Insulina asparte

A insulina asparte é um análogo de ação rápida da insulina humana. A substituição da prolina na posição B28 por ácido aspártico reduz a tendência das moléculas de insulina para formar hexâmeros, pelo que a insulina injetada é absorvida mais depressa e atua mais cedo e durante menos tempo do que a insulina humana solúvel. O seu efeito de redução da glicose no sangue resulta da captação facilitada de glicose após a ligação da insulina aos recetores das células musculares e adiposas, juntamente com a inibição da produção de glicose pelo fígado. Três formulações da UE diferem no seu perfil de ação ao longo do tempo: NovoRapid (o medicamento de referência), Fiasp e a pré-misturada NovoMix 30.

Mecanismo de ação

• Ligação ao recetor: a insulina asparte liga-se ao recetor da insulina e ativa a respetiva tirosina cinase. O recetor fosforila substratos intracelulares, como as proteínas substrato do recetor da insulina, o que ativa a PI3 cinase e a Akt e, através delas, o transportador de glicose GLUT4.
• Porque atua rapidamente: só os monómeros de insulina se podem ligar ao recetor. A insulina humana é armazenada sob a forma de hexâmeros, que têm primeiro de se dissociar; a substituição em B28 enfraquece a formação de hexâmeros e dá assim origem a uma absorção e um início de ação mais rápidos e a uma duração mais curta.
• NovoRapid: um início de ação mais rápido do que o da insulina humana solúvel, com concentrações de glicose mais baixas nas primeiras quatro horas após uma refeição. Após injeção subcutânea, o início de ação ocorre em 10 a 20 minutos, o efeito máximo entre 1 e 3 horas e a duração é de 3 a 5 horas. Em base molar, é equipotente à insulina humana solúvel.
• Fiasp: uma formulação de insulina asparte para as refeições com nicotinamida (vitamina B3) adicionada, que torna a absorção inicial mais rápida do que com NovoRapid. O início de ação ocorreu 5 minutos mais cedo, e o tempo até à taxa máxima de perfusão de glicose 11 minutos mais cedo, do que com NovoRapid. O efeito de redução da glicose nos primeiros 30 minutos foi maior, os efeitos total e máximo foram comparáveis, o efeito máximo ocorreu entre 1 e 3 horas após a injeção e a duração foi mais curta, de 3 a 5 horas.
• NovoMix 30: uma suspensão bifásica de 30% de insulina asparte solúvel, que atua rapidamente e permite a injeção num intervalo de 0 a 10 minutos de uma refeição, e 70% de insulina asparte cristalizada com protamina, cujo perfil de atividade se assemelha ao da insulina NPH humana. Após injeção subcutânea, o início de ação ocorre em 10 a 20 minutos, o efeito máximo entre 1 e 4 horas e a duração é de até 24 horas.

Farmacocinética

• Absorção (NovoRapid): o tempo até à concentração máxima é, em média, metade do da insulina humana solúvel. Na diabetes tipo 1, uma dose subcutânea de 0,15 unidade/kg deu uma concentração máxima média de 492 ± 256 pmol/l após cerca de 40 minutos (intervalo interquartil 30–40), com as concentrações a voltarem aos valores basais 4 a 6 horas após a dose. A absorção foi um pouco mais lenta na diabetes tipo 2 (máximo de 352 ± 240 pmol/l após cerca de 60 minutos). A variabilidade entre injeções no tempo até à concentração máxima é significativamente inferior à da insulina humana solúvel.
• Absorção (Fiasp): a nicotinamida adicionada dá uma absorção inicial mais rápida do que o NovoRapid, o que explica o início de ação mais precoce.
• Distribuição e eliminação: a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (menos de 10%), tal como com a insulina humana. A semivida de eliminação após injeção subcutânea em indivíduos saudáveis foi de cerca de 81 minutos.
• Populações especiais: nos doentes idosos a absorção é mais lenta (tempo até ao máximo de cerca de 82 minutos, intervalo interquartil 60–120), com uma concentração máxima semelhante. Na insuficiência hepática a absorção é mais lenta e mais variável, atrasando o tempo até ao máximo de cerca de 50 para cerca de 85 minutos na insuficiência moderada e grave, enquanto a exposição total e a concentração máxima são semelhantes. A função renal não teve efeito aparente na exposição, na concentração máxima nem no tempo até ao máximo.

• NovoRapid e Fiasp: tratamento da diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 1 ano.
• NovoMix 30 (pré-misturada): tratamento da diabetes mellitus em adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 10 anos.
• Biossimilares: Kirsty e Dazparda estão autorizados na UE como medicamentos biossimilares da insulina asparte. As suas indicações, doses e condições de conservação constam dos respetivos RCM, que esta página não reproduz.
• Associação de dose fixa: a insulina asparte é também um componente do Ryzodeg (insulina degludec/insulina asparte), que tem o seu próprio RCM.

• Hipersensibilidade à insulina asparte ou a qualquer um dos excipientes (NovoRapid, Fiasp e NovoMix 30).

As reações adversas devem-se principalmente ao efeito farmacológico da insulina, sendo a hipoglicemia a mais frequentemente notificada. As frequências abaixo seguem os RCM de NovoRapid e NovoMix 30, que enumeram as mesmas reações; as reações específicas do Fiasp estão assinaladas.

Muito frequentes (≥1/10): hipoglicemia (os três produtos).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): apenas Fiasp: manifestações cutâneas alérgicas (eczema, erupção cutânea, erupção cutânea com comichão, urticária, dermatite; 1,8% contra 1,5% com o comparador) e reações no local de injeção ou de perfusão (1,3% contra 1,0%; nos utilizadores de bomba, 10,0% contra 8,3%).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): NovoRapid e NovoMix 30: urticária, erupção cutânea e exantema; perturbações da refração; retinopatia diabética; lipodistrofia; reações no local de injeção; edema. Fiasp: hipersensibilidade (erupção cutânea generalizada e edema facial, 0,2% contra 0,3% com o comparador) e lipodistrofia (0,5% contra 0,2%).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): NovoRapid e NovoMix 30: neuropatia periférica (neuropatia dolorosa).

Muito raros (<1/10 000): NovoRapid e NovoMix 30: reações anafiláticas.

Desconhecido: amiloidose cutânea (a partir de notificações pós-comercialização, os três produtos); Fiasp: reações anafiláticas.

No início do tratamento com insulina podem ocorrer anomalias da refração, edema e reações no local de injeção (dor, vermelhidão, urticária, inflamação, nódoas negras, inchaço, comichão), que geralmente são transitórias. Uma melhoria rápida do controlo da glicemia pode estar associada a neuropatia dolorosa aguda, que geralmente é reversível. A intensificação da terapêutica com insulina com uma melhoria abrupta do controlo pode agravar temporariamente a retinopatia diabética, enquanto uma melhoria do controlo a longo prazo reduz o risco de progressão.

Reações graves: a hipoglicemia grave pode levar a perda de consciência ou convulsões, comprometimento temporário ou permanente da função cerebral e até à morte. Os seus sintomas começam geralmente de forma súbita e incluem suores frios, pele fria e pálida, fadiga, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço ou fraqueza invulgares, confusão, dificuldade de concentração, sonolência, fome excessiva, alterações da visão, dor de cabeça, náuseas e palpitações. A hipersensibilidade generalizada (erupção cutânea, comichão, transpiração, perturbações gastrointestinais, edema angioneurótico, dificuldade em respirar, palpitações, tensão arterial baixa) é muito rara, mas pode pôr a vida em risco. A lipodistrofia e a amiloidose cutânea no local de injeção podem atrasar a absorção local da insulina.

Vários medicamentos afetam o metabolismo da glicose, pelo que pode ser necessário ajustar a dose de insulina. A lista abaixo provém do RCM do NovoRapid; os RCM do Fiasp e do NovoMix 30 apresentam as suas próprias listas.

• Podem reduzir as necessidades de insulina: antidiabéticos orais, inibidores da monoaminoxidase (IMAO), bloqueadores beta, inibidores da ECA, salicilatos, esteroides anabolizantes e sulfonamidas.
• Podem aumentar as necessidades de insulina: contracetivos orais, tiazidas, glucocorticoides, hormonas da tiroide, simpaticomiméticos, hormona de crescimento e danazol.
• Bloqueadores beta: podem mascarar os sintomas de hipoglicemia.
• Octreótido e lanreótido: podem aumentar ou diminuir as necessidades de insulina.
• Álcool: pode intensificar ou reduzir o efeito hipoglicemiante da insulina.
• Refeições: as alterações na composição das refeições podem alterar a resposta à insulina asparte, podendo ser necessário ajustar a dose.

A posologia é individual, estabelecida pelo médico assistente de acordo com as necessidades do doente, com monitorização da glicemia e ajuste da dose para alcançar um bom controlo glicémico. A potência dos análogos da insulina é expressa em unidades, enquanto a da insulina humana é expressa em unidades internacionais; no caso do Fiasp, 1 unidade corresponde a 1 unidade internacional de insulina humana ou a 1 unidade de outros análogos da insulina de ação rápida. Pode ser necessário ajustar a dose se o doente estiver mais ativo fisicamente, mudar a sua dieta habitual ou tiver outra doença.

NovoRapid

• Esquema: normalmente utilizado em conjunto com uma insulina de ação intermédia ou prolongada. As necessidades individuais de insulina em adultos e crianças são geralmente de 0,5 a 1,0 unidade/kg por dia; num esquema basal-bólus, 50–70% podem ser fornecidos pelo NovoRapid e o restante pela insulina de ação mais prolongada.
• Momento da administração: administrado em relação imediata com uma refeição. Após injeção na parede abdominal, o início de ação ocorre em 10–20 minutos, o efeito máximo entre 1 e 3 horas e a duração é de 3 a 5 horas.
• Bombas e utilização intravenosa: o frasco para injetáveis e o cartucho PumpCart podem ser utilizados para perfusão subcutânea contínua de insulina (PSCI) em sistemas de bomba. O frasco para injetáveis também pode ser utilizado para administração intravenosa por médicos ou outro pessoal de saúde.
• Mudança de outras insulinas: o NovoRapid tem um início de ação mais rápido e uma duração mais curta do que a insulina humana solúvel, e pode ser necessário ajustar a dose de NovoRapid e da insulina basal.

Fiasp

• Momento da administração: injetado por via subcutânea até 2 minutos antes do início de uma refeição, com a opção de o administrar até 20 minutos após o início da refeição. O início de ação precoce deve ser tido em conta aquando da prescrição.
• Esquema: utilizado com uma insulina de ação intermédia ou prolongada administrada pelo menos uma vez por dia; num esquema basal-bólus, cerca de 50% das necessidades podem ser fornecidas pelo Fiasp. As necessidades diárias totais de insulina são geralmente de 0,5 a 1 unidade/kg.
• Dose inicial, diabetes tipo 1 (doentes sem tratamento prévio com insulina): cerca de 50% da dose diária total de insulina, repartida pelas refeições de acordo com o seu tamanho e composição, com o restante sob a forma de insulina de ação intermédia ou prolongada. Como regra geral, utilizam-se 0,2 a 0,4 unidades/kg para calcular a dose diária total inicial.
• Dose inicial, diabetes tipo 2: sugerem-se 4 unidades numa ou mais refeições.
• Dose da refeição esquecida (terapêutica basal-bólus): verificar a glicemia para decidir se é necessária uma dose e retomar o esquema habitual na refeição seguinte.
• Bombas: o Fiasp também é fornecido em cartucho PumpCart e em frasco para injetáveis que podem ser utilizados em bombas de perfusão de insulina. Ver o RCM do Fiasp para a titulação, as populações especiais e as instruções de utilização em bomba e por via intravenosa.

NovoMix 30

• Diabetes tipo 2: pode ser administrado isoladamente ou com antidiabéticos orais e/ou agonistas dos recetores do GLP-1. A dose inicial recomendada é de 6 unidades ao pequeno-almoço e 6 unidades ao jantar (refeição da noite), ou 12 unidades uma vez por dia ao jantar. A administração uma vez por dia é geralmente alterada para duas vezes por dia ao atingir 30 unidades, dividindo a dose igualmente entre o pequeno-almoço e o jantar. Se a administração duas vezes por dia causar hipoglicemia diurna recorrente, a dose da manhã pode ser dividida em dose da manhã e dose do almoço (três vezes por dia).
• Titulação semanal: utilizar o mais baixo dos valores de glicose antes das refeições dos três dias anteriores e não aumentar a dose se tiver ocorrido hipoglicemia nesses dias. Abaixo de 4,4 mmol/l (80 mg/dl), reduzir 2 unidades; 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl), sem alteração; 6,2–7,8 mmol/l (111–140 mg/dl), adicionar 2 unidades; 7,9–10 mmol/l (141–180 mg/dl), adicionar 4 unidades; acima de 10 mmol/l (180 mg/dl), adicionar 6 unidades. Ajustar uma vez por semana até atingir o objetivo de HbA1c.
• Adição de um agonista dos recetores do GLP-1: reduzir a dose de NovoMix 30 em 20% se a HbA1c for inferior a 8%; se for superior a 8%, deve ser considerada uma redução. A dose é depois ajustada individualmente.
• Diabetes tipo 1: as necessidades de insulina são geralmente de 0,5 a 1,0 unidade/kg por dia, que o NovoMix 30 pode satisfazer total ou parcialmente.
• Momento da administração: a parte de ação rápida permite injetar mais perto de uma refeição do que a insulina humana solúvel, num intervalo de 0 a 10 minutos da refeição. O NovoMix 30 destina-se a adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 10 anos.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): o NovoRapid pode ser utilizado; intensificar a monitorização da glicemia e ajustar a dose individualmente.
• Compromisso renal ou hepático: as necessidades de insulina podem estar reduzidas; intensificar a monitorização da glicemia e ajustar a dose individualmente (NovoRapid).
• Crianças e adolescentes: o NovoRapid e o Fiasp podem ser utilizados a partir de 1 ano de idade. O NovoRapid é preferido à insulina humana solúvel quando um início de ação rápido pode ser útil, por exemplo, na programação das injeções em relação às refeições. O NovoMix 30 destina-se a crianças a partir dos 10 anos. A segurança e a eficácia do NovoRapid abaixo de 1 ano não foram estabelecidas (não existem dados disponíveis).
• Fiasp e NovoMix 30: os respetivos RCM dão as suas próprias indicações para as populações especiais e para a mudança de outras insulinas.

Hipoglicemia

• Saltar uma refeição ou fazer exercício intenso não planeado pode levar a hipoglicemia, tal como uma dose de insulina demasiado elevada para as necessidades. Se ocorrer ou se suspeitar de hipoglicemia, o NovoRapid não deve ser injetado; depois de a glicemia estabilizar, a dose deve ser reconsiderada.
• Nas crianças, as doses (especialmente nos esquemas basal-bólus) devem ser ajustadas à ingestão de alimentos, à atividade física e à glicemia atual.
• Os sintomas de alerta podem mudar ou tornar-se menos marcados nos doentes cujo controlo é muito melhorado por terapêutica intensificada, após uma mudança entre insulinas, e podem desaparecer na diabetes de longa duração.
• Com os análogos de ação rápida, a hipoglicemia pode ocorrer mais cedo após uma injeção do que com a insulina humana solúvel. Como o NovoRapid é administrado em relação imediata com uma refeição, isto é importante em doentes com outras doenças ou tratamentos que possam atrasar a absorção dos alimentos. Com o Fiasp, a hipoglicemia pode ocorrer mais cedo do que com outras insulinas prandiais devido ao seu início de ação mais precoce.

Hiperglicemia

Uma dosagem inadequada ou a interrupção do tratamento, especialmente na diabetes tipo 1, pode levar a hiperglicemia e cetoacidose diabética, que é potencialmente letal. Os primeiros sintomas desenvolvem-se gradualmente ao longo de horas ou dias: sede, micção frequente, náuseas, vómitos, sonolência, pele avermelhada e seca, boca seca, perda de apetite e hálito com cheiro a acetona.

Doença, viagens e mudança entre insulinas

• A doença, especialmente infeções e febre, aumenta geralmente as necessidades de insulina. As doenças dos rins ou do fígado e as doenças das glândulas suprarrenais, da hipófise ou da tiroide também podem exigir alterações da dose.
• Os doentes devem pedir aconselhamento ao médico antes de viajar entre fusos horários, porque a insulina e as refeições podem ter de ser tomadas a horas diferentes.
• A mudança para outro tipo ou marca de insulina deve ser feita sob estrita supervisão médica. Alterações da concentração, marca, tipo, origem ou método de fabrico podem exigir uma dose diferente; os doentes mudados para o NovoRapid podem necessitar de mais injeções diárias ou de uma dose diferente, e os sintomas de alerta precoces de hipoglicemia podem mudar.

Local de injeção e pele

Podem ocorrer lipodistrofia (incluindo lipo-hipertrofia e lipoatrofia) e amiloidose cutânea no local de injeção, que atrasam a absorção local da insulina. A rotação contínua do local de injeção dentro da área de injeção ajuda a reduzir ou prevenir estas reações.

NovoRapid PumpCart

O cartucho PumpCart destina-se apenas a ser utilizado com um sistema de bomba de perfusão de insulina concebido para o efeito, como as bombas de insulina Accu-Chek Insight e YpsoPump. Utilizado com outros dispositivos, pode causar uma dosagem incorreta e hiperglicemia ou hipoglicemia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: o NovoRapid pode ser utilizado na gravidez. Dois ensaios controlados aleatorizados (322 e 27 gravidezes expostas) não indicaram qualquer efeito adverso da insulina asparte na gravidez ou na saúde do feto ou do recém-nascido em comparação com a insulina humana. Recomendam-se um controlo e uma monitorização intensificados da glicemia ao longo de toda a gravidez, na diabetes tipo 1, tipo 2 e gestacional, e quando a mesma é planeada. As necessidades de insulina diminuem geralmente no primeiro trimestre, aumentam no segundo e no terceiro e regressam rapidamente aos valores anteriores à gravidez após o parto.
• Amamentação: não existem restrições ao NovoRapid durante a amamentação, e o tratamento com insulina de uma mãe que amamenta não representa risco para o bebé, embora a dose possa ter de ser ajustada.
• Fertilidade: os estudos em animais não mostraram diferenças entre a insulina asparte e a insulina humana.
• Fiasp e NovoMix 30: ver os respetivos RCM para as suas próprias declarações.

Efeito na condução

A capacidade de concentração e de reação pode ser afetada pela hipoglicemia, o que constitui um risco ao conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitar a hipoglicemia durante a condução, em particular se tiverem uma perceção reduzida ou ausente dos sinais de alerta ou episódios frequentes.

Antes da primeira utilização, conservar no frigorífico a 2–8 °C e não congelar. Manter o Fiasp afastado do compartimento de congelação e o NovoMix 30 afastado do elemento de refrigeração. Os frascos para injetáveis, cartuchos e canetas fechados têm de permanecer na cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento.

Em uso ou transportados como reserva:

• NovoRapid, frasco para injetáveis e Penfill: abaixo de 30 °C; não refrigerar nem congelar; conservar na embalagem exterior para proteger da luz.
• NovoRapid FlexPen e FlexTouch: abaixo de 30 °C; podem ser conservados no frigorífico (2–8 °C); não congelar; manter a tampa da caneta colocada para proteger da luz.
• NovoRapid InnoLet: abaixo de 30 °C; não refrigerar nem congelar; manter a tampa da caneta colocada.
• NovoRapid PumpCart: como reserva, até 2 semanas abaixo de 30 °C; depois, até 7 dias abaixo de 37 °C num sistema de bomba de perfusão de insulina compatível.
• Fiasp FlexTouch: não acima de 30 °C; pode ser conservado no frigorífico; não congelar; manter a tampa colocada para proteger da luz.
• Fiasp Penfill: não acima de 30 °C; não refrigerar nem congelar; um cartucho de reserva não utilizado é conservado na embalagem exterior para proteger da luz.
• Fiasp, frasco para injetáveis: não acima de 30 °C (o tempo num reservatório de bomba conta para o limite); pode ser conservado no frigorífico; não congelar; conservar na embalagem exterior.
• Fiasp PumpCart: como reserva, até 2 semanas abaixo de 30 °C; depois, até 7 dias abaixo de 37 °C num sistema de bomba de perfusão de insulina compatível; não refrigerar nem congelar.
• NovoMix 30 Penfill e FlexPen: abaixo de 30 °C; não refrigerar nem congelar; conservar o cartucho na embalagem exterior, ou manter a tampa colocada na FlexPen, para proteger da luz.

Os biossimilares (Kirsty, Dazparda) são conservados conforme indicado nos respetivos RCM.

• NovoRapid: 30 meses antes de abrir. Em uso ou transportado como reserva, no máximo 4 semanas (PumpCart como acima).
• Fiasp: 30 meses antes de abrir. Após a primeira abertura ou quando transportado como reserva, no máximo 4 semanas para FlexTouch, Penfill e frasco para injetáveis, e 2 semanas mais 7 dias numa bomba para PumpCart.
• NovoMix 30: 2 anos antes de abrir. Em uso ou transportado como reserva, no máximo 4 semanas.

Apenas mediante receita médica (Rx); o NovoRapid é um medicamento sujeito a receita médica. As canetas, os cartuchos e os frascos para injetáveis são utilizados pelo doente ou por um cuidador, ou numa bomba, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C. Quando um frasco para injetáveis é utilizado por via intravenosa por pessoal de saúde (NovoRapid), é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra.