Insulina aspart

La insulina aspart es un análogo de acción rápida de la insulina humana. La sustitución de la prolina en la posición B28 por ácido aspártico reduce la tendencia de las moléculas de insulina a formar hexámeros, de modo que la insulina inyectada se absorbe más rápidamente y actúa antes y durante menos tiempo que la insulina humana soluble. Su efecto reductor de la glucosa en sangre procede de la captación facilitada de glucosa tras la unión de la insulina a los receptores de las células musculares y adiposas, junto con la inhibición de la producción de glucosa por el hígado. Tres formulaciones de la UE difieren en su perfil de acción en el tiempo: NovoRapid (el producto originador), Fiasp y la premezclada NovoMix 30.

Mecanismo de acción

• Unión al receptor: la insulina aspart se une al receptor de la insulina y activa su tirosina cinasa. El receptor fosforila sustratos intracelulares, como las proteínas sustrato del receptor de la insulina, lo que activa la PI3 cinasa y Akt y, a través de ellas, el transportador de glucosa GLUT4.
• Por qué actúa rápidamente: solo los monómeros de insulina pueden unirse al receptor. La insulina humana se almacena en forma de hexámeros, que primero deben disociarse; la sustitución en B28 debilita la formación de hexámeros y, por tanto, da lugar a una absorción y un inicio de acción más rápidos y a una duración más corta.
• NovoRapid: un inicio de acción más rápido que el de la insulina humana soluble, con concentraciones de glucosa más bajas durante las primeras cuatro horas después de una comida. Tras la inyección subcutánea, el inicio de acción se produce en un plazo de 10 a 20 minutos, el efecto máximo entre 1 y 3 horas y la duración es de 3 a 5 horas. En base molar, es equipotente a la insulina humana soluble.
• Fiasp: una formulación de insulina aspart para las comidas con nicotinamida (vitamina B3) añadida, que hace que la absorción inicial sea más rápida que con NovoRapid. El inicio de acción fue 5 minutos antes, y el tiempo hasta la velocidad máxima de infusión de glucosa 11 minutos antes, que con NovoRapid. El efecto reductor de la glucosa en los primeros 30 minutos fue mayor, los efectos total y máximo fueron comparables, el efecto máximo se produjo entre 1 y 3 horas después de la inyección y la duración fue más corta, de 3 a 5 horas.
• NovoMix 30: una suspensión bifásica de un 30 % de insulina aspart soluble, que actúa rápidamente y permite la inyección dentro de los 0 a 10 minutos de una comida, y un 70 % de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad se asemeja al de la insulina NPH humana. Tras la inyección subcutánea, el inicio de acción se produce en un plazo de 10 a 20 minutos, el efecto máximo entre 1 y 4 horas y la duración es de hasta 24 horas.

Farmacocinética

• Absorción (NovoRapid): el tiempo hasta la concentración máxima es, de media, la mitad del de la insulina humana soluble. En la diabetes de tipo 1, una dosis subcutánea de 0,15 unidades/kg produjo una concentración máxima media de 492 ± 256 pmol/l a los 40 minutos aproximadamente (rango intercuartílico 30–40), con concentraciones que volvieron a los valores iniciales entre 4 y 6 horas después de la dosis. La absorción fue algo más lenta en la diabetes de tipo 2 (máximo de 352 ± 240 pmol/l a los 60 minutos aproximadamente). La variabilidad entre inyecciones en el tiempo hasta la concentración máxima es significativamente menor que con la insulina humana soluble.
• Absorción (Fiasp): la nicotinamida añadida produce una absorción inicial más rápida que NovoRapid, lo que explica el inicio de acción más temprano.
• Distribución y eliminación: la unión a las proteínas plasmáticas es baja (menos del 10 %), como ocurre con la insulina humana. La semivida de eliminación tras la inyección subcutánea en sujetos sanos fue de unos 81 minutos.
• Poblaciones especiales: en los pacientes de edad avanzada la absorción es más lenta (tiempo hasta el máximo de unos 82 minutos, rango intercuartílico 60–120), con una concentración máxima similar. En la insuficiencia hepática la absorción es más lenta y más variable, lo que retrasa el tiempo hasta el máximo de unos 50 a unos 85 minutos en la insuficiencia moderada y grave, mientras que la exposición total y la concentración máxima son similares. La función renal no tuvo un efecto aparente sobre la exposición, la concentración máxima ni el tiempo hasta el máximo.

• NovoRapid y Fiasp: tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de 1 año de edad.
• NovoMix 30 (premezclada): tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad.
• Biosimilares: Kirsty y Dazparda están autorizados en la UE como medicamentos biosimilares de insulina aspart. Sus indicaciones, dosis y condiciones de conservación figuran en sus propias fichas técnicas, que esta página no reproduce.
• Combinación a dosis fijas: la insulina aspart es también un componente de Ryzodeg (insulina degludec/insulina aspart), que tiene su propia ficha técnica.

• Hipersensibilidad a la insulina aspart o a alguno de los excipientes (NovoRapid, Fiasp y NovoMix 30).

Las reacciones adversas se deben principalmente al efecto farmacológico de la insulina, y la hipoglucemia es la notificada con más frecuencia. Las frecuencias que se indican a continuación siguen las fichas técnicas de NovoRapid y NovoMix 30, que enumeran las mismas reacciones; las reacciones específicas de Fiasp están señaladas.

Muy frecuentes (≥1/10): hipoglucemia (los tres productos).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): solo Fiasp: manifestaciones alérgicas cutáneas (eccema, erupción cutánea, erupción cutánea con picor, urticaria, dermatitis; 1,8 % frente a 1,5 % con el comparador) y reacciones en el lugar de inyección o de infusión (1,3 % frente a 1,0 %; en los usuarios de bomba, 10,0 % frente a 8,3 %).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): NovoRapid y NovoMix 30: urticaria, exantema y erupciones cutáneas; trastornos de la refracción; retinopatía diabética; lipodistrofia; reacciones en el lugar de inyección; edema. Fiasp: hipersensibilidad (exantema generalizado y edema facial, 0,2 % frente a 0,3 % con el comparador) y lipodistrofia (0,5 % frente a 0,2 %).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): NovoRapid y NovoMix 30: neuropatía periférica (neuropatía dolorosa).

Muy raros (<1/10.000): NovoRapid y NovoMix 30: reacciones anafilácticas.

Frecuencia no conocida: amiloidosis cutánea (a partir de notificaciones poscomercialización, los tres productos); Fiasp: reacciones anafilácticas.

Al comienzo del tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías de la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, hematomas, hinchazón, picor), que suelen ser transitorios. Una mejora rápida del control de la glucemia puede asociarse a una neuropatía dolorosa aguda, que suele ser reversible. La intensificación del tratamiento con insulina con una mejora brusca del control puede empeorar temporalmente la retinopatía diabética, mientras que una mejora del control a largo plazo reduce el riesgo de progresión.

Reacciones graves: la hipoglucemia grave puede provocar pérdida de conciencia o convulsiones, deterioro temporal o permanente de la función cerebral e incluso la muerte. Sus síntomas suelen comenzar de forma repentina e incluyen sudores fríos, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad inusuales, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, hambre excesiva, alteraciones de la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones. La hipersensibilidad generalizada (erupción cutánea, picor, sudoración, molestias gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad para respirar, palpitaciones, presión arterial baja) es muy rara, pero puede poner en peligro la vida. La lipodistrofia y la amiloidosis cutánea en el lugar de inyección pueden retrasar la absorción local de la insulina.

Varios medicamentos afectan al metabolismo de la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de insulina. La lista siguiente procede de la ficha técnica de NovoRapid; las fichas técnicas de Fiasp y NovoMix 30 incluyen las suyas.

• Pueden reducir las necesidades de insulina: antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la ECA, salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.
• Pueden aumentar las necesidades de insulina: anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona del crecimiento y danazol.
• Betabloqueantes: pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia.
• Octreótido y lanreótido: pueden aumentar o disminuir las necesidades de insulina.
• Alcohol: puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.
• Comidas: los cambios en la composición de las comidas pueden alterar la respuesta a la insulina aspart, y puede ser necesario ajustar la dosis.

