Інсулін глулізин

Інсулін глулізин — рекомбінантний аналог інсуліну людини, що виробляється в Escherichia coli. Він рівнозначний за силою дії звичайному інсуліну людини (одна одиниця має таку саму цукрознижувальну активність, як одна одиниця звичайного інсуліну людини), але початок його дії швидший, а тривалість коротша, тому його застосовують для покриття прийомів їжі.

Механізм дії

• Рецептор інсуліну: інсулін глулізин зв’язується з альфа-субодиницями рецептора інсуліну, що вмикає тирозинкіназу бета-субодиниць рецептора. Потім рецептор фосфорилює внутрішньоклітинні субстрати (наприклад, білки — субстрати рецептора інсуліну) і активує передачу сигналу через PI3-кіназу та Akt, яка регулює переносник глюкози GLUT4.
• Метаболічні ефекти: як і інші інсуліни, він знижує рівень глюкози в крові, стимулюючи поглинання глюкози периферичними тканинами, особливо скелетними м’язами та жировою тканиною, і пригнічуючи вироблення глюкози в печінці. Він також пригнічує ліполіз у жирових клітинах і протеоліз та посилює синтез білка.
• Швидке всмоктування, закладене в структурі: аспарагін у положенні B3 молекули інсуліну замінено на лізин, а лізин у положенні B29 — на глутамінову кислоту. Ці заміни зменшують схильність інсуліну утворювати гексамери та утримують його в мономерній формі, яка зв’язується з рецептором, що забезпечує швидше всмоктування й коротшу дію, ніж у звичайного інсуліну людини.
• Часовий профіль: після підшкірної ін’єкції зниження рівня глюкози починається протягом 10–20 хвилин. За наявними даними, максимум активності настає приблизно через 60 хвилин після ін’єкції, а тривалість дії становить приблизно 2–4 години. Після внутрішньовенного введення початок дії швидший, тривалість коротша, а максимальна відповідь більша, ніж після підшкірного введення; цим шляхом він рівнозначний за силою дії звичайному інсуліну людини.
• Пропорційність дозі: у 18 чоловіків із цукровим діабетом 1 типу цукрознижувальний ефект був пропорційним дозі в діапазоні від 0,075 до 0,15 ОД/кг і менш ніж пропорційним починаючи з 0,3 ОД/кг, як і в інсуліну людини.

Фармакокінетика

• Всмоктування: приблизно вдвічі швидше, ніж у звичайного інсуліну людини, з приблизно вдвічі вищою піковою концентрацією. При діабеті 1 типу після підшкірного введення 0,15 ОД/кг час до піку становив 55 хвилин (82 хвилини для звичайного інсуліну людини), а пікова концентрація — 82 мкОД/мл (46 мкОД/мл для звичайного інсуліну людини); середній час утримання становив 98 хвилин проти 161 хвилини. При діабеті 2 типу 0,2 ОД/кг дали пік 91 мкОД/мл.
• Місце ін’єкції та біодоступність: профілі подібні після ін’єкції в живіт, дельтоподібний м’яз або стегно, із дещо швидшим всмоктуванням із живота. Абсолютна біодоступність становить близько 70 % в усіх місцях за низької варіабельності в одного пацієнта (11 %). Внутрішньовенний болюс дає пікову концентрацію приблизно в 40 разів вищу, ніж підшкірна доза.
• Маса тіла: швидке всмоктування та загальна експозиція значною мірою зберігаються при індексі маси тіла 18–46 кг/м².
• Розподіл: після внутрішньовенного введення об’єм розподілу становить близько 13 л (22 л для звичайного інсуліну людини). Зв’язування з білками плазми низьке, подібне до такого в інсуліну людини.
• Виведення: після внутрішньовенного введення період напіввиведення становить 13 хвилин (18 хвилин для звичайного інсуліну людини). Після підшкірного введення уявний період напіввиведення становить 42 хвилини проти 86 хвилин для звичайного інсуліну людини (37–75 хвилин у різних дослідженнях).
• Особливі групи пацієнтів: при нирковій недостатності (кліренс креатиніну понад 80, 30–50 та менше 30 мл/хв) властивості швидкої дії загалом зберігаються, хоча потреба в інсуліні може зменшуватися. Фармакокінетику не вивчали при печінковій недостатності, а дані в пацієнтів літнього віку дуже обмежені. У дітей (7–11 років) і підлітків (12–16 років) із цукровим діабетом 1 типу всмоктування було швидким, а час до піку та пікова концентрація були подібними до таких у дорослих.

• Цукровий діабет: лікування дорослих, підлітків і дітей віком від 6 років із цукровим діабетом, коли потрібне лікування інсуліном.
• Застосування з іншим лікуванням (SmPC, розділ 4.2): Apidra застосовують у схемах, що містять інсулін середньої або тривалої дії або базальний аналог інсуліну, і його можна поєднувати з пероральними протидіабетичними засобами.

• Гіперчутливість до інсуліну глулізину або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гіпоглікемія.

Гіпоглікемія, найчастіша небажана реакція при інсулінотерапії, може виникнути, якщо доза інсуліну надто висока порівняно з потребою в інсуліні.

Дуже часті (≥1/10): гіпоглікемія (порушення метаболізму та харчування).

Часті (≥1/100 до <1/10): реакції в місці ін’єкції та місцеві реакції гіперчутливості (порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): системні реакції гіперчутливості (загальні розлади та реакції у місці введення).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): ліподистрофія (порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини).

Частота невідома: гіперглікемія, що потенційно призводить до діабетичного кетоацидозу (порушення метаболізму та харчування; при застосуванні флакона більшість випадків були пов’язані з помилками поводження або відмовою помпи під час безперервної підшкірної інфузії); шкірний амілоїдоз (порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини).

Симптоми гіпоглікемії зазвичай з’являються раптово і можуть включати холодний піт, прохолодну бліду шкіру, втому, нервозність або тремор, тривожність, незвичну втому або слабкість, сплутаність свідомості, труднощі з концентрацією уваги, сонливість, надмірне відчуття голоду, порушення зору, головний біль, нудоту та серцебиття. Тяжка гіпоглікемія може призвести до втрати свідомості або судом і до тимчасового чи постійного порушення функції головного мозку, а навіть до смерті.

Досліджень фармакокінетичних взаємодій не проводили, і клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії малоймовірні. Проте багато речовин впливають на метаболізм глюкози і можуть потребувати корекції дози інсуліну глулізину та особливо ретельного спостереження.

• Можуть посилювати цукрознижувальну дію та підвищувати ризик гіпоглікемії: пероральні протидіабетичні засоби, інгібітори АПФ, дизопірамід, фібрати, флуоксетин, інгібітори моноамінооксидази, пентоксифілін, пропоксифен, саліцилати та сульфонамідні антибіотики.
• Можуть послаблювати цукрознижувальну дію: кортикостероїди, даназол, діазоксид, діуретики, глюкагон, ізоніазид, похідні фенотіазину, соматропін, симпатоміметики (такі як адреналін, сальбутамол і тербуталін), гормони щитоподібної залози, естрогени, прогестагени (наприклад, у пероральних контрацептивах), інгібітори протеази та атипові антипсихотики (такі як оланзапін і клозапін).
• Можуть як посилювати, так і послаблювати дію: бета-адреноблокатори, клонідин, солі літію та алкоголь. Пентамідин може спричиняти гіпоглікемію, за якою іноді настає гіперглікемія. Алкоголь також може погіршувати контроль рівня глюкози в крові, і його слід уникати.
• Маскування попереджувальних ознак: симпатолітичні засоби, такі як бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин і резерпін, можуть послаблювати або усувати ознаки адренергічної контррегуляції, що попереджають про гіпоглікемію.
• Піоглітазон: при поєднанні з інсуліном повідомляли про серцеву недостатність (див. Особливі застереження).

Дозу Apidra добирає індивідуально лікар, який проводить лікування. Apidra застосовують у рамках схеми, що містить інсулін середньої або тривалої дії або базальний аналог інсуліну, і його можна використовувати з пероральними протидіабетичними засобами. Його активність виражається в одиницях, які стосуються лише Apidra; вони не дорівнюють МО і не збігаються з одиницями, що використовуються для інших аналогів інсуліну.

Доза та час введення

• Підшкірна ін’єкція: незадовго (за 0–15 хвилин) до їжі або невдовзі після їжі чи у вигляді безперервної підшкірної інфузії за допомогою помпи.
• Місця ін’єкцій: передня черевна стінка, стегно або дельтоподібний м’яз; при безперервній інфузії — передня черевна стінка. Місця в межах однієї ділянки (живіт, стегно або дельтоподібний м’яз) необхідно чергувати від однієї ін’єкції до наступної, щоб зменшити ризик ліподистрофії та шкірного амілоїдозу.
• Всмоктування: на швидкість всмоктування, а отже, на початок і тривалість дії, можуть впливати місце ін’єкції, фізичне навантаження та інші чинники. Ін’єкція в передню черевну стінку забезпечує дещо швидше всмоктування, ніж в інші місця.
• Техніка: слід бути обережним, щоб не потрапити в кровоносну судину; не масажувати місце після ін’єкції; пацієнтів необхідно навчити правильної техніки ін’єкції.
• Змішування: при підшкірному введенні Apidra не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком інсуліну людини НПХ.

