Инсулин аспарт

Инсулин аспарт — аналог человеческого инсулина быстрого действия. Замена пролина в положении B28 на аспарагиновую кислоту уменьшает склонность молекул инсулина образовывать гексамеры, поэтому введённый инсулин всасывается быстрее, начинает действовать раньше и действует короче, чем растворимый человеческий инсулин. Его глюкозоснижающее действие обусловлено облегчённым захватом глюкозы после связывания инсулина с рецепторами на клетках мышц и жировой ткани, а также угнетением выброса глюкозы печенью. Три формы в ЕС различаются по профилю действия во времени: NovoRapid (оригинальный препарат), Fiasp и готовая смесь NovoMix 30.

Механизм действия

• Связывание с рецептором: инсулин аспарт связывается с рецептором инсулина и активирует его тирозинкиназу. Рецептор фосфорилирует внутриклеточные субстраты, такие как белки — субстраты рецептора инсулина, что включает PI3-киназу и Akt и через них — переносчик глюкозы GLUT4.
• Почему действует быстро: с рецептором могут связываться только мономеры инсулина. Человеческий инсулин хранится в виде гексамеров, которые сначала должны диссоциировать; замена в положении B28 ослабляет образование гексамеров и тем самым обеспечивает более быстрое всасывание и начало действия и более короткую продолжительность.
• NovoRapid: более быстрое начало действия, чем у растворимого человеческого инсулина, с более низкой концентрацией глюкозы в первые четыре часа после еды. После подкожной инъекции действие начинается в течение 10–20 минут, максимальный эффект — между 1 и 3 часами, продолжительность — от 3 до 5 часов. В молярном выражении он обладает такой же активностью, как растворимый человеческий инсулин.
• Fiasp: прандиальная форма инсулина аспарт с добавленным никотинамидом (витамин B3), которая обеспечивает более быстрое начальное всасывание, чем NovoRapid. Начало действия наступало на 5 минут раньше, а время до максимальной скорости инфузии глюкозы — на 11 минут раньше, чем у NovoRapid. Глюкозоснижающий эффект в первые 30 минут был выше, общий и максимальный эффекты были сопоставимы, максимальный эффект наступал между 1 и 3 часами после инъекции, а продолжительность была короче и составляла от 3 до 5 часов.
• NovoMix 30: двухфазная суспензия, содержащая 30 % растворимого инсулина аспарт, который действует быстро и позволяет вводить препарат в пределах 0–10 минут от приёма пищи, и 70 % инсулина аспарт, кристаллизованного с протамином, профиль активности которого напоминает человеческий НПХ-инсулин. После подкожной инъекции действие начинается в течение 10–20 минут, максимальный эффект — между 1 и 4 часами, продолжительность — до 24 часов.

Фармакокинетика

• Всасывание (NovoRapid): время до достижения максимальной концентрации в среднем вдвое короче, чем у растворимого человеческого инсулина. При диабете 1 типа подкожная доза 0,15 ЕД/кг давала среднюю максимальную концентрацию 492 ± 256 пмоль/л примерно через 40 минут (межквартильный размах 30–40), причём концентрации возвращались к исходным через 4–6 часов после введения дозы. При диабете 2 типа всасывание было несколько медленнее (максимум 352 ± 240 пмоль/л примерно через 60 минут). Вариабельность времени до достижения максимальной концентрации между инъекциями значительно ниже, чем у растворимого человеческого инсулина.
• Всасывание (Fiasp): добавленный никотинамид обеспечивает более быстрое начальное всасывание, чем у NovoRapid, что объясняет более раннее начало действия.
• Распределение и выведение: связывание с белками плазмы низкое (менее 10 %), как и у человеческого инсулина. Период полувыведения после подкожной инъекции у здоровых добровольцев составлял около 81 минуты.
• Особые группы пациентов: у пожилых пациентов всасывание медленнее (время до максимума около 82 минут, межквартильный размах 60–120) при сходной максимальной концентрации. При печёночной недостаточности всасывание медленнее и более вариабельно: время до максимума увеличивается примерно с 50 до 85 минут при умеренной и тяжёлой недостаточности, тогда как общая экспозиция и максимальная концентрация сходны. Функция почек не оказывала заметного влияния на экспозицию, максимальную концентрацию или время до максимума.

• NovoRapid и Fiasp: лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей в возрасте от 1 года.
• NovoMix 30 (готовая смесь): лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет.
• Биоаналоги: Kirsty и Dazparda разрешены в ЕС как биоаналогичные препараты инсулина аспарт. Показания, дозы и условия хранения указаны в их собственных SmPC, которые эта страница не воспроизводит.
• Фиксированная комбинация: инсулин аспарт входит также в состав Ryzodeg (инсулин деглудек/инсулин аспарт), у которого есть собственный SmPC.

• Гиперчувствительность к инсулину аспарт или к любому из вспомогательных веществ (NovoRapid, Fiasp и NovoMix 30).

Нежелательные реакции в основном обусловлены фармакологическим действием инсулина, причём чаще всего сообщается о гипогликемии. Приведённые ниже частоты соответствуют SmPC NovoRapid и NovoMix 30, в которых перечислены одни и те же реакции; реакции, специфичные для Fiasp, отмечены.

Очень частые (≥1/10): гипогликемия (все три препарата).

Частые (≥1/100 до <1/10): только Fiasp: аллергические кожные проявления (экзема, сыпь, зудящая сыпь, крапивница, дерматит; 1,8 % против 1,5 % при применении препарата сравнения) и реакции в месте инъекции или инфузии (1,3 % против 1,0 %; у пользователей помпы 10,0 % против 8,3 %).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): NovoRapid и NovoMix 30: крапивница, сыпь и высыпания; нарушения рефракции; диабетическая ретинопатия; липодистрофия; реакции в месте инъекции; отёки. Fiasp: гиперчувствительность (генерализованная сыпь и отёк лица, 0,2 % против 0,3 % при применении препарата сравнения) и липодистрофия (0,5 % против 0,2 %).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): NovoRapid и NovoMix 30: периферическая нейропатия (болезненная нейропатия).

Очень редкие (<1/10 000): NovoRapid и NovoMix 30: анафилактические реакции.

Частота неизвестна: кожный амилоидоз (по данным пострегистрационных сообщений, все три препарата); Fiasp: анафилактические реакции.

В начале лечения инсулином могут возникать нарушения рефракции, отёки и реакции в месте инъекции (боль, покраснение, крапивница, воспаление, кровоподтёки, припухлость, зуд), которые обычно носят временный характер. Быстрое улучшение контроля глюкозы в крови может сопровождаться острой болезненной нейропатией, которая обычно обратима. Интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением контроля может временно ухудшить диабетическую ретинопатию, тогда как длительное улучшение контроля снижает риск её прогрессирования.

Серьёзные реакции: тяжёлая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам, временному или постоянному нарушению функции головного мозга и даже к смерти. Её симптомы обычно начинаются внезапно и включают холодный пот, холодную бледную кожу, утомляемость, нервозность или тремор, тревогу, необычную усталость или слабость, спутанность сознания, трудности с концентрацией внимания, сонливость, чрезмерный голод, изменения зрения, головную боль, тошноту и учащённое сердцебиение. Генерализованная гиперчувствительность (сыпь, зуд, потливость, желудочно-кишечные расстройства, ангионевротический отёк, затруднение дыхания, учащённое сердцебиение, низкое артериальное давление) встречается очень редко, но может быть опасной для жизни. Липодистрофия и кожный амилоидоз в месте инъекции могут замедлять местное всасывание инсулина.

Ряд лекарственных средств влияет на обмен глюкозы, поэтому может потребоваться коррекция дозы инсулина. Приведённый ниже перечень взят из SmPC NovoRapid; в SmPC Fiasp и NovoMix 30 приведены собственные перечни.

• Могут снижать потребность в инсулине: пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфаниламиды.
• Могут повышать потребность в инсулине: пероральные контрацептивы, тиазиды, глюкокортикостероиды, гормоны щитовидной железы, симпатомиметики, гормон роста и даназол.
• Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
• Октреотид и ланреотид могут как повышать, так и снижать потребность в инсулине.
• Алкоголь может усиливать или ослаблять гипогликемическое действие инсулина.
• Приёмы пищи: изменения состава питания могут менять ответ на инсулин аспарт, и дозу может потребоваться скорректировать.

Дозирование индивидуальное, его определяет лечащий врач в соответствии с потребностями пациента, с контролем глюкозы в крови и коррекцией дозы для достижения хорошего гликемического контроля. Активность аналогов инсулина выражают в единицах, тогда как активность человеческого инсулина — в международных единицах; для Fiasp 1 единица соответствует 1 международной единице человеческого инсулина или 1 единице других аналогов инсулина быстрого действия. Дозу может потребоваться скорректировать, если пациент более физически активен, меняет привычное питание или болеет другим заболеванием.

NovoRapid

• Схема: обычно применяют вместе с инсулином средней или длительной продолжительности действия. Индивидуальная потребность в инсулине у взрослых и детей обычно составляет от 0,5 до 1,0 ЕД/кг в сутки; при базис-болюсной схеме 50–70 % её может обеспечивать NovoRapid, а остальное — инсулин более длительного действия.
• Время введения: вводят в непосредственной связи с приёмом пищи. После инъекции в переднюю брюшную стенку действие начинается в течение 10–20 минут, максимальный эффект наступает между 1 и 3 часами, продолжительность — от 3 до 5 часов.
• Помпы и внутривенное введение: флакон и картридж PumpCart можно использовать для непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) в помповых системах. Флакон можно также использовать для внутривенного введения врачами или другим медицинским персоналом.
• Переход с других инсулинов: у NovoRapid начало действия более быстрое, а продолжительность короче, чем у растворимого человеческого инсулина, и дозу NovoRapid и базального инсулина может потребоваться скорректировать.

Fiasp

• Время введения: вводят подкожно не более чем за 2 минуты до начала еды, с возможностью введения до 20 минут после начала еды. При назначении необходимо учитывать раннее начало действия.
• Схема: применяют с инсулином средней или длительной продолжительности действия, вводимым не реже одного раза в сутки; при базис-болюсной схеме около 50 % потребности может обеспечивать Fiasp. Общая суточная потребность в инсулине обычно составляет от 0,5 до 1 ЕД/кг.
• Начальная доза, диабет 1 типа (пациенты, ранее не получавшие инсулин): около 50 % общей суточной дозы инсулина, распределённой между приёмами пищи с учётом их объёма и состава, остальное — в виде инсулина средней или длительной продолжительности действия. Как правило, для расчёта начальной общей суточной дозы используют от 0,2 до 0,4 ЕД/кг.
• Начальная доза, диабет 2 типа: предлагается 4 ЕД при одном или нескольких приёмах пищи.
• Пропущенная доза во время еды (базис-болюсная терапия): проверить уровень глюкозы в крови, чтобы решить, нужна ли доза, и возобновить обычный график при следующем приёме пищи.
• Помпы: Fiasp выпускают также в виде картриджа PumpCart и флакона, которые можно использовать в инсулиновых инфузионных помпах. Подбор дозы, особые группы пациентов и инструкции по применению в помпе и внутривенному введению см. в SmPC Fiasp.

NovoMix 30

• Диабет 2 типа: можно применять отдельно или с пероральными противодиабетическими препаратами и/или агонистами рецепторов GLP-1. Рекомендуемая начальная доза — 6 ЕД на завтрак и 6 ЕД на ужин (вечерний приём пищи) или 12 ЕД один раз в сутки на ужин. Однократное введение обычно переводят на двукратное при достижении 30 ЕД, разделив дозу поровну между завтраком и ужином. Если двукратное введение вызывает повторные дневные гипогликемии, утреннюю дозу можно разделить на утреннюю и обеденную (три раза в сутки).
• Еженедельный подбор дозы: использовать наименьшее из значений глюкозы перед едой за предыдущие три дня и не повышать дозу, если в эти дни была гипогликемия. Ниже 4,4 ммоль/л (80 мг/дл) — уменьшить на 2 ЕД; 4,4–6,1 ммоль/л (80–110 мг/дл) — без изменений; 6,2–7,8 ммоль/л (111–140 мг/дл) — добавить 2 ЕД; 7,9–10 ммоль/л (141–180 мг/дл) — добавить 4 ЕД; выше 10 ммоль/л (180 мг/дл) — добавить 6 ЕД. Корректировать один раз в неделю до достижения целевого уровня HbA1c.
• Добавление агониста рецепторов GLP-1: уменьшить дозу NovoMix 30 на 20 %, если HbA1c ниже 8 %; если он выше 8 %, следует рассмотреть уменьшение. Затем дозу подбирают индивидуально.
• Диабет 1 типа: потребность в инсулине обычно составляет от 0,5 до 1,0 ЕД/кг в сутки, которую NovoMix 30 может покрыть полностью или частично.
• Время введения: быстродействующий компонент позволяет вводить препарат ближе к приёму пищи, чем растворимый человеческий инсулин, — в пределах 0–10 минут от приёма пищи. NovoMix 30 предназначен для взрослых, подростков и детей в возрасте от 10 лет.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): NovoRapid можно применять; усилить контроль глюкозы в крови и подбирать дозу индивидуально.
• Почечная или печёночная недостаточность: потребность в инсулине может снижаться; усилить контроль глюкозы в крови и подбирать дозу индивидуально (NovoRapid).
• Дети и подростки: NovoRapid и Fiasp можно применять с 1 года. NovoRapid предпочтительнее растворимого человеческого инсулина, когда может быть полезно быстрое начало действия, например при выборе времени инъекций относительно приёма пищи. NovoMix 30 предназначен для детей с 10 лет. Безопасность и эффективность NovoRapid в возрасте младше 1 года не установлены (данных нет).
• Fiasp и NovoMix 30: в их SmPC приведены собственные рекомендации для особых групп пациентов и для перехода с других инсулинов.

Гипогликемия

• Пропуск приёма пищи или незапланированная интенсивная физическая нагрузка могут привести к гипогликемии, как и доза инсулина, слишком высокая для потребности. При возникновении гипогликемии или подозрении на неё NovoRapid вводить нельзя; после стабилизации уровня глюкозы в крови дозу следует пересмотреть.
• У детей дозы (особенно при базис-болюсных схемах) следует согласовывать с приёмом пищи, физической активностью и текущим уровнем глюкозы в крови.
• Предупреждающие симптомы могут изменяться или становиться менее выраженными у пациентов, у которых контроль значительно улучшился на фоне интенсифицированной терапии, после смены инсулина, и могут исчезать при длительно протекающем диабете.
• При применении аналогов быстрого действия гипогликемия может развиваться раньше после инъекции, чем при применении растворимого человеческого инсулина. Поскольку NovoRapid вводят в непосредственной связи с приёмом пищи, это важно у пациентов с другими заболеваниями или видами лечения, которые могут замедлять всасывание пищи. При применении Fiasp гипогликемия может развиваться раньше, чем при применении других прандиальных инсулинов, из-за более раннего начала его действия.

Гипергликемия

Недостаточное дозирование или прекращение лечения, особенно при диабете 1 типа, может привести к гипергликемии и диабетическому кетоацидозу, который потенциально смертелен. Первые симптомы развиваются постепенно в течение часов или дней: жажда, частое мочеиспускание, тошнота, рвота, сонливость, покраснение и сухость кожи, сухость во рту, потеря аппетита и запах ацетона изо рта.

Заболевания, поездки и смена инсулина

• Заболевания, особенно инфекции и лихорадка, обычно повышают потребность в инсулине. Болезни почек или печени, а также заболевания надпочечников, гипофиза или щитовидной железы тоже могут потребовать изменения дозы.
• Перед поездками через часовые пояса пациентам следует посоветоваться с врачом, поскольку инсулин и приёмы пищи, возможно, придётся принимать в другое время.
• Переход на другой тип или торговую марку инсулина следует проводить под строгим медицинским наблюдением. Изменения концентрации, торговой марки, типа, происхождения или способа производства могут потребовать другой дозы; пациентам, переведённым на NovoRapid, может потребоваться больше инъекций в сутки или другая доза, а ранние предупреждающие симптомы гипогликемии могут измениться.

Место инъекции и кожа

В месте инъекции могут возникать липодистрофия (включая липогипертрофию и липоатрофию) и кожный амилоидоз, замедляющие местное всасывание инсулина. Постоянная смена места инъекции в пределах области введения помогает уменьшить или предотвратить эти реакции.

NovoRapid PumpCart

Картридж PumpCart предназначен только для использования с системой инсулиновой инфузионной помпы, разработанной для него, такой как инсулиновые помпы Accu-Chek Insight и YpsoPump. При использовании с другими устройствами он может вызвать неправильное дозирование, гипергликемию или гипогликемию.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: NovoRapid можно применять при беременности. Два рандомизированных контролируемых исследования (322 и 27 беременностей с воздействием препарата) не выявили какого-либо неблагоприятного влияния инсулина аспарт на течение беременности или здоровье плода или новорождённого по сравнению с человеческим инсулином. На протяжении всей беременности рекомендуются усиленный контроль глюкозы и наблюдение — при диабете 1 и 2 типа, гестационном диабете, а также при планировании беременности. Потребность в инсулине обычно снижается в первом триместре, возрастает во втором и третьем и быстро возвращается к значениям до беременности после родов.
• Грудное вскармливание: ограничений на применение NovoRapid при грудном вскармливании нет, а лечение инсулином кормящей матери не представляет риска для ребёнка, хотя дозу может потребоваться скорректировать.
• Фертильность: исследования на животных не выявили различий между инсулином аспарт и человеческим инсулином.
• Fiasp и NovoMix 30: собственные заявления см. в их SmPC.

Влияние на вождение

Способность концентрироваться и реагировать может быть нарушена из-за гипогликемии, что представляет риск при вождении автомобиля или работе с механизмами. Пациентам следует рекомендовать принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии за рулём, особенно если у них снижена или отсутствует осведомлённость о предупреждающих признаках либо бывают частые эпизоды.

До первого использования хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, не замораживать. Fiasp хранить вдали от морозильного элемента, а NovoMix 30 — вдали от охлаждающего элемента. Невскрытые флаконы, картриджи и шприц-ручки при транспортировке и хранении должны оставаться в холодовой цепи.

В использовании или при ношении в качестве запасных:

• NovoRapid, флакон и Penfill: ниже 30 °C; не охлаждать и не замораживать; для защиты от света хранить в наружной картонной упаковке.
• NovoRapid FlexPen и FlexTouch: ниже 30 °C; можно хранить в холодильнике (2–8 °C); не замораживать; для защиты от света держать колпачок шприц-ручки надетым.
• NovoRapid InnoLet: ниже 30 °C; не охлаждать и не замораживать; держать колпачок шприц-ручки надетым.
• NovoRapid PumpCart: в качестве запасного — до 2 недель при температуре ниже 30 °C; затем до 7 дней при температуре ниже 37 °C в совместимой системе инсулиновой инфузионной помпы.
• Fiasp FlexTouch: не выше 30 °C; можно хранить в холодильнике; не замораживать; для защиты от света держать колпачок надетым.
• Fiasp Penfill: не выше 30 °C; не охлаждать и не замораживать; неиспользованный запасной картридж хранят в наружной картонной упаковке для защиты от света.
• Fiasp, флакон: не выше 30 °C (время в резервуаре помпы засчитывается в этот предел); можно хранить в холодильнике; не замораживать; хранить в наружной картонной упаковке.
• Fiasp PumpCart: в качестве запасного — до 2 недель при температуре ниже 30 °C; затем до 7 дней при температуре ниже 37 °C в совместимой системе инсулиновой инфузионной помпы; не охлаждать и не замораживать.
• NovoMix 30 Penfill и FlexPen: ниже 30 °C; не охлаждать и не замораживать; для защиты от света хранить картридж в наружной картонной упаковке, а на FlexPen держать колпачок надетым.

Биоаналоги (Kirsty, Dazparda) хранят в соответствии с их собственными SmPC.

• NovoRapid: 30 месяцев до вскрытия. При использовании или ношении в качестве запасного — не более 4 недель (PumpCart — как указано выше).
• Fiasp: 30 месяцев до вскрытия. После первого вскрытия или при ношении в качестве запасного — не более 4 недель для FlexTouch, Penfill и флакона и 2 недели плюс 7 дней в помпе для PumpCart.
• NovoMix 30: 2 года до вскрытия. При использовании или ношении в качестве запасного — не более 4 недель.

Только по рецепту (Rx); NovoRapid — лекарственный препарат, отпускаемый по рецепту врача. Шприц-ручки, картриджи и флаконы используют сам пациент или ухаживающее лицо либо они применяются в помпе, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C. Если флакон применяется внутривенно медицинским персоналом (NovoRapid), его поставляют в больницу или клинику, которая его вводит.