La dosificación es individual, la establece el médico responsable según las necesidades del paciente, con monitorización de la glucemia y ajuste de la dosis para lograr un buen control glucémico. La potencia de los análogos de insulina se expresa en unidades, mientras que la de la insulina humana se expresa en unidades internacionales; en el caso de Fiasp, 1 unidad corresponde a 1 unidad internacional de insulina humana o a 1 unidad de otros análogos de insulina de acción rápida. Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza más actividad física, cambia su dieta habitual o padece otra enfermedad.

NovoRapid

• Pauta: se utiliza normalmente junto con una insulina de acción intermedia o prolongada. Las necesidades individuales de insulina en adultos y niños suelen ser de 0,5 a 1,0 unidades/kg al día; en una pauta basal-bolo, NovoRapid puede aportar el 50–70 % y la insulina de acción más prolongada el resto.
• Momento de administración: se administra en relación inmediata con una comida. Tras la inyección en la pared abdominal, el inicio de acción se produce en un plazo de 10–20 minutos, el efecto máximo entre 1 y 3 horas y la duración es de 3 a 5 horas.
• Bombas y uso intravenoso: el vial y el cartucho PumpCart pueden utilizarse para la infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) en sistemas de bomba. El vial también puede utilizarse para la administración intravenosa por médicos u otro personal sanitario.
• Cambio desde otras insulinas: NovoRapid tiene un inicio de acción más rápido y una duración más corta que la insulina humana soluble, y puede ser necesario ajustar la dosis de NovoRapid y de la insulina basal.

Fiasp

• Momento de administración: se inyecta por vía subcutánea hasta 2 minutos antes del comienzo de una comida, con la opción de administrarla hasta 20 minutos después de empezar la comida. El inicio de acción temprano debe tenerse en cuenta al prescribirla.
• Pauta: se utiliza con una insulina de acción intermedia o prolongada administrada al menos una vez al día; en una pauta basal-bolo, Fiasp puede aportar alrededor del 50 % de las necesidades. Las necesidades diarias totales de insulina suelen ser de 0,5 a 1 unidad/kg.
• Dosis inicial, diabetes de tipo 1 (pacientes sin tratamiento previo con insulina): alrededor del 50 % de la dosis diaria total de insulina, repartida entre las comidas según su tamaño y composición, y el resto como insulina de acción intermedia o prolongada. Como norma general, se utilizan 0,2 a 0,4 unidades/kg para calcular la dosis diaria total inicial.
• Dosis inicial, diabetes de tipo 2: se sugieren 4 unidades en una o más comidas.
• Dosis omitida de la comida (tratamiento basal-bolo): comprobar la glucemia para decidir si se necesita una dosis y reanudar la pauta habitual en la siguiente comida.
• Bombas: Fiasp también se presenta en cartucho PumpCart y en vial que pueden utilizarse en bombas de infusión de insulina. Consulte la ficha técnica de Fiasp para la titulación, las poblaciones especiales y las instrucciones de uso en bomba y por vía intravenosa.

NovoMix 30

• Diabetes de tipo 2: puede administrarse sola o con antidiabéticos orales y/o agonistas del receptor de GLP-1. La dosis inicial recomendada es de 6 unidades en el desayuno y 6 unidades en la cena (comida de la noche), o 12 unidades una vez al día en la cena. La pauta de una vez al día suele pasarse a dos veces al día al alcanzar 30 unidades, dividiendo la dosis a partes iguales entre el desayuno y la cena. Si la administración dos veces al día provoca hipoglucemias diurnas recurrentes, la dosis de la mañana puede dividirse en una dosis de la mañana y otra del mediodía (tres veces al día).
• Titulación semanal: utilizar la más baja de las glucemias antes de las comidas de los tres días anteriores y no aumentar la dosis si se produjo hipoglucemia en esos días. Por debajo de 4,4 mmol/l (80 mg/dl), reducir 2 unidades; 4,4–6,1 mmol/l (80–110 mg/dl), sin cambios; 6,2–7,8 mmol/l (111–140 mg/dl), añadir 2 unidades; 7,9–10 mmol/l (141–180 mg/dl), añadir 4 unidades; por encima de 10 mmol/l (180 mg/dl), añadir 6 unidades. Ajustar una vez por semana hasta alcanzar el objetivo de HbA1c.
• Adición de un agonista del receptor de GLP-1: reducir la dosis de NovoMix 30 un 20 % si la HbA1c es inferior al 8 %; si es superior al 8 %, debe considerarse una reducción. Después la dosis se ajusta de forma individual.
• Diabetes de tipo 1: las necesidades de insulina suelen ser de 0,5 a 1,0 unidades/kg al día, que NovoMix 30 puede cubrir total o parcialmente.
• Momento de administración: la parte de acción rápida permite inyectar más cerca de una comida que la insulina humana soluble, dentro de los 0 a 10 minutos de la comida. NovoMix 30 es para adultos, adolescentes y niños a partir de 10 años de edad.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): puede utilizarse NovoRapid; intensificar la monitorización de la glucemia y ajustar la dosis de forma individual.
• Insuficiencia renal o hepática: las necesidades de insulina pueden estar reducidas; intensificar la monitorización de la glucemia y ajustar la dosis de forma individual (NovoRapid).
• Niños y adolescentes: NovoRapid y Fiasp pueden utilizarse a partir de 1 año de edad. Se prefiere NovoRapid a la insulina humana soluble cuando un inicio de acción rápido puede ser útil, por ejemplo, para elegir el momento de las inyecciones con respecto a las comidas. NovoMix 30 es para niños a partir de 10 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoRapid en menores de 1 año (no se dispone de datos).
• Fiasp y NovoMix 30: sus fichas técnicas ofrecen sus propias recomendaciones para las poblaciones especiales y para el cambio desde otras insulinas.