Лікарські форми та шляхи введення

• Флакон: для підшкірної ін’єкції за допомогою шприца. Його можна також вводити внутрішньовенно, що мають виконувати медичні працівники; його не можна змішувати з глюкозою, розчином Рінгера або будь-яким іншим інсуліном.
• Безперервна підшкірна інфузія (флакон): у помпових системах, придатних для інфузії інсуліну, з відповідними катетерами та резервуарами. Пацієнтам потрібне ретельне навчання роботі з помпою. Інфузійний набір і резервуар необхідно змінювати не рідше ніж кожні 48 годин за дотримання асептичної техніки, дотримуючись інструкцій, специфічних для Apidra, які можуть відрізнятися від посібника з експлуатації помпи. Apidra не можна змішувати в помпі з розріджувачами або будь-яким іншим інсуліном, а пацієнту потрібен альтернативний спосіб введення інсуліну на випадок відмови помпи.
• Картридж: лише для підшкірної ін’єкції з багаторазової шприц-ручки. Його можна використовувати лише зі шприц-ручками, зазначеними в SmPC (JuniorSTAR, яка відмірює дози з кроком 0,5 ОД, та ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar і AllStar PRO, які відмірюють дози з кроком 1 ОД; не всі вони продаються в кожній країні), оскільки точність дозування підтверджено лише для них.
• Попередньо заповнена шприц-ручка SoloStar: лише для підшкірної ін’єкції. Перед використанням необхідно прочитати інструкцію із застосування в листку-вкладці.
• Шприц, внутрішньовенне введення або застосування в помпі: якщо потрібне що-небудь із цього, необхідно використовувати флакон; картридж і попередньо заповнена шприц-ручка не підходять.

Корекція дози та зміна інсуліну

• Корекція дози може бути потрібна при більшій фізичній активності або зміні плану харчування. Фізичне навантаження одразу після їжі може підвищити ризик гіпоглікемії. Потреба в інсуліні може змінюватися під час хвороби або емоційних порушень.
• Перехід на інший тип або торгову марку інсуліну необхідно проводити під суворим медичним наглядом. Зміни концентрації, торгової марки (виробника), типу (звичайний, НПХ, ленте, тривалої дії), походження (тваринний, людський, аналог) або способу виробництва можуть потребувати зміни дози, і може знадобитися корекція супутнього перорального протидіабетичного лікування.
• Після різкої зміни місця ін’єкції на ділянку без змін рекомендовано контроль рівня глюкози в крові, і можна розглянути корекцію протидіабетичних засобів.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: фармакокінетичні властивості загалом зберігаються, але потреба в інсуліні може бути зменшена.
• Печінкова недостатність: не вивчали; потреба може бути зменшена через знижену здатність до глюконеогенезу та знижений метаболізм інсуліну.
• Пацієнти літнього віку: обмежені фармакокінетичні дані; погіршення функції нирок може призвести до зниження потреби в інсуліні.
• Діти та підлітки: дозволений з 6 років. Для дітей віком до 6 років клінічної інформації недостатньо.

Простежуваність і зміна інсуліну

Назву та номер серії введеного препарату слід чітко реєструвати. Будь-який перехід на інший інсулін має перебувати під ретельним наглядом лікаря (див. Застосування та дозування).

Гіпоглікемія

Час розвитку гіпоглікемії залежить від профілю дії інсулінів, що застосовуються, і може змінюватися при зміні схеми. Попереджувальні симптоми можуть бути іншими або менш вираженими при тривалому перебігу діабету, інтенсифікованій інсулінотерапії, діабетичній нейропатії, застосуванні таких засобів, як бета-адреноблокатори, або після переходу з інсуліну тваринного походження на інсулін людини. Порівняно з розчинним інсуліном людини гіпоглікемія після аналога швидкої дії може розвинутися раніше. Нескориговані гіпоглікемічні або гіперглікемічні реакції можуть призвести до втрати свідомості, коми або смерті.

Гіперглікемія та кетоацидоз

Недостатні дози або припинення лікування, особливо при інсулінозалежному діабеті, можуть призвести до гіперглікемії та діабетичного кетоацидозу, які потенційно смертельні.

Зміни в місцях ін’єкцій

Постійне чергування місць ін’єкцій зменшує ризик ліподистрофії та шкірного амілоїдозу. Введення в місця з такими змінами може сповільнити всмоктування інсуліну та погіршити глікемічний контроль, а різкий перехід на місце без змін, як повідомлялося, спричиняв гіпоглікемію.

Застосування інсулінової помпи (флакон)

Несправність помпи або інфузійного набору чи помилка поводження можуть швидко призвести до гіперглікемії, кетозу та діабетичного кетоацидозу. Причину необхідно швидко виявити й усунути. Можуть знадобитися проміжні підшкірні ін’єкції, тому пацієнтів, які отримують помпову терапію, необхідно навчити вводити інсулін ін’єкційно та забезпечити альтернативною системою доставки.

Помилки при застосуванні

Інші інсуліни, особливо інсуліни тривалої дії, помилково вводили замість інсуліну глулізину. Етикетку інсуліну необхідно перевіряти перед кожною ін’єкцією.

Поєднання з піоглітазоном

При поєднанні піоглітазону з інсуліном повідомляли про серцеву недостатність, особливо в пацієнтів із факторами ризику серцевої недостатності. За пацієнтами, які отримують таку комбінацію, слід спостерігати для виявлення ознак і симптомів серцевої недостатності, збільшення маси тіла та набряків, а піоглітазон слід скасувати при погіршенні серцевих симптомів.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: є дані менш ніж про 300 наслідків вагітності. Дослідження на тваринах не виявили відмінностей між інсуліном глулізином та інсуліном людини щодо вагітності, ембріонального чи фетального розвитку, пологів або постнатального розвитку. При призначенні під час вагітності необхідна обережність, а ретельний контроль глікемії є обов’язковим. Добрий метаболічний контроль необхідно підтримувати протягом усієї вагітності. Потреба в інсуліні може зменшуватися в першому триместрі, зазвичай зростає у другому та третьому і швидко знижується після пологів.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає інсулін глулізин у грудне молоко, але інсулін загалом не проникає в грудне молоко і не всмоктується при пероральному прийомі. Може знадобитися корекція дози та дієти.
• Фертильність: дослідження на тваринах не виявили несприятливого впливу на фертильність.

Допоміжні речовини

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто по суті не містить натрію. Він містить метакрезол, який може спричиняти алергічні реакції.

Вплив на водіння

Здатність до концентрації уваги та швидкість реакції можуть погіршуватися через гіпоглікемію або гіперглікемію або, наприклад, через порушення зору, що створює ризик при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами. Пацієнтів слід попередити про необхідність вживати запобіжних заходів, щоб уникнути гіпоглікемії під час водіння.

До першого використання флакони, картриджі та шприц-ручки SoloStar Apidra зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C. Не заморожувати і не розміщувати поруч із морозильною камерою або охолоджувальним елементом. Зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Під час постачання та транспортування дотримуються холодового ланцюга.

• Флакон, що використовується: до 4 тижнів при температурі нижче 25 °C, подалі від джерел тепла та прямого світла і в зовнішній картонній упаковці. Дату першого використання слід зазначити на етикетці.
• Картридж або шприц-ручка SoloStar, що використовуються: до 4 тижнів при температурі нижче 25 °C, подалі від джерел тепла та прямого світла. Шприц-ручку, що використовується, не можна поміщати в холодильник, а ковпачок надівають назад після кожної ін’єкції для захисту від світла.

2 роки (нерозпакований, зберігається при 2–8 °C). Після першого використання — 4 тижні для флакона, картриджа або шприц-ручки. Для внутрішньовенного застосування в концентрації 1 ОД/мл інсулін глулізин стабільний при температурі від 15 °C до 25 °C протягом 48 годин (щодо приготування див. SmPC).

Лише за рецептом (Rx): лікарський засіб, що підлягає відпуску за рецептом лікаря. Шприц-ручки, картриджі та флакони використовуються пацієнтом або особою, яка здійснює догляд, після навчання, тому вони постачаються пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом із доставкою з дотриманням холодового ланцюга при 2–8 °C. Внутрішньовенне застосування флакона здійснюють медичні працівники, і він постачається до лікарні або клініки, де його вводять.