Инсулин глулизин

Инсулин глулизин — рекомбинантный аналог инсулина человека, производимый в Escherichia coli. Он равен по активности обычному инсулину человека (одна единица обладает такой же сахароснижающей активностью, как одна единица обычного инсулина человека), но начало его действия более быстрое, а продолжительность короче, поэтому его применяют для покрытия приёмов пищи.

Механизм действия

• Рецептор инсулина: инсулин глулизин связывается с альфа-субъединицами рецептора инсулина, что запускает тирозинкиназу бета-субъединиц рецептора. Затем рецептор фосфорилирует внутриклеточные субстраты (например, белки — субстраты рецептора инсулина) и активирует передачу сигнала через PI3-киназу и Akt, которая регулирует переносчик глюкозы GLUT4.
• Метаболические эффекты: как и другие инсулины, он снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя поглощение глюкозы периферическими тканями, особенно скелетными мышцами и жировой тканью, и подавляя выработку глюкозы в печени. Он также подавляет липолиз в жировых клетках и протеолиз и усиливает синтез белка.
• Быстрое всасывание, заложенное в структуре: аспарагин в положении B3 молекулы инсулина заменён на лизин, а лизин в положении B29 — на глутаминовую кислоту. Эти замены снижают склонность инсулина образовывать гексамеры и сохраняют его в мономерной форме, которая связывается с рецептором, что обеспечивает более быстрое всасывание и более короткое действие, чем у обычного инсулина человека.
• Временной профиль: после подкожной инъекции снижение уровня глюкозы начинается в течение 10–20 минут. По имеющимся данным, максимум активности наступает примерно через 60 минут после инъекции, а продолжительность действия составляет примерно 2–4 часа. После внутривенного введения начало действия более быстрое, продолжительность короче, а максимальный ответ выше, чем после подкожного введения; при таком пути введения он равен по активности обычному инсулину человека.
• Пропорциональность дозе: у 18 мужчин с сахарным диабетом 1 типа сахароснижающий эффект был пропорционален дозе в диапазоне от 0,075 до 0,15 ЕД/кг и менее чем пропорционален начиная с 0,3 ЕД/кг, как и у инсулина человека.

Фармакокинетика

• Всасывание: примерно вдвое быстрее, чем у обычного инсулина человека, при примерно вдвое более высокой пиковой концентрации. При диабете 1 типа после подкожного введения 0,15 ЕД/кг время до пика составило 55 минут (82 минуты для обычного инсулина человека), а пиковая концентрация — 82 мкЕД/мл (46 мкЕД/мл для обычного инсулина человека); среднее время удержания составило 98 минут против 161 минуты. При диабете 2 типа 0,2 ЕД/кг дали пик 91 мкЕД/мл.
• Место инъекции и биодоступность: профили сходны после инъекции в живот, дельтовидную мышцу или бедро, при несколько более быстром всасывании из живота. Абсолютная биодоступность составляет около 70 % во всех местах при низкой вариабельности у одного пациента (11 %). Внутривенный болюс даёт пиковую концентрацию примерно в 40 раз выше, чем подкожная доза.
• Масса тела: быстрое всасывание и общая экспозиция в значительной степени сохраняются при индексе массы тела 18–46 кг/м².
• Распределение: после внутривенного введения объём распределения составляет около 13 л (22 л для обычного инсулина человека). Связывание с белками плазмы низкое, сходное с таковым у инсулина человека.
• Выведение: после внутривенного введения период полувыведения составляет 13 минут (18 минут для обычного инсулина человека). После подкожного введения кажущийся период полувыведения составляет 42 минуты против 86 минут для обычного инсулина человека (37–75 минут в разных исследованиях).
• Особые группы пациентов: при почечной недостаточности (клиренс креатинина выше 80, 30–50 и ниже 30 мл/мин) свойства быстрого действия в целом сохраняются, хотя потребность в инсулине может снижаться. Фармакокинетика не изучалась при печёночной недостаточности, а данные у пожилых пациентов весьма ограничены. У детей (7–11 лет) и подростков (12–16 лет) с сахарным диабетом 1 типа всасывание было быстрым, а время до пика и пиковая концентрация были сходны с таковыми у взрослых.

• Сахарный диабет: лечение взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с сахарным диабетом, когда требуется лечение инсулином.
• Применение с другим лечением (SmPC, раздел 4.2): Apidra применяют в схемах, включающих инсулин средней или длительной продолжительности действия либо базальный аналог инсулина, и его можно сочетать с пероральными противодиабетическими препаратами.

• Гиперчувствительность к инсулину глулизину или к любому из вспомогательных веществ.
• Гипогликемия.

Гипогликемия, наиболее частая нежелательная реакция при инсулинотерапии, может возникнуть, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности в инсулине.

Очень частые (≥1/10): гипогликемия (нарушения метаболизма и питания).

Частые (≥1/100 до <1/10): реакции в месте инъекции и местные реакции гиперчувствительности (нарушения со стороны кожи и подкожных тканей).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): системные реакции гиперчувствительности (общие нарушения и реакции в месте введения).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): липодистрофия (нарушения со стороны кожи и подкожных тканей).

Частота неизвестна: гипергликемия, потенциально приводящая к диабетическому кетоацидозу (нарушения метаболизма и питания; при применении флакона большинство случаев были связаны с ошибками обращения или отказом помпы во время непрерывной подкожной инфузии); кожный амилоидоз (нарушения со стороны кожи и подкожных тканей).

Симптомы гипогликемии обычно появляются внезапно и могут включать холодный пот, прохладную бледную кожу, утомляемость, нервозность или тремор, тревожность, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, трудности с концентрацией внимания, сонливость, чрезмерное чувство голода, нарушения зрения, головную боль, тошноту и сердцебиение. Тяжёлая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам и к временному или постоянному нарушению функции головного мозга или даже к смерти.

Исследования фармакокинетических взаимодействий не проводились, и клинически значимые фармакокинетические взаимодействия маловероятны. Однако многие вещества влияют на метаболизм глюкозы и могут потребовать коррекции дозы инсулина глулизина и особенно тщательного наблюдения.

• Могут усиливать сахароснижающее действие и повышать риск гипогликемии: пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы, пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные антибиотики.
• Могут ослаблять сахароснижающее действие: кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (такие как адреналин, сальбутамол и тербуталин), гормоны щитовидной железы, эстрогены, прогестагены (например, в пероральных контрацептивах), ингибиторы протеазы и атипичные антипсихотики (такие как оланзапин и клозапин).
• Могут как усиливать, так и ослаблять действие: бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития и алкоголь. Пентамидин может вызывать гипогликемию, за которой иногда следует гипергликемия. Алкоголь также может ухудшать контроль уровня глюкозы в крови, и его следует избегать.
• Маскировка предупреждающих признаков: симпатолитические препараты, такие как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, могут ослаблять или устранять признаки адренергической контррегуляции, предупреждающие о гипогликемии.
• Пиоглитазон: при комбинации с инсулином сообщалось о сердечной недостаточности (см. Особые указания).

Дозу Apidra подбирает индивидуально лечащий врач. Apidra применяют в рамках схемы, включающей инсулин средней или длительной продолжительности действия либо базальный аналог инсулина, и его можно использовать с пероральными противодиабетическими препаратами. Его активность выражается в единицах, которые относятся только к Apidra; они не равны МЕ и не совпадают с единицами, используемыми для других аналогов инсулина.

Доза и время введения

• Подкожная инъекция: незадолго (за 0–15 минут) до еды или вскоре после еды либо в виде непрерывной подкожной инфузии с помощью помпы.
• Места инъекций: передняя брюшная стенка, бедро или дельтовидная мышца; при непрерывной инфузии — передняя брюшная стенка. Места в пределах одной области (живот, бедро или дельтовидная мышца) необходимо чередовать от одной инъекции к другой, чтобы снизить риск липодистрофии и кожного амилоидоза.
• Всасывание: на скорость всасывания, а значит, на начало и продолжительность действия, могут влиять место инъекции, физическая нагрузка и другие факторы. Инъекция в переднюю брюшную стенку обеспечивает несколько более быстрое всасывание, чем в другие места.
• Техника: следует соблюдать осторожность, чтобы не попасть в кровеносный сосуд; не массировать место после инъекции; пациентов необходимо обучить правильной технике инъекции.
• Смешивание: при подкожном введении Apidra нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением инсулина человека НПХ.

Лекарственные формы и пути введения

• Флакон: для подкожной инъекции с помощью шприца. Его можно также вводить внутривенно, что должны выполнять медицинские работники; его нельзя смешивать с глюкозой, раствором Рингера или любым другим инсулином.
• Непрерывная подкожная инфузия (флакон): в помповых системах, пригодных для инфузии инсулина, с соответствующими катетерами и резервуарами. Пациентам необходимо тщательное обучение работе с помпой. Инфузионный набор и резервуар необходимо менять не реже чем каждые 48 часов с соблюдением асептической техники, следуя инструкциям, специфичным для Apidra, которые могут отличаться от руководства по эксплуатации помпы. Apidra нельзя смешивать в помпе с разбавителями или любым другим инсулином, а пациенту необходим альтернативный способ введения инсулина на случай отказа помпы.
• Картридж: только для подкожной инъекции из многоразовой шприц-ручки. Его можно использовать только со шприц-ручками, указанными в SmPC (JuniorSTAR, который отмеряет дозы с шагом 0,5 ЕД, и ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar и AllStar PRO, которые отмеряют дозы с шагом 1 ЕД; не все они продаются в каждой стране), поскольку точность дозирования подтверждена только для них.
• Предварительно заполненная шприц-ручка SoloStar: только для подкожной инъекции. Перед использованием необходимо прочитать инструкцию по применению в листке-вкладыше.
• Шприц, внутривенное введение или применение в помпе: если требуется что-либо из этого, необходимо использовать флакон; картридж и предварительно заполненная шприц-ручка не подходят.

Коррекция дозы и смена инсулина

• Коррекция дозы может потребоваться при большей физической активности или изменении плана питания. Физическая нагрузка сразу после еды может повысить риск гипогликемии. Потребность в инсулине может изменяться во время болезни или эмоциональных нарушений.
• Переход на другой тип или торговое название инсулина необходимо проводить под строгим медицинским наблюдением. Изменения концентрации, торгового названия (производителя), типа (обычный, НПХ, лента, длительного действия), происхождения (животный, человеческий, аналог) или способа производства могут потребовать изменения дозы, и может потребоваться коррекция сопутствующей пероральной противодиабетической терапии.
• После резкой смены места инъекции на область без изменений рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови, и можно рассмотреть коррекцию противодиабетических препаратов.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: фармакокинетические свойства в целом сохраняются, но потребность в инсулине может быть снижена.
• Печёночная недостаточность: не изучалась; потребность может быть снижена из-за сниженной способности к глюконеогенезу и сниженного метаболизма инсулина.
• Пожилые пациенты: ограниченные фармакокинетические данные; ухудшение функции почек может привести к снижению потребности в инсулине.
• Дети и подростки: разрешён с 6 лет. Для детей младше 6 лет клинической информации недостаточно.

Прослеживаемость и смена инсулина

Название и номер серии вводимого препарата следует чётко регистрировать. Любой переход на другой инсулин должен находиться под тщательным наблюдением врача (см. Применение и дозировка).

Гипогликемия

Время развития гипогликемии зависит от профиля действия применяемых инсулинов и может изменяться при смене схемы. Предупреждающие симптомы могут быть иными или менее выраженными при длительно текущем диабете, интенсифицированной инсулинотерапии, диабетической нейропатии, приёме таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, или после перехода с инсулина животного происхождения на инсулин человека. По сравнению с растворимым инсулином человека гипогликемия после аналога быстрого действия может развиться раньше. Некорригированные гипогликемические или гипергликемические реакции могут привести к потере сознания, коме или смерти.

Гипергликемия и кетоацидоз

Недостаточные дозы или прекращение лечения, особенно при инсулинозависимом диабете, могут привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу, которые потенциально смертельны.

Изменения в местах инъекций

Постоянное чередование мест инъекций снижает риск липодистрофии и кожного амилоидоза. Введение в места с такими изменениями может замедлить всасывание инсулина и ухудшить гликемический контроль, а резкий переход на место без изменений, как сообщалось, вызывал гипогликемию.

Применение инсулиновой помпы (флакон)

Неисправность помпы или инфузионного набора либо ошибка обращения могут быстро привести к гипергликемии, кетозу и диабетическому кетоацидозу. Причину необходимо быстро выявить и устранить. Могут потребоваться промежуточные подкожные инъекции, поэтому пациентов, получающих помповую терапию, необходимо обучить вводить инсулин инъекционно и обеспечить альтернативной системой доставки.

Ошибки применения

Другие инсулины, особенно инсулины длительного действия, по ошибке вводили вместо инсулина глулизина. Этикетку инсулина необходимо проверять перед каждой инъекцией.

Сочетание с пиоглитазоном

При сочетании пиоглитазона с инсулином сообщалось о сердечной недостаточности, особенно у пациентов с факторами риска сердечной недостаточности. За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности, увеличения массы тела и отёков, а пиоглитазон следует отменить при ухудшении сердечных симптомов.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: имеются данные менее чем о 300 исходах беременности. Исследования на животных не выявили различий между инсулином глулизином и инсулином человека в отношении беременности, эмбрионального или фетального развития, родов или постнатального развития. При назначении во время беременности необходима осторожность, а тщательный контроль гликемии обязателен. Хороший метаболический контроль необходимо поддерживать на протяжении всей беременности. Потребность в инсулине может снижаться в первом триместре, как правило, повышается во втором и третьем и быстро падает после родов.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли инсулин глулизин в грудное молоко, но инсулин в целом не проникает в грудное молоко и не всасывается при приёме внутрь. Может потребоваться коррекция дозы и диеты.
• Фертильность: исследования на животных не выявили неблагоприятного влияния на фертильность.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть по сути не содержит натрия. Он содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на вождение

Способность концентрировать внимание и реагировать может быть нарушена из-за гипогликемии или гипергликемии либо, например, из-за нарушения зрения, что создаёт риск при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии при вождении.

До первого использования флаконы, картриджи и шприц-ручки SoloStar Apidra хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать и не помещать рядом с морозильной камерой или хладоэлементом. Хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. При поставке и транспортировке соблюдается холодовая цепь.

• Флакон, находящийся в использовании: до 4 недель при температуре ниже 25 °C, вдали от источников тепла и прямого света и в наружной картонной упаковке. Дату первого использования следует отметить на этикетке.
• Картридж или шприц-ручка SoloStar, находящиеся в использовании: до 4 недель при температуре ниже 25 °C, вдали от источников тепла и прямого света. Шприц-ручку, находящуюся в использовании, нельзя помещать в холодильник, а колпачок надевают обратно после каждой инъекции для защиты от света.

2 года (нераспечатанный, хранится при 2–8 °C). После первого использования — 4 недели для флакона, картриджа или шприц-ручки. Для внутривенного применения в концентрации 1 ЕД/мл инсулин глулизин стабилен при температуре от 15 °C до 25 °C в течение 48 часов (приготовление см. в SmPC).

Только по рецепту (Rx): лекарственный препарат, подлежащий отпуску по рецепту врача. Шприц-ручки, картриджи и флаконы используются пациентом или лицом, осуществляющим уход, после обучения, поэтому они поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту с доставкой с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C. Внутривенное применение флакона осуществляют медицинские работники, и он поставляется в больницу или клинику, где его вводят.