Hipoglucemia

• Saltarse una comida o realizar un ejercicio intenso no planificado puede provocar hipoglucemia, como también una dosis de insulina demasiado alta para las necesidades. Si se produce o se sospecha hipoglucemia, no debe inyectarse NovoRapid; una vez estabilizada la glucemia, debe reconsiderarse la dosis.
• En los niños, las dosis (especialmente en las pautas basal-bolo) deben ajustarse a la ingesta de alimentos, la actividad física y la glucemia del momento.
• Los síntomas de alarma pueden cambiar o hacerse menos marcados en los pacientes cuyo control mejora mucho con un tratamiento intensificado, tras un cambio entre insulinas, y pueden desaparecer en la diabetes de larga evolución.
• Con los análogos de acción rápida, la hipoglucemia puede aparecer antes después de una inyección que con la insulina humana soluble. Como NovoRapid se administra en relación inmediata con una comida, esto es importante en los pacientes con otras enfermedades o tratamientos que puedan retrasar la absorción de los alimentos. Con Fiasp, la hipoglucemia puede aparecer antes que con otras insulinas de las comidas debido a su inicio de acción más temprano.

Hiperglucemia

Una dosificación inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en la diabetes de tipo 1, puede provocar hiperglucemia y cetoacidosis diabética, que es potencialmente mortal. Los primeros síntomas aparecen gradualmente a lo largo de horas o días: sed, micción frecuente, náuseas, vómitos, somnolencia, enrojecimiento y sequedad de la piel, sequedad de boca, pérdida de apetito y olor a acetona en el aliento.

Enfermedad, viajes y cambio entre insulinas

• La enfermedad, especialmente las infecciones y la fiebre, suele aumentar las necesidades de insulina. Las enfermedades renales o hepáticas y las de las glándulas suprarrenales, la hipófisis o el tiroides también pueden requerir cambios de dosis.
• Los pacientes deben pedir consejo al médico antes de viajar entre zonas horarias, porque la insulina y las comidas pueden tener que tomarse a horas diferentes.
• El cambio a otro tipo o marca de insulina debe hacerse bajo estricta supervisión médica. Los cambios de concentración, marca, tipo, origen o método de fabricación pueden requerir una dosis diferente; los pacientes que pasan a NovoRapid pueden necesitar más inyecciones diarias o una dosis diferente, y los síntomas de alarma tempranos de la hipoglucemia pueden cambiar.

Lugar de inyección y piel

Pueden aparecer lipodistrofia (incluidas la lipohipertrofia y la lipoatrofia) y amiloidosis cutánea en el lugar de inyección, que retrasan la absorción local de la insulina. La rotación continua del lugar de inyección dentro de la zona de inyección ayuda a reducir o prevenir estas reacciones.

NovoRapid PumpCart

El cartucho PumpCart solo se utiliza con un sistema de bomba de infusión de insulina diseñado para él, como las bombas de insulina Accu-Chek Insight y YpsoPump. Utilizado con otros dispositivos, puede causar una dosificación incorrecta e hiperglucemia o hipoglucemia.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: NovoRapid puede utilizarse durante el embarazo. Dos ensayos controlados aleatorizados (322 y 27 embarazos expuestos) no indicaron ningún efecto adverso de la insulina aspart sobre el embarazo ni sobre la salud del feto o del recién nacido en comparación con la insulina humana. Se recomienda intensificar el control y la monitorización de la glucemia durante todo el embarazo, en la diabetes de tipo 1, de tipo 2 y gestacional, y al planificarlo. Las necesidades de insulina suelen disminuir en el primer trimestre, aumentar en el segundo y el tercero, y volver rápidamente a los valores previos al embarazo después del parto.
• Lactancia: no hay restricciones para NovoRapid durante la lactancia, y el tratamiento con insulina de una madre lactante no supone ningún riesgo para el bebé, aunque puede ser necesario ajustar la dosis.
• Fertilidad: los estudios en animales no mostraron diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana.
• Fiasp y NovoMix 30: consulte sus fichas técnicas para ver sus propias declaraciones.

Efecto sobre la conducción

La capacidad de concentración y de reacción puede verse afectada por la hipoglucemia, lo que supone un riesgo al conducir o utilizar máquinas. Debe aconsejarse a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen, en particular si tienen una percepción reducida o ausente de los signos de alarma o episodios frecuentes.

Antes del primer uso, conservar en nevera a 2–8 °C y no congelar. Mantener Fiasp alejado del compartimento del congelador y NovoMix 30 alejado del elemento refrigerante. Los viales, cartuchos y plumas sin abrir deben permanecer en la cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento.

En uso o cuando se lleva como repuesto:

• NovoRapid, vial y Penfill: por debajo de 30 °C; no refrigerar ni congelar; conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
• NovoRapid FlexPen y FlexTouch: por debajo de 30 °C; pueden conservarse en nevera (2–8 °C); no congelar; mantener puesto el capuchón de la pluma para protegerla de la luz.
• NovoRapid InnoLet: por debajo de 30 °C; no refrigerar ni congelar; mantener puesto el capuchón de la pluma.
• NovoRapid PumpCart: como repuesto, hasta 2 semanas por debajo de 30 °C; después, hasta 7 días por debajo de 37 °C en un sistema compatible de bomba de infusión de insulina.
• Fiasp FlexTouch: no por encima de 30 °C; puede conservarse en nevera; no congelar; mantener puesto el capuchón para protegerla de la luz.
• Fiasp Penfill: no por encima de 30 °C; no refrigerar ni congelar; un cartucho de repuesto sin usar se conserva en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
• Fiasp, vial: no por encima de 30 °C (el tiempo en el reservorio de una bomba cuenta para el límite); puede conservarse en nevera; no congelar; conservar en el embalaje exterior.
• Fiasp PumpCart: como repuesto, hasta 2 semanas por debajo de 30 °C; después, hasta 7 días por debajo de 37 °C en un sistema compatible de bomba de infusión de insulina; no refrigerar ni congelar.
• NovoMix 30 Penfill y FlexPen: por debajo de 30 °C; no refrigerar ni congelar; conservar el cartucho en el embalaje exterior, o mantener puesto el capuchón de la FlexPen, para protegerlos de la luz.

Los biosimilares (Kirsty, Dazparda) se conservan según lo establecido en sus propias fichas técnicas.

• NovoRapid: 30 meses antes de abrir. En uso o llevado como repuesto, un máximo de 4 semanas (PumpCart como se indica arriba).
• Fiasp: 30 meses antes de abrir. Tras la primera apertura o cuando se lleva como repuesto, un máximo de 4 semanas para FlexTouch, Penfill y el vial, y 2 semanas más 7 días en una bomba para PumpCart.
• NovoMix 30: 2 años antes de abrir. En uso o llevado como repuesto, un máximo de 4 semanas.

Solo con receta médica (Rx); NovoRapid es un medicamento sujeto a prescripción médica. Las plumas, los cartuchos y los viales los utiliza el paciente o un cuidador, o se usan en una bomba, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C. Cuando el personal sanitario utiliza un vial por vía intravenosa (NovoRapid), se suministra al hospital o a la clínica que lo administra.