Insuline glulisine

L’insuline glulisine est un analogue recombinant de l’insuline humaine produit chez Escherichia coli. Elle est équipotente à l’insuline humaine normale (une unité a la même activité hypoglycémiante qu’une unité d’insuline humaine normale), mais son délai d’action est plus court et sa durée d’action plus brève, ce qui explique son utilisation pour couvrir les repas.

Mécanisme d’action

• Récepteur de l’insuline : l’insuline glulisine se lie aux sous-unités alpha du récepteur de l’insuline, ce qui active la tyrosine kinase des sous-unités bêta du récepteur. Le récepteur phosphoryle alors des substrats intracellulaires (tels que les protéines substrats du récepteur de l’insuline) et active la signalisation par la PI3 kinase et Akt, qui régule le transporteur du glucose GLUT4.
• Effets métaboliques : comme les autres insulines, elle diminue la glycémie en stimulant la captation du glucose par les tissus périphériques, en particulier le muscle squelettique et le tissu adipeux, et en inhibant la production de glucose par le foie. Elle inhibe également la lipolyse dans les adipocytes et la protéolyse, et stimule la synthèse protéique.
• Absorption rapide par conception : l’asparagine en position B3 de la molécule d’insuline est remplacée par de la lysine, et la lysine en position B29 par de l’acide glutamique. Ces modifications réduisent la tendance de l’insuline à former des hexamères et la maintiennent sous la forme monomérique qui se lie au récepteur, ce qui donne une absorption plus rapide et une action plus courte que l’insuline humaine normale.
• Évolution dans le temps : après injection sous-cutanée, la baisse de la glycémie commence en 10–20 minutes. Il est rapporté que l’activité atteint son maximum environ 60 minutes après l’injection et dure environ 2–4 heures. Après administration intraveineuse, le délai d’action est plus court, la durée plus brève et la réponse maximale plus importante qu’après administration sous-cutanée ; par cette voie, elle est équipotente à l’insuline humaine normale.
• Proportionnalité à la dose : chez 18 hommes atteints de diabète de type 1, l’effet hypoglycémiant était proportionnel à la dose entre 0,075 et 0,15 unité/kg et moins que proportionnel à partir de 0,3 unité/kg, comme avec l’insuline humaine.

Pharmacocinétique

• Absorption : environ deux fois plus rapide que l’insuline humaine normale, avec une concentration maximale environ deux fois plus élevée. Dans le diabète de type 1, après 0,15 unité/kg par voie sous-cutanée, le délai d’obtention du pic était de 55 minutes (82 minutes pour l’insuline humaine normale) et la concentration maximale de 82 μunités/ml (46 μunités/ml pour l’insuline humaine normale) ; le temps de séjour moyen était de 98 minutes contre 161 minutes. Dans le diabète de type 2, 0,2 unité/kg a donné un pic de 91 μunités/ml.
• Site d’injection et biodisponibilité : les profils sont similaires après injection dans l’abdomen, le deltoïde ou la cuisse, avec une absorption légèrement plus rapide à partir de l’abdomen. La biodisponibilité absolue est d’environ 70 % à tous les sites, avec une faible variabilité chez un même patient (11 %). Un bolus intraveineux donne une concentration maximale environ 40 fois plus élevée qu’une dose sous-cutanée.
• Poids corporel : l’absorption rapide et l’exposition totale sont largement maintenues pour des indices de masse corporelle de 18–46 kg/m².
• Distribution : après administration intraveineuse, le volume de distribution est d’environ 13 l (22 l pour l’insuline humaine normale). La liaison aux protéines plasmatiques est faible, comme pour l’insuline humaine.
• Élimination : après administration intraveineuse, la demi-vie est de 13 minutes (18 minutes pour l’insuline humaine normale). Après administration sous-cutanée, la demi-vie apparente est de 42 minutes contre 86 minutes pour l’insuline humaine normale (37–75 minutes selon les études).
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine supérieure à 80, de 30–50 et inférieure à 30 ml/min), les propriétés d’action rapide sont généralement conservées, bien que les besoins en insuline puissent diminuer. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance hépatique, et les données chez les patients âgés sont très limitées. Chez les enfants (7–11 ans) et les adolescents (12–16 ans) atteints de diabète de type 1, l’absorption était rapide, avec un délai d’obtention du pic et une concentration maximale similaires à ceux des adultes.

• Diabète sucré : traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 6 ans ou plus atteints de diabète sucré, lorsqu’un traitement par insuline est nécessaire.
• Utilisation avec un autre traitement (RCP, rubrique 4.2) : Apidra est utilisé dans des schémas comprenant une insuline d’action intermédiaire ou prolongée ou un analogue de l’insuline basale, et peut être associé à des antidiabétiques oraux.

• Hypersensibilité à l’insuline glulisine ou à l’un des excipients.
• Hypoglycémie.

L’hypoglycémie, l’effet indésirable le plus fréquent du traitement par insuline, peut survenir si la dose d’insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline.

Très fréquents (≥1/10) : hypoglycémie (troubles du métabolisme et de la nutrition).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : réactions au site d’injection et réactions d’hypersensibilité locales (affections de la peau et du tissu sous-cutané).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : réactions d’hypersensibilité systémiques (troubles généraux et anomalies au site d’administration).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : lipodystrophie (affections de la peau et du tissu sous-cutané).

Fréquence indéterminée : hyperglycémie, pouvant entraîner une acidocétose diabétique (troubles du métabolisme et de la nutrition ; avec le flacon, la plupart des cas étaient liés à des erreurs de manipulation ou à une défaillance de la pompe pendant la perfusion sous-cutanée continue) ; amylose cutanée (affections de la peau et du tissu sous-cutané).

Les symptômes de l’hypoglycémie surviennent généralement de façon soudaine et peuvent inclure des sueurs froides, une peau froide et pâle, de la fatigue, de la nervosité ou des tremblements, de l’anxiété, une fatigue ou une faiblesse inhabituelles, une confusion, des difficultés de concentration, une somnolence, une faim excessive, des troubles visuels, des maux de tête, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience ou des convulsions, une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire le décès.

Aucune étude d’interaction pharmacocinétique n’a été réalisée, et des interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes sont peu probables. De nombreuses substances affectent toutefois le métabolisme du glucose et peuvent nécessiter un ajustement de la dose d’insuline glulisine et une surveillance particulièrement étroite.

• Peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant et le risque d’hypoglycémie : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de l’ECA, disopyramide, fibrates, fluoxétine, inhibiteurs de la monoamine oxydase, pentoxifylline, propoxyphène, salicylés et antibiotiques sulfamidés.
• Peuvent diminuer l’effet hypoglycémiant : corticoïdes, danazol, diazoxide, diurétiques, glucagon, isoniazide, dérivés de la phénothiazine, somatropine, sympathomimétiques (tels que l’adrénaline, le salbutamol et la terbutaline), hormones thyroïdiennes, œstrogènes, progestatifs (par exemple dans les contraceptifs oraux), inhibiteurs de protéase et antipsychotiques atypiques (tels que l’olanzapine et la clozapine).
• Peuvent augmenter ou diminuer l’effet : bêta-bloquants, clonidine, sels de lithium et alcool. La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, parfois suivie d’une hyperglycémie. L’alcool peut également perturber l’équilibre glycémique et doit être évité.
• Signes d’alerte masqués : les sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine peuvent réduire ou supprimer les signes de contre-régulation adrénergique qui avertissent d’une hypoglycémie.
• Pioglitazone : une insuffisance cardiaque a été rapportée en cas d’association avec l’insuline (voir Précautions particulières).

La dose d’Apidra est ajustée individuellement par le médecin traitant. Apidra est administré dans le cadre d’un schéma comprenant une insuline d’action intermédiaire ou prolongée ou un analogue de l’insuline basale, et peut être utilisé avec des antidiabétiques oraux. Sa puissance est exprimée en unités propres à Apidra ; elles ne sont pas identiques aux UI ni aux unités utilisées pour d’autres analogues de l’insuline.

Dose et moment d’administration

• Injection sous-cutanée : peu avant un repas (0–15 minutes) ou peu après un repas, ou par perfusion sous-cutanée continue avec une pompe.
• Sites d’injection : paroi abdominale, cuisse ou deltoïde ; pour la perfusion continue, la paroi abdominale. Les sites d’une même zone (abdomen, cuisse ou deltoïde) doivent être alternés d’une injection à la suivante afin de réduire le risque de lipodystrophie et d’amylose cutanée.
• Absorption : la vitesse d’absorption, et donc le délai et la durée d’action, peuvent être modifiés par le site d’injection, l’exercice physique et d’autres variables. L’injection dans la paroi abdominale donne une absorption légèrement plus rapide qu’aux autres sites.
• Technique : veiller à ne pas pénétrer dans un vaisseau sanguin ; ne pas masser le site après l’injection ; les patients doivent être formés à la technique d’injection correcte.
• Mélange : lorsqu’il est injecté par voie sous-cutanée, Apidra ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, à l’exception de l’insuline humaine NPH.

Présentations et voies d’administration

• Flacon : pour injection sous-cutanée avec une seringue. Il peut aussi être administré par voie intraveineuse, ce qui doit être réalisé par des professionnels de santé ; il ne doit pas être mélangé à du glucose, à une solution de Ringer ni à aucune autre insuline.
• Perfusion sous-cutanée continue (flacon) : dans des systèmes de pompe adaptés à la perfusion d’insuline, avec des cathéters et des réservoirs appropriés. Les patients ont besoin d’une formation approfondie à l’utilisation de la pompe. Le set de perfusion et le réservoir doivent être changés au moins toutes les 48 heures, en respectant une technique aseptique et les instructions propres à Apidra, qui peuvent différer du manuel de la pompe. Apidra ne doit pas être mélangé à des diluants ni à aucune autre insuline dans la pompe, et le patient doit disposer d’un autre moyen d’administrer l’insuline en cas de panne de la pompe.
• Cartouche : uniquement pour injection sous-cutanée avec un stylo réutilisable. Elle ne peut être utilisée qu’avec les stylos indiqués dans le RCP (JuniorSTAR, qui délivre des paliers de 0,5 unité, et ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar et AllStar PRO, qui délivrent des paliers de 1 unité ; tous ne sont pas commercialisés dans chaque pays), car la précision du dosage n’est établie que pour ceux-ci.
• Stylo prérempli SoloStar : uniquement pour injection sous-cutanée. Le mode d’emploi figurant dans la notice doit être lu avant utilisation.
• Seringue, utilisation intraveineuse ou avec une pompe : si l’un de ces modes est nécessaire, un flacon doit être utilisé ; la cartouche et le stylo prérempli ne conviennent pas.

Ajustements de dose et changement d’insuline

• Un ajustement de la dose peut être nécessaire en cas d’activité physique accrue ou de changement du plan de repas. L’exercice immédiatement après un repas peut augmenter le risque d’hypoglycémie. Les besoins en insuline peuvent changer en cas de maladie ou de perturbation émotionnelle.
• Le passage à un autre type ou à une autre marque d’insuline doit se faire sous surveillance médicale stricte. Des modifications du dosage, de la marque (fabricant), du type (normale, NPH, lente, d’action prolongée), de l’origine (animale, humaine, analogue) ou de la méthode de fabrication peuvent nécessiter un changement de dose, et le traitement antidiabétique oral concomitant peut devoir être ajusté.
• Après un changement brutal du site d’injection vers une zone non touchée, une surveillance de la glycémie est recommandée et un ajustement des médicaments antidiabétiques peut être envisagé.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : les propriétés pharmacocinétiques sont généralement conservées, mais les besoins en insuline peuvent être réduits.
• Insuffisance hépatique : non étudiée ; les besoins peuvent être diminués en raison d’une capacité réduite de néoglucogenèse et d’un métabolisme de l’insuline réduit.
• Sujets âgés : données pharmacocinétiques limitées ; une détérioration de la fonction rénale peut entraîner une diminution des besoins en insuline.
• Enfants et adolescents : autorisé à partir de 6 ans. Les informations cliniques sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans.

Traçabilité et changement d’insuline

Le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés. Tout passage à une autre insuline doit être étroitement supervisé par un médecin (voir Administration et posologie).

Hypoglycémie

Le moment où survient l’hypoglycémie dépend du profil d’action des insulines utilisées et peut changer lorsque le schéma est modifié. Les symptômes d’alerte peuvent être différents ou moins marqués en cas de diabète ancien, de traitement insulinique intensifié, de neuropathie diabétique, de prise de médicaments tels que les bêta-bloquants, ou après le passage d’une insuline d’origine animale à une insuline humaine. Par rapport à l’insuline humaine soluble, l’hypoglycémie après un analogue d’action rapide peut survenir plus tôt. Des réactions hypoglycémiques ou hyperglycémiques non corrigées peuvent entraîner une perte de connaissance, un coma ou le décès.

Hyperglycémie et acidocétose

Des doses inadéquates ou l’arrêt du traitement, en particulier dans le diabète insulinodépendant, peuvent entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique, potentiellement mortelles.

Modifications au site d’injection

La rotation continue des sites d’injection réduit le risque de lipodystrophie et d’amylose cutanée. L’injection dans des sites présentant ces réactions peut retarder l’absorption de l’insuline et aggraver le contrôle glycémique, et il a été rapporté qu’un passage brutal à un site non touché provoque une hypoglycémie.

Utilisation d’une pompe à insuline (flacon)

Un dysfonctionnement de la pompe ou du set de perfusion, ou une erreur de manipulation, peut rapidement entraîner une hyperglycémie, une cétose et une acidocétose diabétique. La cause doit être recherchée et corrigée rapidement. Des injections sous-cutanées intermédiaires peuvent être nécessaires ; les patients traités par pompe doivent donc être formés à l’injection d’insuline et disposer d’un autre système d’administration.

Erreurs médicamenteuses

D’autres insulines, en particulier des insulines d’action prolongée, ont été administrées accidentellement à la place de l’insuline glulisine. L’étiquette de l’insuline doit être vérifiée avant chaque injection.

Association avec la pioglitazone

Une insuffisance cardiaque a été rapportée lorsque la pioglitazone est associée à l’insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque. Les patients recevant cette association doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, une prise de poids et des œdèmes, et la pioglitazone doit être arrêtée en cas d’aggravation des symptômes cardiaques.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : moins de 300 issues de grossesse sont disponibles. Les études chez l’animal n’ont montré aucune différence entre l’insuline glulisine et l’insuline humaine en ce qui concerne la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le développement postnatal. La prudence s’impose lors de la prescription pendant la grossesse, et une surveillance attentive de l’équilibre glycémique est essentielle. Un bon contrôle métabolique doit être maintenu tout au long de la grossesse. Les besoins en insuline peuvent diminuer pendant le premier trimestre, augmentent généralement pendant les deuxième et troisième, et chutent rapidement après l’accouchement.
• Allaitement : on ignore si l’insuline glulisine passe dans le lait maternel, mais l’insuline en général ne passe pas dans le lait maternel et n’est pas absorbée après ingestion orale. La dose et le régime alimentaire peuvent devoir être ajustés.
• Fertilité : les études chez l’animal n’ont montré aucun effet délétère sur la fertilité.

Excipients

Le médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement dépourvu de sodium. Il contient du métacrésol, qui peut provoquer des réactions allergiques.

Effet sur la conduite

La capacité de concentration et de réaction peut être altérée par une hypoglycémie ou une hyperglycémie, ou par exemple par un trouble visuel, ce qui constitue un risque lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie en conduisant.

Avant la première utilisation, les flacons, cartouches et stylos SoloStar d’Apidra sont conservés au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler, et ne pas placer à côté du compartiment congélateur ou d’un pain de glace. Conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. La chaîne du froid s’applique à l’approvisionnement et au transport.

• Flacon en cours d’utilisation : jusqu’à 4 semaines à moins de 25 °C, à l’abri de la chaleur directe et de la lumière directe, et dans l’emballage extérieur. La date de la première utilisation doit être notée sur l’étiquette.
• Cartouche ou stylo SoloStar en cours d’utilisation : jusqu’à 4 semaines à moins de 25 °C, à l’abri de la chaleur directe et de la lumière directe. Un stylo en cours d’utilisation ne doit pas être mis au réfrigérateur, et le capuchon est remis après chaque injection pour protéger de la lumière.

2 ans (non ouvert, conservé à 2–8 °C). Après la première utilisation, 4 semaines pour le flacon, la cartouche ou le stylo. Pour une utilisation intraveineuse à 1 unité/ml, l’insuline glulisine est stable entre 15 °C et 25 °C pendant 48 heures (voir le RCP pour la préparation).

Sur ordonnance uniquement (Rx) : un médicament soumis à prescription médicale. Les stylos, cartouches et flacons sont utilisés par le patient ou un aidant après formation ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. L’utilisation intraveineuse du flacon est réalisée par des professionnels de santé et est fournie à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.