Insulina aspart

L’insulina aspart è un analogo ad azione rapida dell’insulina umana. La sostituzione della prolina in posizione B28 con acido aspartico riduce la tendenza delle molecole di insulina a formare esameri, per cui l’insulina iniettata viene assorbita più rapidamente e agisce prima e per un tempo più breve rispetto all’insulina umana solubile. L’effetto ipoglicemizzante deriva dalla captazione facilitata del glucosio dopo il legame dell’insulina ai recettori delle cellule muscolari e adipose, insieme all’inibizione della produzione epatica di glucosio. Tre formulazioni dell’UE differiscono per il profilo temporale di azione: NovoRapid (il prodotto originator), Fiasp e la premiscelata NovoMix 30.

Meccanismo d’azione

• Legame al recettore: l’insulina aspart si lega al recettore dell’insulina e ne attiva la tirosin-chinasi. Il recettore fosforila substrati intracellulari come le proteine substrato del recettore dell’insulina, che attivano la PI3 chinasi e Akt e, tramite queste, il trasportatore del glucosio GLUT4.
• Perché agisce rapidamente: solo i monomeri di insulina possono legarsi al recettore. L’insulina umana è conservata sotto forma di esameri, che devono prima dissociarsi; la sostituzione in B28 indebolisce la formazione degli esameri e determina quindi un assorbimento e un’insorgenza più rapidi e una durata più breve.
• NovoRapid: un’insorgenza dell’azione più rapida rispetto all’insulina umana solubile, con concentrazioni di glucosio più basse nelle prime quattro ore dopo un pasto. Dopo iniezione sottocutanea l’insorgenza dell’azione avviene entro 10–20 minuti, l’effetto massimo tra 1 e 3 ore e la durata è da 3 a 5 ore. Su base molare è equipotente all’insulina umana solubile.
• Fiasp: una formulazione di insulina aspart per i pasti con nicotinamide (vitamina B3) aggiunta, che rende l’assorbimento iniziale più rapido rispetto a NovoRapid. L’insorgenza dell’azione è avvenuta 5 minuti prima, e il tempo alla massima velocità di infusione del glucosio 11 minuti prima, rispetto a NovoRapid. L’effetto ipoglicemizzante nei primi 30 minuti è stato maggiore, gli effetti totale e massimo erano comparabili, l’effetto massimo si è verificato tra 1 e 3 ore dopo l’iniezione e la durata è stata più breve, da 3 a 5 ore.
• NovoMix 30: una sospensione bifasica di insulina aspart solubile al 30%, che agisce rapidamente e consente l’iniezione entro 0–10 minuti da un pasto, e di insulina aspart cristallizzata con protamina al 70%, il cui profilo di attività assomiglia a quello dell’insulina NPH umana. Dopo iniezione sottocutanea l’insorgenza dell’azione avviene entro 10–20 minuti, l’effetto massimo tra 1 e 4 ore e la durata fino a 24 ore.

Farmacocinetica

• Assorbimento (NovoRapid): il tempo alla concentrazione massima è in media la metà di quello dell’insulina umana solubile. Nel diabete di tipo 1 una dose sottocutanea di 0,15 unità/kg ha dato una concentrazione massima media di 492 ± 256 pmol/l dopo circa 40 minuti (intervallo interquartile 30–40), con concentrazioni tornate ai valori basali da 4 a 6 ore dopo la dose. L’assorbimento è stato un po’ più lento nel diabete di tipo 2 (massimo di 352 ± 240 pmol/l dopo circa 60 minuti). La variabilità tra le iniezioni nel tempo alla concentrazione massima è significativamente inferiore rispetto all’insulina umana solubile.
• Assorbimento (Fiasp): la nicotinamide aggiunta determina un assorbimento iniziale più rapido rispetto a NovoRapid, il che spiega l’insorgenza più precoce dell’azione.
• Distribuzione ed eliminazione: il legame alle proteine plasmatiche è basso (meno del 10%), come per l’insulina umana. L’emivita di eliminazione dopo iniezione sottocutanea in soggetti sani è stata di circa 81 minuti.
• Popolazioni speciali: nei pazienti anziani l’assorbimento è più lento (tempo al massimo di circa 82 minuti, intervallo interquartile 60–120) con una concentrazione massima simile. Nell’insufficienza epatica l’assorbimento è più lento e più variabile, con un ritardo del tempo al massimo da circa 50 a circa 85 minuti nell’insufficienza moderata e grave, mentre l’esposizione totale e la concentrazione massima sono simili. La funzione renale non ha avuto un effetto apparente sull’esposizione, sulla concentrazione massima o sul tempo al massimo.

• NovoRapid e Fiasp: trattamento del diabete mellito negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 1 anno di età.
• NovoMix 30 (premiscelata): trattamento del diabete mellito negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 10 anni di età.
• Biosimilari: Kirsty e Dazparda sono autorizzati nell’UE come medicinali biosimilari dell’insulina aspart. Le loro indicazioni, dosi e condizioni di conservazione sono riportate nei rispettivi RCP, che questa pagina non riproduce.
• Associazione a dose fissa: l’insulina aspart è anche un componente di Ryzodeg (insulina degludec/insulina aspart), che ha un proprio RCP.

• Ipersensibilità all’insulina aspart o a uno qualsiasi degli eccipienti (NovoRapid, Fiasp e NovoMix 30).

Le reazioni avverse sono dovute principalmente all’effetto farmacologico dell’insulina, e l’ipoglicemia è la più frequentemente segnalata. Le frequenze riportate di seguito seguono gli RCP di NovoRapid e NovoMix 30, che elencano le stesse reazioni; le reazioni specifiche di Fiasp sono indicate.

Molto comuni (≥1/10): ipoglicemia (tutti e tre i prodotti).

Comuni (≥1/100, <1/10): solo Fiasp: manifestazioni cutanee allergiche (eczema, rash, rash pruriginoso, orticaria, dermatite; 1,8% contro 1,5% con il comparatore) e reazioni al sito di iniezione o di infusione (1,3% contro 1,0%; negli utilizzatori di pompa 10,0% contro 8,3%).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): NovoRapid e NovoMix 30: orticaria, rash ed eruzioni cutanee; disturbi della rifrazione; retinopatia diabetica; lipodistrofia; reazioni al sito di iniezione; edema. Fiasp: ipersensibilità (rash generalizzato ed edema del viso, 0,2% contro 0,3% con il comparatore) e lipodistrofia (0,5% contro 0,2%).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): NovoRapid e NovoMix 30: neuropatia periferica (neuropatia dolorosa).

Molto rari (<1/10.000): NovoRapid e NovoMix 30: reazioni anafilattiche.

Non nota: amiloidosi cutanea (da segnalazioni successive alla commercializzazione, tutti e tre i prodotti); Fiasp: reazioni anafilattiche.

All’inizio del trattamento con insulina possono comparire anomalie della rifrazione, edema e reazioni al sito di iniezione (dolore, arrossamento, orticaria, infiammazione, lividi, gonfiore, prurito), che di solito sono transitorie. Un rapido miglioramento del controllo glicemico può essere associato a neuropatia dolorosa acuta, di solito reversibile. L’intensificazione della terapia insulinica con un miglioramento improvviso del controllo può peggiorare temporaneamente la retinopatia diabetica, mentre un miglioramento a lungo termine del controllo riduce il rischio di progressione.

Reazioni gravi: l’ipoglicemia grave può causare perdita di coscienza o convulsioni, compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale e persino la morte. I suoi sintomi di solito iniziano all’improvviso e comprendono sudorazione fredda, cute fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza insolite, confusione, difficoltà di concentrazione, sonnolenza, fame eccessiva, alterazioni della vista, cefalea, nausea e palpitazioni. L’ipersensibilità generalizzata (rash, prurito, sudorazione, disturbi gastrointestinali, edema angioneurotico, difficoltà respiratorie, palpitazioni, pressione arteriosa bassa) è molto rara ma può essere pericolosa per la vita. La lipodistrofia e l’amiloidosi cutanea al sito di iniezione possono ritardare l’assorbimento locale dell’insulina.

Numerosi medicinali influenzano il metabolismo del glucosio, per cui può essere necessario modificare la dose di insulina. L’elenco seguente è tratto dall’RCP di NovoRapid; gli RCP di Fiasp e NovoMix 30 riportano il proprio.

• Possono ridurre il fabbisogno di insulina: antidiabetici orali, inibitori delle monoaminossidasi (IMAO), beta-bloccanti, ACE-inibitori, salicilati, steroidi anabolizzanti e sulfonamidi.
• Possono aumentare il fabbisogno di insulina: contraccettivi orali, tiazidici, glucocorticoidi, ormoni tiroidei, simpaticomimetici, ormone della crescita e danazolo.
• Beta-bloccanti: possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.
• Octreotide e lanreotide: possono aumentare o ridurre il fabbisogno di insulina.
• Alcol: può intensificare o ridurre l’effetto ipoglicemizzante dell’insulina.
• Pasti: le variazioni della composizione dei pasti possono modificare la risposta all’insulina aspart, e può essere necessario aggiustare la dose.

La posologia è individuale, stabilita dal medico curante in base alle esigenze del paziente, con monitoraggio della glicemia e aggiustamento della dose per ottenere un buon controllo glicemico. La potenza degli analoghi dell’insulina è espressa in unità, mentre quella dell’insulina umana è espressa in unità internazionali; per Fiasp, 1 unità corrisponde a 1 unità internazionale di insulina umana o a 1 unità di altri analoghi dell’insulina ad azione rapida. La dose può dover essere aggiustata se il paziente è fisicamente più attivo, cambia la dieta abituale o ha un’altra malattia.

NovoRapid

• Schema: normalmente usata insieme a un’insulina ad azione intermedia o prolungata. Il fabbisogno individuale di insulina negli adulti e nei bambini è di solito da 0,5 a 1,0 unità/kg al giorno; in uno schema basal-bolus il 50–70% può essere fornito da NovoRapid e il resto dall’insulina ad azione più prolungata.
• Tempistica: somministrata in relazione immediata a un pasto. Dopo iniezione nella parete addominale l’insorgenza dell’azione avviene entro 10–20 minuti, l’effetto massimo tra 1 e 3 ore e la durata è da 3 a 5 ore.
• Pompe e uso endovenoso: il flaconcino e la cartuccia PumpCart possono essere usati per l’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII) nei sistemi a pompa. Il flaconcino può essere usato anche per la somministrazione endovenosa da parte di medici o altro personale sanitario.
• Passaggio da altre insuline: NovoRapid ha un’insorgenza più rapida e una durata più breve rispetto all’insulina umana solubile, e può essere necessario aggiustare la dose di NovoRapid e dell’insulina basale.

Fiasp

• Tempistica: iniettata per via sottocutanea fino a 2 minuti prima dell’inizio di un pasto, con la possibilità di somministrarla fino a 20 minuti dopo l’inizio del pasto. L’insorgenza precoce dell’azione deve essere considerata al momento della prescrizione.
• Schema: usata con un’insulina ad azione intermedia o prolungata somministrata almeno una volta al giorno; in uno schema basal-bolus circa il 50% del fabbisogno può essere fornito da Fiasp. Il fabbisogno totale giornaliero di insulina è di solito da 0,5 a 1 unità/kg.
• Dose iniziale, diabete di tipo 1 (pazienti mai trattati con insulina): circa il 50% della dose totale giornaliera di insulina, suddivisa tra i pasti in base alla loro entità e composizione, con il resto come insulina ad azione intermedia o prolungata. Come regola generale si usano da 0,2 a 0,4 unità/kg per calcolare la dose totale giornaliera iniziale.
• Dose iniziale, diabete di tipo 2: si suggeriscono 4 unità a uno o più pasti.
• Dose del pasto dimenticata (terapia basal-bolus): controllare la glicemia per decidere se è necessaria una dose e riprendere lo schema abituale al pasto successivo.
• Pompe: Fiasp è fornita anche in cartuccia PumpCart e in flaconcino utilizzabili nelle pompe per infusione di insulina. Vedere l’RCP di Fiasp per la titolazione, le popolazioni speciali e le istruzioni per l’uso con pompa e per via endovenosa.

NovoMix 30

• Diabete di tipo 2: può essere somministrata da sola o con antidiabetici orali e/o agonisti del recettore del GLP-1. La dose iniziale raccomandata è di 6 unità a colazione e 6 unità a cena (pasto serale), oppure 12 unità una volta al giorno a cena. La somministrazione una volta al giorno viene generalmente portata a due volte al giorno al raggiungimento di 30 unità, dividendo la dose in parti uguali tra colazione e cena. Se la somministrazione due volte al giorno causa ipoglicemie diurne ricorrenti, la dose del mattino può essere divisa in una dose del mattino e una dose di mezzogiorno (tre volte al giorno).
• Titolazione settimanale: usare il più basso dei valori di glicemia prima dei pasti dei tre giorni precedenti e non aumentare la dose se in quei giorni si è verificata ipoglicemia. Sotto 4,4 mmol/l (80 mg/dl), ridurre di 2 unità; 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl), nessuna modifica; 6,2–7,8 mmol/l (111–140 mg/dl), aggiungere 2 unità; 7,9–10 mmol/l (141–180 mg/dl), aggiungere 4 unità; sopra 10 mmol/l (180 mg/dl), aggiungere 6 unità. Aggiustare una volta alla settimana fino al raggiungimento dell’obiettivo di HbA1c.
• Aggiunta di un agonista del recettore del GLP-1: ridurre la dose di NovoMix 30 del 20% se l’HbA1c è inferiore all’8%; se è superiore all’8%, deve essere considerata una riduzione. La dose viene poi aggiustata individualmente.
• Diabete di tipo 1: il fabbisogno di insulina è di solito da 0,5 a 1,0 unità/kg al giorno, che NovoMix 30 può coprire in tutto o in parte.
• Tempistica: la parte ad azione rapida consente di iniettare più vicino a un pasto rispetto all’insulina umana solubile, entro 0–10 minuti dal pasto. NovoMix 30 è destinata ad adulti, adolescenti e bambini a partire da 10 anni di età.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): NovoRapid può essere usata; intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose individualmente.
• Compromissione renale o epatica: il fabbisogno di insulina può essere ridotto; intensificare il monitoraggio della glicemia e aggiustare la dose individualmente (NovoRapid).
• Bambini e adolescenti: NovoRapid e Fiasp possono essere usate a partire da 1 anno di età. NovoRapid è preferita all’insulina umana solubile quando un’insorgenza rapida dell’azione può essere utile, ad esempio nella tempistica delle iniezioni rispetto ai pasti. NovoMix 30 è destinata ai bambini a partire da 10 anni. La sicurezza e l’efficacia di NovoRapid al di sotto di 1 anno non sono state stabilite (non sono disponibili dati).
• Fiasp e NovoMix 30: i loro RCP forniscono indicazioni proprie per le popolazioni speciali e per il passaggio da altre insuline.

Ipoglicemia

• Saltare un pasto o fare un esercizio fisico intenso non programmato può causare ipoglicemia, così come una dose di insulina troppo elevata rispetto al fabbisogno. Se si verifica o si sospetta un’ipoglicemia, NovoRapid non deve essere iniettata; una volta stabilizzata la glicemia, la dose deve essere riconsiderata.
• Nei bambini le dosi (soprattutto negli schemi basal-bolus) devono essere adeguate all’assunzione di cibo, all’attività fisica e alla glicemia del momento.
• I sintomi di allarme possono cambiare o diventare meno marcati nei pazienti il cui controllo è molto migliorato da una terapia intensificata, dopo un cambio tra insuline, e possono scomparire nel diabete di lunga durata.
• Con gli analoghi ad azione rapida l’ipoglicemia può comparire prima dopo un’iniezione rispetto all’insulina umana solubile. Poiché NovoRapid viene somministrata in relazione immediata a un pasto, ciò è importante nei pazienti con altre malattie o trattamenti che possono ritardare l’assorbimento del cibo. Con Fiasp l’ipoglicemia può comparire prima rispetto ad altre insuline prandiali a causa dell’insorgenza più precoce dell’azione.

Iperglicemia

Un dosaggio inadeguato o l’interruzione del trattamento, soprattutto nel diabete di tipo 1, possono causare iperglicemia e chetoacidosi diabetica, potenzialmente letale. I primi sintomi si sviluppano gradualmente nell’arco di ore o giorni: sete, minzione frequente, nausea, vomito, sonnolenza, cute arrossata e secca, secchezza delle fauci, perdita di appetito e odore di acetone nell’alito.

Malattia, viaggi e passaggio tra insuline

• La malattia, soprattutto le infezioni e la febbre, di solito aumenta il fabbisogno di insulina. Anche le malattie dei reni o del fegato e quelle delle ghiandole surrenali, dell’ipofisi o della tiroide possono richiedere modifiche della dose.
• I pazienti devono chiedere il parere del medico prima di viaggiare attraverso fusi orari diversi, perché insulina e pasti potrebbero dover essere assunti in orari diversi.
• Il passaggio a un altro tipo o marca di insulina deve avvenire sotto stretto controllo medico. Variazioni di concentrazione, marca, tipo, origine o metodo di produzione possono richiedere una dose diversa; i pazienti passati a NovoRapid possono aver bisogno di più iniezioni giornaliere o di una dose diversa, e i sintomi precoci di allarme dell’ipoglicemia possono cambiare.

Sito di iniezione e cute

Al sito di iniezione possono comparire lipodistrofia (incluse lipoipertrofia e lipoatrofia) e amiloidosi cutanea, che possono ritardare l’assorbimento locale dell’insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all’interno dell’area di iniezione aiuta a ridurre o prevenire queste reazioni.

NovoRapid PumpCart

La cartuccia PumpCart è destinata esclusivamente all’uso con un sistema di pompa per infusione di insulina progettato per essa, come le pompe per insulina Accu-Chek Insight e YpsoPump. Usata con altri dispositivi può causare un dosaggio errato e iperglicemia o ipoglicemia.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: NovoRapid può essere usata in gravidanza. Due studi controllati randomizzati (322 e 27 gravidanze esposte) non hanno indicato alcun effetto avverso dell’insulina aspart sulla gravidanza o sulla salute del feto o del neonato rispetto all’insulina umana. Si raccomandano un controllo e un monitoraggio intensificati della glicemia durante tutta la gravidanza, nel diabete di tipo 1, di tipo 2 e gestazionale, e quando la si pianifica. Il fabbisogno di insulina di solito diminuisce nel primo trimestre, aumenta nel secondo e nel terzo e torna rapidamente ai valori precedenti alla gravidanza dopo il parto.
• Allattamento: non ci sono restrizioni per NovoRapid durante l’allattamento, e il trattamento insulinico di una madre che allatta non presenta rischi per il bambino, anche se la dose può dover essere aggiustata.
• Fertilità: gli studi sugli animali non hanno mostrato differenze tra l’insulina aspart e l’insulina umana.
• Fiasp e NovoMix 30: per le rispettive dichiarazioni si vedano i loro RCP.

Effetti sulla guida

La capacità di concentrazione e di reazione può essere compromessa dall’ipoglicemia, che rappresenta un rischio durante la guida o l’uso di macchinari. Ai pazienti deve essere consigliato di adottare precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida, in particolare se hanno una consapevolezza ridotta o assente dei segnali di allarme o episodi frequenti.

Prima del primo utilizzo, conservare in frigorifero a 2–8 °C e non congelare. Tenere Fiasp lontano dal comparto del congelatore e NovoMix 30 lontano dall’elemento refrigerante. I flaconcini, le cartucce e le penne non aperti devono rimanere nella catena del freddo durante il trasporto e la conservazione.

In uso o portati come scorta:

• NovoRapid, flaconcino e Penfill: sotto i 30 °C; non refrigerare né congelare; conservare nell’imballaggio esterno per proteggere dalla luce.
• NovoRapid FlexPen e FlexTouch: sotto i 30 °C; possono essere conservate in frigorifero (2–8 °C); non congelare; tenere il cappuccio della penna inserito per proteggere dalla luce.
• NovoRapid InnoLet: sotto i 30 °C; non refrigerare né congelare; tenere il cappuccio della penna inserito.
• NovoRapid PumpCart: come scorta, fino a 2 settimane sotto i 30 °C; successivamente, fino a 7 giorni sotto i 37 °C in un sistema di pompa per infusione di insulina compatibile.
• Fiasp FlexTouch: non oltre i 30 °C; può essere conservata in frigorifero; non congelare; tenere il cappuccio inserito per proteggere dalla luce.
• Fiasp Penfill: non oltre i 30 °C; non refrigerare né congelare; una cartuccia di scorta non utilizzata viene conservata nell’imballaggio esterno per proteggere dalla luce.
• Fiasp, flaconcino: non oltre i 30 °C (il tempo trascorso nel serbatoio di una pompa rientra nel limite); può essere conservato in frigorifero; non congelare; conservare nell’imballaggio esterno.
• Fiasp PumpCart: come scorta, fino a 2 settimane sotto i 30 °C; successivamente, fino a 7 giorni sotto i 37 °C in un sistema di pompa per infusione di insulina compatibile; non refrigerare né congelare.
• NovoMix 30 Penfill e FlexPen: sotto i 30 °C; non refrigerare né congelare; conservare la cartuccia nell’imballaggio esterno, o il cappuccio inserito sulla FlexPen, per proteggere dalla luce.

I biosimilari (Kirsty, Dazparda) vengono conservati come indicato nei rispettivi RCP.

• NovoRapid: 30 mesi prima dell’apertura. In uso o portata come scorta, al massimo 4 settimane (PumpCart come sopra).
• Fiasp: 30 mesi prima dell’apertura. Dopo la prima apertura o se portata come scorta, al massimo 4 settimane per FlexTouch, Penfill e flaconcino, e 2 settimane più 7 giorni in una pompa per PumpCart.
• NovoMix 30: 2 anni prima dell’apertura. In uso o portata come scorta, al massimo 4 settimane.

Solo con prescrizione medica (Rx); NovoRapid è un medicinale soggetto a prescrizione medica. Le penne, le cartucce e i flaconcini sono usati dal paziente o da chi lo assiste, oppure in una pompa, quindi vengono forniti al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C. Quando un flaconcino viene usato per via endovenosa dal personale sanitario (NovoRapid), viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra.