Insuline asparte

L’insuline asparte est un analogue à action rapide de l’insuline humaine. Le remplacement de la proline en position B28 par l’acide aspartique réduit la tendance des molécules d’insuline à former des hexamères, de sorte que l’insuline injectée est absorbée plus rapidement et agit plus tôt et moins longtemps que l’insuline humaine soluble. Son effet hypoglycémiant provient de la facilitation de la captation du glucose après la fixation de l’insuline sur les récepteurs des cellules musculaires et adipeuses, associée à l’inhibition de la production hépatique de glucose. Trois formulations de l’UE diffèrent par leur profil d’action dans le temps : NovoRapid (le produit originateur), Fiasp et la prémélangée NovoMix 30.

Mécanisme d’action

• Liaison au récepteur : l’insuline asparte se lie au récepteur de l’insuline et active sa tyrosine kinase. Le récepteur phosphoryle des substrats intracellulaires tels que les protéines substrats du récepteur de l’insuline, ce qui active la PI3 kinase et Akt et, par leur intermédiaire, le transporteur de glucose GLUT4.
• Pourquoi elle agit rapidement : seuls les monomères d’insuline peuvent se lier au récepteur. L’insuline humaine est stockée sous forme d’hexamères, qui doivent d’abord se dissocier ; la substitution en B28 affaiblit la formation des hexamères et entraîne ainsi une absorption et un début d’action plus rapides et une durée plus courte.
• NovoRapid : un début d’action plus rapide que celui de l’insuline humaine soluble, avec des concentrations de glucose plus basses au cours des quatre premières heures suivant un repas. Après injection sous-cutanée, le début d’action survient en 10 à 20 minutes, l’effet maximal entre 1 et 3 heures et la durée est de 3 à 5 heures. En termes molaires, elle est équipotente à l’insuline humaine soluble.
• Fiasp : une formulation d’insuline asparte pour les repas avec de la nicotinamide (vitamine B3) ajoutée, qui rend l’absorption initiale plus rapide qu’avec NovoRapid. Le début d’action était 5 minutes plus précoce, et le délai jusqu’au débit maximal de perfusion de glucose 11 minutes plus précoce, qu’avec NovoRapid. L’effet hypoglycémiant au cours des 30 premières minutes était plus important, les effets total et maximal étaient comparables, l’effet maximal survenait entre 1 et 3 heures après l’injection et la durée était plus courte, de 3 à 5 heures.
• NovoMix 30 : une suspension biphasique de 30 % d’insuline asparte soluble, qui agit rapidement et permet l’injection dans un délai de 0 à 10 minutes par rapport à un repas, et de 70 % d’insuline asparte cristallisée avec de la protamine, dont le profil d’activité ressemble à celui de l’insuline NPH humaine. Après injection sous-cutanée, le début d’action survient en 10 à 20 minutes, l’effet maximal entre 1 et 4 heures et la durée peut aller jusqu’à 24 heures.

Pharmacocinétique

• Absorption (NovoRapid) : le délai d’obtention de la concentration maximale est en moyenne la moitié de celui de l’insuline humaine soluble. Dans le diabète de type 1, une dose sous-cutanée de 0,15 unité/kg a donné une concentration maximale moyenne de 492 ± 256 pmol/l après environ 40 minutes (intervalle interquartile 30–40), les concentrations revenant aux valeurs initiales 4 à 6 heures après la dose. L’absorption était un peu plus lente dans le diabète de type 2 (maximum de 352 ± 240 pmol/l après environ 60 minutes). La variabilité entre injections du délai d’obtention de la concentration maximale est significativement plus faible qu’avec l’insuline humaine soluble.
• Absorption (Fiasp) : la nicotinamide ajoutée donne une absorption initiale plus rapide que NovoRapid, ce qui explique le début d’action plus précoce.
• Distribution et élimination : la liaison aux protéines plasmatiques est faible (moins de 10 %), comme pour l’insuline humaine. La demi-vie d’élimination après injection sous-cutanée chez des sujets sains était d’environ 81 minutes.
• Populations particulières : chez les patients âgés, l’absorption est plus lente (délai jusqu’au maximum d’environ 82 minutes, intervalle interquartile 60–120), pour une concentration maximale similaire. En cas d’insuffisance hépatique, l’absorption est plus lente et plus variable, ce qui retarde le délai jusqu’au maximum d’environ 50 à environ 85 minutes en cas d’insuffisance modérée et sévère, alors que l’exposition totale et la concentration maximale sont similaires. La fonction rénale n’avait pas d’effet apparent sur l’exposition, la concentration maximale ou le délai jusqu’au maximum.

• NovoRapid et Fiasp : traitement du diabète sucré chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 1 an.
• NovoMix 30 (prémélangée) : traitement du diabète sucré chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 10 ans.
• Biosimilaires : Kirsty et Dazparda sont autorisés dans l’UE en tant que médicaments biosimilaires de l’insuline asparte. Leurs indications, doses et conditions de conservation figurent dans leurs propres RCP, que cette page ne reproduit pas.
• Association à dose fixe : l’insuline asparte est aussi un composant de Ryzodeg (insuline dégludec/insuline asparte), qui a son propre RCP.

• Hypersensibilité à l’insuline asparte ou à l’un des excipients (NovoRapid, Fiasp et NovoMix 30).

Les effets indésirables sont principalement dus à l’effet pharmacologique de l’insuline, et l’hypoglycémie est le plus fréquemment rapportée. Les fréquences ci-dessous suivent les RCP de NovoRapid et de NovoMix 30, qui énumèrent les mêmes réactions ; les réactions propres à Fiasp sont signalées.

Très fréquents (≥1/10) : hypoglycémie (les trois produits).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : Fiasp uniquement : manifestations cutanées allergiques (eczéma, rash, rash prurigineux, urticaire, dermatite ; 1,8 % contre 1,5 % avec le comparateur) et réactions au site d’injection ou de perfusion (1,3 % contre 1,0 % ; chez les utilisateurs de pompe, 10,0 % contre 8,3 %).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : NovoRapid et NovoMix 30 : urticaire, rash et éruptions cutanées ; troubles de la réfraction ; rétinopathie diabétique ; lipodystrophie ; réactions au site d’injection ; œdème. Fiasp : hypersensibilité (rash généralisé et œdème de la face, 0,2 % contre 0,3 % avec le comparateur) et lipodystrophie (0,5 % contre 0,2 %).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : NovoRapid et NovoMix 30 : neuropathie périphérique (neuropathie douloureuse).

Très rares (<1/10 000) : NovoRapid et NovoMix 30 : réactions anaphylactiques.

Fréquence indéterminée : amylose cutanée (d’après les notifications post-commercialisation, les trois produits) ; Fiasp : réactions anaphylactiques.

Au début du traitement par insuline, des anomalies de la réfraction, des œdèmes et des réactions au site d’injection (douleur, rougeur, urticaire, inflammation, ecchymose, gonflement, démangeaisons) peuvent survenir et sont généralement transitoires. Une amélioration rapide du contrôle de la glycémie peut être associée à une neuropathie douloureuse aiguë, généralement réversible. L’intensification du traitement par insuline avec une amélioration brutale du contrôle peut aggraver temporairement la rétinopathie diabétique, tandis qu’une amélioration à long terme du contrôle réduit le risque de progression.

Réactions graves : l’hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance ou des convulsions, une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire le décès. Ses symptômes débutent généralement brutalement et comprennent sueurs froides, peau froide et pâle, fatigue, nervosité ou tremblements, anxiété, fatigue ou faiblesse inhabituelles, confusion, difficultés de concentration, somnolence, faim excessive, troubles visuels, maux de tête, nausées et palpitations. L’hypersensibilité généralisée (rash, démangeaisons, sueurs, troubles gastro-intestinaux, œdème angioneurotique, difficultés respiratoires, palpitations, pression artérielle basse) est très rare, mais peut mettre la vie en danger. La lipodystrophie et l’amylose cutanée au site d’injection peuvent retarder l’absorption locale de l’insuline.

Un certain nombre de médicaments affectent le métabolisme du glucose, de sorte que la dose d’insuline peut devoir être ajustée. La liste ci-dessous est issue du RCP de NovoRapid ; les RCP de Fiasp et de NovoMix 30 donnent la leur.

• Peuvent réduire les besoins en insuline : antidiabétiques oraux, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), bêtabloquants, inhibiteurs de l’ECA, salicylés, stéroïdes anabolisants et sulfamides.
• Peuvent augmenter les besoins en insuline : contraceptifs oraux, thiazidiques, glucocorticoïdes, hormones thyroïdiennes, sympathomimétiques, hormone de croissance et danazol.
• Bêtabloquants : peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie.
• Octréotide et lanréotide : peuvent augmenter ou diminuer les besoins en insuline.
• Alcool : peut intensifier ou réduire l’effet hypoglycémiant de l’insuline.
• Repas : les modifications de la composition des repas peuvent changer la réponse à l’insuline asparte, et la dose peut devoir être ajustée.

La posologie est individuelle, déterminée par le médecin traitant selon les besoins du patient, avec surveillance de la glycémie et ajustement de la dose pour obtenir un bon contrôle glycémique. L’activité des analogues de l’insuline est exprimée en unités, alors que celle de l’insuline humaine est exprimée en unités internationales ; pour Fiasp, 1 unité correspond à 1 unité internationale d’insuline humaine ou à 1 unité d’autres analogues de l’insuline à action rapide. La dose peut devoir être ajustée si le patient est plus actif physiquement, modifie son alimentation habituelle ou présente une autre maladie.

NovoRapid

• Schéma : normalement utilisée avec une insuline d’action intermédiaire ou prolongée. Les besoins individuels en insuline chez l’adulte et l’enfant sont habituellement de 0,5 à 1,0 unité/kg par jour ; dans un schéma basal-bolus, 50–70 % peuvent être fournis par NovoRapid et le reste par l’insuline d’action plus prolongée.
• Moment d’administration : administrée en relation immédiate avec un repas. Après injection dans la paroi abdominale, le début d’action survient en 10–20 minutes, l’effet maximal entre 1 et 3 heures et la durée est de 3 à 5 heures.
• Pompes et voie intraveineuse : le flacon et la cartouche PumpCart peuvent être utilisés pour la perfusion sous-cutanée continue d’insuline (PSCI) dans des systèmes de pompe. Le flacon peut aussi être utilisé pour une administration intraveineuse par des médecins ou d’autres professionnels de santé.
• Passage depuis d’autres insulines : NovoRapid a un début d’action plus rapide et une durée plus courte que l’insuline humaine soluble, et la dose de NovoRapid et celle de l’insuline basale peuvent devoir être ajustées.

Fiasp

• Moment d’administration : injectée par voie sous-cutanée jusqu’à 2 minutes avant le début d’un repas, avec la possibilité de l’administrer jusqu’à 20 minutes après le début du repas. Le début d’action précoce doit être pris en compte lors de la prescription.
• Schéma : utilisée avec une insuline d’action intermédiaire ou prolongée administrée au moins une fois par jour ; dans un schéma basal-bolus, environ 50 % des besoins peuvent être fournis par Fiasp. Les besoins quotidiens totaux en insuline sont habituellement de 0,5 à 1 unité/kg.
• Dose initiale, diabète de type 1 (patients n’ayant jamais reçu d’insuline) : environ 50 % de la dose quotidienne totale d’insuline, répartie entre les repas selon leur taille et leur composition, le reste sous forme d’insuline d’action intermédiaire ou prolongée. En règle générale, 0,2 à 0,4 unité/kg est utilisée pour calculer la dose quotidienne totale initiale.
• Dose initiale, diabète de type 2 : 4 unités à un ou plusieurs repas sont suggérées.
• Dose prandiale oubliée (traitement basal-bolus) : vérifier la glycémie pour décider si une dose est nécessaire, et reprendre le schéma habituel au repas suivant.
• Pompes : Fiasp est aussi fournie en cartouche PumpCart et en flacon utilisables dans les pompes à perfusion d’insuline. Voir le RCP de Fiasp pour la titration, les populations particulières et les instructions d’utilisation en pompe et par voie intraveineuse.

NovoMix 30

• Diabète de type 2 : peut être administrée seule ou avec des antidiabétiques oraux et/ou des agonistes du récepteur du GLP-1. La dose initiale recommandée est de 6 unités au petit-déjeuner et 6 unités au dîner (repas du soir), ou 12 unités une fois par jour au dîner. L’administration une fois par jour est généralement portée à deux fois par jour lorsque 30 unités sont atteintes, en répartissant la dose à parts égales entre le petit-déjeuner et le dîner. Si l’administration deux fois par jour provoque des hypoglycémies diurnes récurrentes, la dose du matin peut être divisée en une dose du matin et une dose du midi (trois fois par jour).
• Titration hebdomadaire : utiliser la plus basse des glycémies préprandiales des trois jours précédents, et ne pas augmenter la dose si une hypoglycémie est survenue ces jours-là. En dessous de 4,4 mmol/l (80 mg/dl), réduire de 2 unités ; 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl), pas de changement ; 6,2–7,8 mmol/l (111–140 mg/dl), ajouter 2 unités ; 7,9–10 mmol/l (141–180 mg/dl), ajouter 4 unités ; au-dessus de 10 mmol/l (180 mg/dl), ajouter 6 unités. Ajuster une fois par semaine jusqu’à ce que l’objectif d’HbA1c soit atteint.
• Ajout d’un agoniste du récepteur du GLP-1 : réduire la dose de NovoMix 30 de 20 % si l’HbA1c est inférieure à 8 % ; si elle est supérieure à 8 %, une réduction doit être envisagée. La dose est ensuite ajustée individuellement.
• Diabète de type 1 : les besoins en insuline sont habituellement de 0,5 à 1,0 unité/kg par jour, que NovoMix 30 peut couvrir en totalité ou en partie.
• Moment d’administration : la partie à action rapide permet d’injecter plus près d’un repas que l’insuline humaine soluble, dans un délai de 0 à 10 minutes par rapport au repas. NovoMix 30 est destinée aux adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans.

Populations particulières

• Personnes âgées (65 ans et plus) : NovoRapid peut être utilisée ; renforcer la surveillance de la glycémie et ajuster la dose individuellement.
• Insuffisance rénale ou hépatique : les besoins en insuline peuvent être réduits ; renforcer la surveillance de la glycémie et ajuster la dose individuellement (NovoRapid).
• Enfants et adolescents : NovoRapid et Fiasp peuvent être utilisées à partir de 1 an. NovoRapid est préférée à l’insuline humaine soluble lorsqu’un début d’action rapide peut être utile, par exemple pour choisir le moment des injections par rapport aux repas. NovoMix 30 est destinée aux enfants à partir de 10 ans. La sécurité et l’efficacité de NovoRapid avant 1 an n’ont pas été établies (aucune donnée n’est disponible).
• Fiasp et NovoMix 30 : leurs RCP donnent leurs propres conseils pour les populations particulières et pour le passage depuis d’autres insulines.

Hypoglycémie

• Sauter un repas ou faire un effort physique intense non prévu peut entraîner une hypoglycémie, de même qu’une dose d’insuline trop élevée par rapport aux besoins. En cas d’hypoglycémie, avérée ou suspectée, NovoRapid ne doit pas être injectée ; une fois la glycémie stabilisée, la dose doit être reconsidérée.
• Chez l’enfant, les doses (en particulier dans les schémas basal-bolus) doivent être adaptées à la prise alimentaire, à l’activité physique et à la glycémie du moment.
• Les symptômes d’alerte peuvent changer ou devenir moins marqués chez les patients dont le contrôle est fortement amélioré par un traitement intensifié, après un changement d’insuline, et peuvent disparaître en cas de diabète ancien.
• Avec les analogues à action rapide, l’hypoglycémie peut survenir plus tôt après une injection qu’avec l’insuline humaine soluble. Comme NovoRapid est administrée en relation immédiate avec un repas, cela est important chez les patients présentant d’autres maladies ou recevant d’autres traitements susceptibles de retarder l’absorption des aliments. Avec Fiasp, l’hypoglycémie peut survenir plus tôt qu’avec d’autres insulines prandiales en raison de son début d’action plus précoce.

Hyperglycémie

Un dosage inadéquat ou l’arrêt du traitement, en particulier dans le diabète de type 1, peut entraîner une hyperglycémie et une acidocétose diabétique, potentiellement mortelle. Les premiers symptômes apparaissent progressivement sur plusieurs heures ou jours : soif, mictions fréquentes, nausées, vomissements, somnolence, rougeur et sécheresse de la peau, sécheresse de la bouche, perte d’appétit et haleine à odeur d’acétone.

Maladie, voyages et passage d’une insuline à une autre

• La maladie, en particulier les infections et la fièvre, augmente habituellement les besoins en insuline. Les maladies des reins ou du foie, et celles des glandes surrénales, de l’hypophyse ou de la thyroïde, peuvent aussi nécessiter des modifications de dose.
• Les patients doivent demander l’avis de leur médecin avant de voyager à travers des fuseaux horaires, car l’insuline et les repas peuvent devoir être pris à des heures différentes.
• Le passage à un autre type ou à une autre marque d’insuline doit se faire sous stricte surveillance médicale. Les changements de concentration, de marque, de type, d’origine ou de méthode de fabrication peuvent nécessiter une dose différente ; les patients passés à NovoRapid peuvent avoir besoin de davantage d’injections quotidiennes ou d’une dose différente, et les symptômes d’alerte précoces de l’hypoglycémie peuvent changer.

Site d’injection et peau

Une lipodystrophie (y compris lipohypertrophie et lipoatrophie) et une amylose cutanée peuvent survenir au site d’injection et retarder l’absorption locale de l’insuline. Une rotation continue du site d’injection au sein de la zone d’injection aide à réduire ou à prévenir ces réactions.

NovoRapid PumpCart

La cartouche PumpCart est uniquement destinée à être utilisée avec un système de pompe à perfusion d’insuline conçu pour elle, comme les pompes à insuline Accu-Chek Insight et YpsoPump. Utilisée avec d’autres dispositifs, elle peut entraîner un dosage incorrect et une hyperglycémie ou une hypoglycémie.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : NovoRapid peut être utilisée pendant la grossesse. Deux essais contrôlés randomisés (322 et 27 grossesses exposées) n’ont indiqué aucun effet indésirable de l’insuline asparte sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né par rapport à l’insuline humaine. Un contrôle et une surveillance intensifiés de la glycémie sont recommandés tout au long de la grossesse, dans le diabète de type 1, de type 2 et gestationnel, et lors de sa planification. Les besoins en insuline diminuent habituellement au cours du premier trimestre, augmentent au cours du deuxième et du troisième, et reviennent rapidement aux valeurs d’avant la grossesse après l’accouchement.
• Allaitement : il n’y a pas de restriction pour NovoRapid pendant l’allaitement, et le traitement par insuline d’une mère qui allaite ne présente aucun risque pour le bébé, bien que la dose puisse devoir être ajustée.
• Fertilité : les études chez l’animal n’ont montré aucune différence entre l’insuline asparte et l’insuline humaine.
• Fiasp et NovoMix 30 : voir leurs RCP pour leurs propres déclarations.

Effet sur la conduite

La capacité de concentration et de réaction peut être altérée par l’hypoglycémie, ce qui constitue un risque lors de la conduite ou de l’utilisation de machines. Il convient de conseiller aux patients de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie au volant, en particulier s’ils ont une perception réduite ou absente des signes d’alerte ou des épisodes fréquents.

Avant la première utilisation, conserver au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas congeler. Tenir Fiasp à distance du compartiment de congélation et NovoMix 30 à distance de l’élément de refroidissement. Les flacons, cartouches et stylos non ouverts doivent rester dans la chaîne du froid pendant le transport et le stockage.

En cours d’utilisation ou transportés comme réserve :

• NovoRapid, flacon et Penfill : en dessous de 30 °C ; ne pas réfrigérer ni congeler ; conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
• NovoRapid FlexPen et FlexTouch : en dessous de 30 °C ; peuvent être conservés au réfrigérateur (2–8 °C) ; ne pas congeler ; garder le capuchon du stylo en place pour protéger de la lumière.
• NovoRapid InnoLet : en dessous de 30 °C ; ne pas réfrigérer ni congeler ; garder le capuchon du stylo en place.
• NovoRapid PumpCart : comme réserve, jusqu’à 2 semaines en dessous de 30 °C ; ensuite, jusqu’à 7 jours en dessous de 37 °C dans un système de pompe à perfusion d’insuline compatible.
• Fiasp FlexTouch : pas au-dessus de 30 °C ; peut être conservé au réfrigérateur ; ne pas congeler ; garder le capuchon en place pour protéger de la lumière.
• Fiasp Penfill : pas au-dessus de 30 °C ; ne pas réfrigérer ni congeler ; une cartouche de réserve non utilisée est conservée dans l’emballage extérieur pour protéger de la lumière.
• Fiasp, flacon : pas au-dessus de 30 °C (le temps passé dans un réservoir de pompe compte dans la limite) ; peut être conservé au réfrigérateur ; ne pas congeler ; conserver dans l’emballage extérieur.
• Fiasp PumpCart : comme réserve, jusqu’à 2 semaines en dessous de 30 °C ; ensuite, jusqu’à 7 jours en dessous de 37 °C dans un système de pompe à perfusion d’insuline compatible ; ne pas réfrigérer ni congeler.
• NovoMix 30 Penfill et FlexPen : en dessous de 30 °C ; ne pas réfrigérer ni congeler ; conserver la cartouche dans l’emballage extérieur, ou garder le capuchon sur le FlexPen, pour protéger de la lumière.

Les biosimilaires (Kirsty, Dazparda) sont conservés comme indiqué dans leurs propres RCP.

• NovoRapid : 30 mois avant ouverture. En cours d’utilisation ou transportée comme réserve, 4 semaines au maximum (PumpCart comme ci-dessus).
• Fiasp : 30 mois avant ouverture. Après la première ouverture ou lorsqu’elle est transportée comme réserve, 4 semaines au maximum pour FlexTouch, Penfill et le flacon, et 2 semaines plus 7 jours dans une pompe pour PumpCart.
• NovoMix 30 : 2 ans avant ouverture. En cours d’utilisation ou transportée comme réserve, 4 semaines au maximum.

Sur prescription uniquement (Rx) ; NovoRapid est un médicament soumis à prescription médicale. Les stylos, cartouches et flacons sont utilisés par le patient ou un aidant, ou dans une pompe ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite sur prescription, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C. Lorsqu’un flacon est utilisé par voie intraveineuse par des professionnels de santé (NovoRapid), il est fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre.