utilização do folheto informativo devem ser lidas antes da utilização.
• Seringa, utilização intravenosa ou com bomba: se for necessária alguma destas, deve ser utilizado um frasco para injetáveis; o cartucho e a caneta pré-cheia não são adequados.

Ajustes de dose e mudança de insulina

• Pode ser necessário ajustar a dose com mais atividade física ou com uma alteração do plano alimentar. O exercício imediatamente após uma refeição pode aumentar o risco de hipoglicemia. As necessidades de insulina podem alterar-se durante uma doença ou perturbação emocional.
• A transferência para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob rigorosa supervisão médica. Alterações da concentração, da marca (fabricante), do tipo (normal, NPH, lenta, de ação prolongada), da origem (animal, humana, análogo) ou do método de fabrico podem exigir uma alteração da dose, e o tratamento antidiabético oral concomitante pode necessitar de ajuste.
• Após uma mudança súbita do local de injeção para uma zona não afetada, recomenda-se a monitorização da glicemia e pode ser considerado o ajuste dos medicamentos antidiabéticos.

Populações especiais

• Compromisso renal: as propriedades farmacocinéticas são geralmente mantidas, mas as necessidades de insulina podem estar reduzidas.
• Compromisso hepático: não investigado; as necessidades podem estar diminuídas devido à capacidade reduzida de gluconeogénese e ao metabolismo reduzido da insulina.
• Idosos: dados farmacocinéticos limitados; a deterioração da função renal pode levar a menores necessidades de insulina.
• Crianças e adolescentes: autorizado a partir dos 6 anos de idade. Não existe informação clínica suficiente para crianças com menos de 6 anos.

Rastreabilidade e mudança de insulina

O nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser registados claramente. Qualquer transferência para outra insulina tem de ser supervisionada de perto por um médico (ver Administração e posologia).

Hipoglicemia

O momento em que ocorre a hipoglicemia depende do perfil de ação das insulinas utilizadas e pode mudar quando o regime é alterado. Os sintomas de alerta podem ser diferentes ou menos pronunciados em caso de diabetes de longa duração, terapêutica intensificada com insulina, doença nervosa diabética, medicamentos como os bloqueadores beta, ou após a transferência de insulina de origem animal para insulina humana. Em comparação com a insulina humana solúvel, a hipoglicemia após um análogo de ação rápida pode ocorrer mais cedo. As reações hipoglicémicas ou hiperglicémicas não corrigidas podem causar perda de consciência, coma ou morte.

Hiperglicemia e cetoacidose

Doses inadequadas ou a interrupção do tratamento, especialmente na diabetes insulinodependente, podem levar a hiperglicemia e a cetoacidose diabética, potencialmente letais.

Alterações no local de injeção

A rotação contínua dos locais de injeção reduz o risco de lipodistrofia e de amiloidose cutânea. A injeção em locais com estas reações pode atrasar a absorção da insulina e piorar o controlo glicémico, e foi notificado que uma mudança súbita para um local não afetado causa hipoglicemia.

Utilização de bomba de insulina (frasco para injetáveis)

Uma avaria da bomba ou do conjunto de perfusão, ou um erro de manipulação, pode levar rapidamente a hiperglicemia, cetose e cetoacidose diabética. A causa tem de ser encontrada e corrigida de imediato. Podem ser necessárias injeções subcutâneas intercalares, pelo que os doentes sob terapêutica com bomba devem estar treinados para injetar insulina e ter disponível um sistema alternativo de administração.

Erros de medicação

Foram administradas acidentalmente outras insulinas, em particular insulinas de ação prolongada, em vez de insulina glulisina. O rótulo da insulina deve ser verificado antes de cada injeção.

Associação com pioglitazona

Foi notificada insuficiência cardíaca quando a pioglitazona é associada à insulina, especialmente em doentes com fatores de risco para insuficiência cardíaca. Os doentes que recebem a associação devem ser vigiados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema, e a pioglitazona deve ser interrompida se os sintomas cardíacos piorarem.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: estão disponíveis menos de 300 resultados de gravidezes. Os estudos em animais não mostraram diferenças entre a insulina glulisina e a insulina humana relativamente à gravidez, ao desenvolvimento embrionário ou fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal. É necessária precaução ao prescrever durante a gravidez, e é essencial uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia. Deve manter-se um bom controlo metabólico durante toda a gravidez. As necessidades de insulina podem diminuir no primeiro trimestre, geralmente aumentam no segundo e no terceiro e diminuem rapidamente após o parto.
• Amamentação: desconhece-se se a insulina glulisina passa para o leite humano, mas a insulina em geral não passa para o leite materno e não é absorvida após ingestão oral. Pode ser necessário ajustar a dose e a dieta.
• Fertilidade: os estudos em animais não mostraram efeitos adversos na fertilidade.

Excipientes

O medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é essencialmente isento de sódio. Contém metacresol, que pode causar reações alérgicas.

Efeitos sobre a condução

A capacidade de concentração e de reação pode ficar comprometida pela hipoglicemia ou pela hiperglicemia, ou, por exemplo, por deficiência visual, o que constitui um risco ao conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia enquanto conduzem.

Antes da primeira utilização, os frascos para injetáveis, os cartuchos e as canetas SoloStar do Apidra são conservados no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar e não colocar junto do compartimento do congelador ou de um acumulador de frio. Manter na embalagem de origem para proteger da luz. No fornecimento e no transporte aplica-se o manuseamento em cadeia de frio.

• Frasco para injetáveis em uso: até 4 semanas abaixo de 25 °C, longe do calor direto ou da luz direta e na embalagem de origem. A data da primeira utilização deve ser anotada no rótulo.
• Cartucho ou caneta SoloStar em uso: até 4 semanas abaixo de 25 °C, longe do calor direto ou da luz direta. Uma caneta em uso não deve ser colocada no frigorífico, e a tampa é recolocada após cada injeção para proteger da luz.

2 anos (por abrir, conservado a 2–8 °C). Após a primeira utilização, 4 semanas para o frasco para injetáveis, o cartucho ou a caneta. Para utilização intravenosa a 1 unidade/ml, a insulina glulisina é estável entre 15 °C e 25 °C durante 48 horas (ver o RCM para a preparação).

Apenas mediante receita médica (Rx): um medicamento sujeito a receita médica. As canetas, os cartuchos e os frascos para injetáveis são utilizados pelo doente ou por um cuidador após formação, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. A utilização intravenosa do frasco para injetáveis é realizada por profissionais de saúde e é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra.