Інсулін аспарт

Інсулін аспарт — аналог людського інсуліну швидкої дії. Заміна проліну в положенні B28 на аспарагінову кислоту зменшує схильність молекул інсуліну утворювати гексамери, тому введений інсулін всмоктується швидше, починає діяти раніше та діє коротше, ніж розчинний людський інсулін. Його цукрознижувальна дія зумовлена полегшеним захопленням глюкози після зв’язування інсуліну з рецепторами на клітинах м’язів і жирової тканини, а також пригніченням виділення глюкози печінкою. Три форми в ЄС відрізняються за профілем дії в часі: NovoRapid (оригінальний препарат), Fiasp і готова суміш NovoMix 30.

Механізм дії

• Зв’язування з рецептором: інсулін аспарт зв’язується з рецептором інсуліну та активує його тирозинкіназу. Рецептор фосфорилює внутрішньоклітинні субстрати, такі як білки — субстрати рецептора інсуліну, що вмикає PI3-кіназу та Akt і через них — переносник глюкози GLUT4.
• Чому діє швидко: з рецептором можуть зв’язуватися лише мономери інсуліну. Людський інсулін зберігається у вигляді гексамерів, які спочатку мають дисоціювати; заміна в положенні B28 послаблює утворення гексамерів і таким чином забезпечує швидше всмоктування та початок дії й коротшу тривалість.
• NovoRapid: швидший початок дії, ніж у розчинного людського інсуліну, з нижчою концентрацією глюкози протягом перших чотирьох годин після їжі. Після підшкірної ін’єкції дія починається протягом 10–20 хвилин, максимальний ефект — між 1 і 3 годинами, тривалість — від 3 до 5 годин. У молярному вираженні він рівноактивний із розчинним людським інсуліном.
• Fiasp: прандіальна форма інсуліну аспарт із доданим нікотинамідом (вітамін B3), що забезпечує швидше початкове всмоктування, ніж NovoRapid. Початок дії настав на 5 хвилин раніше, а час до максимальної швидкості інфузії глюкози — на 11 хвилин раніше, ніж у NovoRapid. Цукрознижувальний ефект у перші 30 хвилин був більшим, загальний і максимальний ефекти були зіставні, максимальний ефект настав між 1 і 3 годинами після ін’єкції, а тривалість була коротшою і становила від 3 до 5 годин.
• NovoMix 30: двофазна суспензія, що містить 30 % розчинного інсуліну аспарт, який діє швидко й дозволяє вводити препарат у межах 0–10 хвилин від прийому їжі, та 70 % інсуліну аспарт, кристалізованого з протаміном, профіль активності якого нагадує людський НПХ-інсулін. Після підшкірної ін’єкції дія починається протягом 10–20 хвилин, максимальний ефект — між 1 і 4 годинами, тривалість — до 24 годин.

Фармакокінетика

• Всмоктування (NovoRapid): час до досягнення максимальної концентрації в середньому вдвічі коротший, ніж у розчинного людського інсуліну. При діабеті 1 типу підшкірна доза 0,15 ОД/кг давала середню максимальну концентрацію 492 ± 256 пмоль/л приблизно через 40 хвилин (міжквартильний розмах 30–40), причому концентрації поверталися до вихідних через 4–6 годин після введення дози. При діабеті 2 типу всмоктування було дещо повільнішим (максимум 352 ± 240 пмоль/л приблизно через 60 хвилин). Варіабельність часу до досягнення максимальної концентрації між ін’єкціями значно нижча, ніж у розчинного людського інсуліну.
• Всмоктування (Fiasp): доданий нікотинамід забезпечує швидше початкове всмоктування, ніж у NovoRapid, що пояснює раніший початок дії.
• Розподіл і виведення: зв’язування з білками плазми низьке (менше 10 %), як і в людського інсуліну. Період напіввиведення після підшкірної ін’єкції у здорових добровольців становив близько 81 хвилини.
• Особливі групи пацієнтів: у літніх пацієнтів всмоктування повільніше (час до максимуму близько 82 хвилин, міжквартильний розмах 60–120) за подібної максимальної концентрації. При печінковій недостатності всмоктування повільніше та більш варіабельне: час до максимуму збільшується приблизно з 50 до 85 хвилин при помірній і тяжкій недостатності, тоді як загальна експозиція та максимальна концентрація подібні. Функція нирок не мала помітного впливу на експозицію, максимальну концентрацію чи час до максимуму.

• NovoRapid і Fiasp: лікування цукрового діабету в дорослих, підлітків і дітей віком від 1 року.
• NovoMix 30 (готова суміш): лікування цукрового діабету в дорослих, підлітків і дітей віком від 10 років.
• Біосиміляри: Kirsty і Dazparda дозволені в ЄС як біосимілярні препарати інсуліну аспарт. Їхні показання, дози та умови зберігання наведено в їхніх власних SmPC, які ця сторінка не відтворює.
• Фіксована комбінація: інсулін аспарт входить також до складу Ryzodeg (інсулін деглюдек/інсулін аспарт), який має власний SmPC.

• Гіперчутливість до інсуліну аспарт або до будь-якої з допоміжних речовин (NovoRapid, Fiasp і NovoMix 30).

Побічні реакції здебільшого зумовлені фармакологічною дією інсуліну, і найчастіше повідомляють про гіпоглікемію. Наведені нижче частоти відповідають SmPC NovoRapid і NovoMix 30, у яких перелічено одні й ті самі реакції; реакції, специфічні для Fiasp, позначено.

Дуже часті (≥1/10): гіпоглікемія (усі три препарати).

Часті (≥1/100 до <1/10): лише Fiasp: алергічні шкірні прояви (екзема, висип, свербіжний висип, кропив’янка, дерматит; 1,8 % проти 1,5 % при застосуванні препарату порівняння) і реакції в місці ін’єкції або інфузії (1,3 % проти 1,0 %; у користувачів помпи 10,0 % проти 8,3 %).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): NovoRapid і NovoMix 30: кропив’янка, висип і висипання; порушення рефракції; діабетична ретинопатія; ліподистрофія; реакції в місці ін’єкції; набряки. Fiasp: гіперчутливість (генералізований висип і набряк обличчя, 0,2 % проти 0,3 % при застосуванні препарату порівняння) і ліподистрофія (0,5 % проти 0,2 %).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): NovoRapid і NovoMix 30: периферична нейропатія (болюча нейропатія).

Дуже рідкісні (<1/10 000): NovoRapid і NovoMix 30: анафілактичні реакції.

Частота невідома: шкірний амілоїдоз (за даними післяреєстраційних повідомлень, усі три препарати); Fiasp: анафілактичні реакції.

На початку лікування інсуліном можуть виникати порушення рефракції, набряки та реакції в місці ін’єкції (біль, почервоніння, кропив’янка, запалення, синці, припухлість, свербіж), які зазвичай мають тимчасовий характер. Швидке покращення контролю глюкози в крові може супроводжуватися гострою болючою нейропатією, яка зазвичай оборотна. Інтенсифікація інсулінотерапії з різким покращенням контролю може тимчасово погіршити діабетичну ретинопатію, тоді як тривале покращення контролю знижує ризик її прогресування.

Серйозні реакції: тяжка гіпоглікемія може призвести до втрати свідомості або судом, тимчасового чи постійного порушення функції головного мозку і навіть до смерті. Її симптоми зазвичай починаються раптово й включають холодний піт, холодну бліду шкіру, втому, нервозність або тремор, тривогу, незвичну втому чи слабкість, сплутаність свідомості, труднощі з концентрацією уваги, сонливість, надмірний голод, зміни зору, головний біль, нудоту та прискорене серцебиття. Генералізована гіперчутливість (висип, свербіж, потовиділення, шлунково-кишкові розлади, ангіоневротичний набряк, утруднене дихання, прискорене серцебиття, низький артеріальний тиск) трапляється дуже рідко, але може становити загрозу для життя. Ліподистрофія та шкірний амілоїдоз у місці ін’єкції можуть уповільнювати місцеве всмоктування інсуліну.

Низка лікарських засобів впливає на обмін глюкози, тому може знадобитися корекція дози інсуліну. Наведений нижче перелік узято з SmPC NovoRapid; у SmPC Fiasp і NovoMix 30 наведено власні переліки.

• Можуть знижувати потребу в інсуліні: пероральні протидіабетичні засоби, інгібітори моноаміноксидази (інгібітори МАО), бета-блокатори, інгібітори АПФ, саліцилати, анаболічні стероїди та сульфонаміди.
• Можуть підвищувати потребу в інсуліні: пероральні контрацептиви, тіазиди, глюкокортикоїди, гормони щитоподібної залози, симпатоміметики, гормон росту та даназол.
• Бета-блокатори можуть маскувати симптоми гіпоглікемії.
• Октреотид і ланреотид можуть як підвищувати, так і знижувати потребу в інсуліні.
• Алкоголь може посилювати або послаблювати гіпоглікемічну дію інсуліну.
• Прийоми їжі: зміни складу їжі можуть змінювати відповідь на інсулін аспарт, і дозу може знадобитися скоригувати.

Дозування індивідуальне, його визначає лікар, що призначив лікування, відповідно до потреб пацієнта, з контролем глюкози в крові та корекцією дози для досягнення належного глікемічного контролю. Активність аналогів інсуліну виражають в одиницях, тоді як активність людського інсуліну — в міжнародних одиницях; для Fiasp 1 одиниця відповідає 1 міжнародній одиниці людського інсуліну або 1 одиниці інших аналогів інсуліну швидкої дії. Дозу може знадобитися скоригувати, якщо пацієнт фізично активніший, змінює звичне харчування або хворіє на інше захворювання.

NovoRapid

• Схема: зазвичай застосовують разом з інсуліном середньої або тривалої дії. Індивідуальна потреба в інсуліні в дорослих і дітей зазвичай становить від 0,5 до 1,0 ОД/кг на добу; за базис-болюсної схеми 50–70 % її може забезпечувати NovoRapid, а решту — інсулін тривалішої дії.
• Час введення: вводять у безпосередньому зв’язку з прийомом їжі. Після ін’єкції в черевну стінку дія починається протягом 10–20 хвилин, максимальний ефект настає між 1 і 3 годинами, тривалість — від 3 до 5 годин.
• Помпи та внутрішньовенне введення: флакон і картридж PumpCart можна використовувати для безперервної підшкірної інфузії інсуліну (CSII) у помпових системах. Флакон можна також використовувати для внутрішньовенного введення лікарями або іншим медичним персоналом.
• Перехід з інших інсулінів: у NovoRapid початок дії швидший, а тривалість коротша, ніж у розчинного людського інсуліну, і дозу NovoRapid та базального інсуліну може знадобитися скоригувати.

Fiasp

• Час введення: вводять підшкірно не більш як за 2 хвилини до початку їжі, з можливістю введення до 20 хвилин після початку їжі. Під час призначення необхідно враховувати ранній початок дії.
• Схема: застосовують з інсуліном середньої або тривалої дії, який вводять принаймні раз на добу; за базис-болюсної схеми близько 50 % потреби може забезпечувати Fiasp. Загальна добова потреба в інсуліні зазвичай становить від 0,5 до 1 ОД/кг.
• Початкова доза, діабет 1 типу (пацієнти, які раніше не отримували інсулін): близько 50 % загальної добової дози інсуліну, розподіленої між прийомами їжі з урахуванням їх обсягу та складу, решта — у вигляді інсуліну середньої або тривалої дії. Як правило, для розрахунку початкової загальної добової дози використовують від 0,2 до 0,4 ОД/кг.
• Початкова доза, діабет 2 типу: пропонується 4 ОД при одному або кількох прийомах їжі.
• Пропущена доза під час їжі (базис-болюсна терапія): перевірити рівень глюкози в крові, щоб вирішити, чи потрібна доза, і відновити звичний графік при наступному прийомі їжі.
• Помпи: Fiasp випускають також у вигляді картриджа PumpCart і флакона, які можна використовувати в інсулінових інфузійних помпах. Підбір дози, особливі групи пацієнтів та інструкції із застосування в помпі та внутрішньовенного введення див. у SmPC Fiasp.

NovoMix 30

• Діабет 2 типу: можна застосовувати окремо або з пероральними протидіабетичними засобами та/або агоністами рецепторів GLP-1. Рекомендована початкова доза — 6 ОД на сніданок і 6 ОД на вечерю (вечірній прийом їжі) або 12 ОД один раз на добу на вечерю. Одноразове введення зазвичай переводять на дворазове при досягненні 30 ОД, розділивши дозу порівну між сніданком і вечерею. Якщо дворазове введення спричиняє повторні денні гіпоглікемії, ранкову дозу можна розділити на ранкову та обідню (три рази на добу).
• Щотижневий підбір дози: використовувати найменше зі значень глюкози перед їжею за попередні три дні й не підвищувати дозу, якщо в ці дні була гіпоглікемія. Нижче 4,4 ммоль/л (80 мг/дл) — зменшити на 2 ОД; 4,4–6,1 ммоль/л (80–110 мг/дл) — без змін; 6,2–7,8 ммоль/л (111–140 мг/дл) — додати 2 ОД; 7,9–10 ммоль/л (141–180 мг/дл) — додати 4 ОД; вище 10 ммоль/л (180 мг/дл) — додати 6 ОД. Коригувати раз на тиждень до досягнення цільового рівня HbA1c.
• Додавання агоніста рецепторів GLP-1: зменшити дозу NovoMix 30 на 20 %, якщо HbA1c нижчий за 8 %; якщо він вищий за 8 %, слід розглянути зменшення. Потім дозу підбирають індивідуально.
• Діабет 1 типу: потреба в інсуліні зазвичай становить від 0,5 до 1,0 ОД/кг на добу, яку NovoMix 30 може покрити повністю або частково.
• Час введення: швидкодіючий компонент дає змогу вводити препарат ближче до прийому їжі, ніж розчинний людський інсулін, — у межах 0–10 хвилин від прийому їжі. NovoMix 30 призначений для дорослих, підлітків і дітей віком від 10 років.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти (65 років і старші): NovoRapid можна застосовувати; посилити контроль глюкози в крові та підбирати дозу індивідуально.
• Ниркова або печінкова недостатність: потреба в інсуліні може зменшуватися; посилити контроль глюкози в крові та підбирати дозу індивідуально (NovoRapid).
• Діти та підлітки: NovoRapid і Fiasp можна застосовувати з віку 1 року. NovoRapid краще за розчинний людський інсулін, коли може бути корисним швидкий початок дії, наприклад при виборі часу ін’єкцій відносно прийому їжі. NovoMix 30 призначений для дітей віком від 10 років. Безпека та ефективність NovoRapid у віці до 1 року не встановлені (даних немає).
• Fiasp і NovoMix 30: у їхніх SmPC наведено власні рекомендації для особливих груп пацієнтів і для переходу з інших інсулінів.

Гіпоглікемія

• Пропуск прийому їжі або незаплановане інтенсивне фізичне навантаження можуть призвести до гіпоглікемії, як і доза інсуліну, надто висока для потреби. У разі виникнення гіпоглікемії або підозри на неї NovoRapid вводити не можна; після стабілізації рівня глюкози в крові дозу слід переглянути.
• У дітей дози (особливо за базис-болюсних схем) слід узгоджувати з прийомом їжі, фізичною активністю та поточним рівнем глюкози в крові.
• Попереджувальні симптоми можуть змінюватися або ставати менш вираженими в пацієнтів, у яких контроль значно покращився на тлі інтенсифікованої терапії, після зміни інсуліну, і можуть зникати при тривалому діабеті.
• При застосуванні аналогів швидкої дії гіпоглікемія може розвиватися раніше після ін’єкції, ніж при застосуванні розчинного людського інсуліну. Оскільки NovoRapid вводять у безпосередньому зв’язку з прийомом їжі, це важливо в пацієнтів з іншими захворюваннями або видами лікування, які можуть уповільнювати всмоктування їжі. При застосуванні Fiasp гіпоглікемія може розвиватися раніше, ніж при застосуванні інших прандіальних інсулінів, через раніший початок його дії.

Гіперглікемія

Недостатнє дозування або припинення лікування, особливо при діабеті 1 типу, може призвести до гіперглікемії та діабетичного кетоацидозу, який є потенційно смертельним. Перші симптоми розвиваються поступово протягом годин або днів: спрага, часте сечовипускання, нудота, блювання, сонливість, почервоніння та сухість шкіри, сухість у роті, втрата апетиту та запах ацетону з рота.

Хвороба, подорожі та зміна інсуліну

• Захворювання, особливо інфекції та гарячка, зазвичай підвищують потребу в інсуліні. Хвороби нирок або печінки, а також захворювання надниркових залоз, гіпофіза чи щитоподібної залози теж можуть потребувати зміни дози.
• Перед подорожами через часові пояси пацієнтам слід порадитися з лікарем, оскільки інсулін та прийоми їжі, можливо, доведеться приймати в інший час.
• Перехід на інший тип або торгову марку інсуліну слід проводити під суворим медичним наглядом. Зміни концентрації, торгової марки, типу, походження чи способу виробництва можуть потребувати іншої дози; пацієнтам, переведеним на NovoRapid, може знадобитися більше ін’єкцій на добу або інша доза, а ранні попереджувальні симптоми гіпоглікемії можуть змінитися.

Місце ін’єкції та шкіра

У місці ін’єкції можуть виникати ліподистрофія (включно з ліпогіпертрофією та ліпоатрофією) і шкірний амілоїдоз, що уповільнюють місцеве всмоктування інсуліну. Постійна зміна місця ін’єкції в межах ділянки введення допомагає зменшити або запобігти цим реакціям.

NovoRapid PumpCart

Картридж PumpCart призначений лише для використання із системою інсулінової інфузійної помпи, розробленою для нього, такою як інсулінові помпи Accu-Chek Insight і YpsoPump. У разі використання з іншими пристроями він може спричинити неправильне дозування, гіперглікемію або гіпоглікемію.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: NovoRapid можна застосовувати під час вагітності. Два рандомізовані контрольовані дослідження (322 і 27 вагітностей з впливом препарату) не виявили жодного несприятливого впливу інсуліну аспарт на перебіг вагітності чи здоров’я плода або новонародженого порівняно з людським інсуліном. Протягом усієї вагітності рекомендовано посилений контроль глюкози та спостереження — при діабеті 1 і 2 типу, гестаційному діабеті, а також при плануванні вагітності. Потреба в інсуліні зазвичай знижується в першому триместрі, зростає в другому та третьому й швидко повертається до значень до вагітності після пологів.
• Годування груддю: обмежень щодо застосування NovoRapid під час годування груддю немає, а лікування інсуліном матері, яка годує груддю, не становить ризику для дитини, хоча дозу може знадобитися скоригувати.
• Фертильність: дослідження на тваринах не виявили відмінностей між інсуліном аспарт і людським інсуліном.
• Fiasp і NovoMix 30: власні заяви див. у їхніх SmPC.

Вплив на керування транспортними засобами

Здатність концентруватися та реагувати може бути порушена через гіпоглікемію, що становить ризик під час керування автомобілем або роботи з механізмами. Пацієнтам слід радити вживати заходів обережності, щоб уникнути гіпоглікемії за кермом, особливо якщо в них знижена або відсутня обізнаність про попереджувальні ознаки чи бувають часті епізоди.

До першого використання зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, не заморожувати. Fiasp зберігати подалі від морозильного елемента, а NovoMix 30 — подалі від охолоджувального елемента. Невідкриті флакони, картриджі та шприц-ручки під час транспортування та зберігання мають залишатися в холодовому ланцюгу.

У використанні або при носінні як запасних:

• NovoRapid, флакон і Penfill: нижче 30 °C; не охолоджувати й не заморожувати; для захисту від світла зберігати в зовнішній картонній упаковці.
• NovoRapid FlexPen і FlexTouch: нижче 30 °C; можна зберігати в холодильнику (2–8 °C); не заморожувати; для захисту від світла тримати ковпачок шприц-ручки надітим.
• NovoRapid InnoLet: нижче 30 °C; не охолоджувати й не заморожувати; тримати ковпачок шприц-ручки надітим.
• NovoRapid PumpCart: як запасний — до 2 тижнів при температурі нижче 30 °C; потім до 7 днів при температурі нижче 37 °C у сумісній системі інсулінової інфузійної помпи.
• Fiasp FlexTouch: не вище 30 °C; можна зберігати в холодильнику; не заморожувати; для захисту від світла тримати ковпачок надітим.
• Fiasp Penfill: не вище 30 °C; не охолоджувати й не заморожувати; невикористаний запасний картридж зберігають у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.
• Fiasp, флакон: не вище 30 °C (час у резервуарі помпи зараховується до цієї межі); можна зберігати в холодильнику; не заморожувати; зберігати в зовнішній картонній упаковці.
• Fiasp PumpCart: як запасний — до 2 тижнів при температурі нижче 30 °C; потім до 7 днів при температурі нижче 37 °C у сумісній системі інсулінової інфузійної помпи; не охолоджувати й не заморожувати.
• NovoMix 30 Penfill і FlexPen: нижче 30 °C; не охолоджувати й не заморожувати; для захисту від світла зберігати картридж у зовнішній картонній упаковці, а на FlexPen тримати ковпачок надітим.

Біосиміляри (Kirsty, Dazparda) зберігають відповідно до їхніх власних SmPC.

• NovoRapid: 30 місяців до відкривання. У використанні або при носінні як запасного — не більше 4 тижнів (PumpCart — як зазначено вище).
• Fiasp: 30 місяців до відкривання. Після першого відкривання або при носінні як запасного — не більше 4 тижнів для FlexTouch, Penfill і флакона та 2 тижні плюс 7 днів у помпі для PumpCart.
• NovoMix 30: 2 роки до відкривання. У використанні або при носінні як запасного — не більше 4 тижнів.

Лише за рецептом (Rx); NovoRapid — лікарський засіб, що відпускається за рецептом лікаря. Шприц-ручки, картриджі та флакони використовує сам пацієнт або особа, яка доглядає за ним, чи вони застосовуються в помпі, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом із доставкою в холодовому ланцюгу за 2–8 °C. Якщо флакон застосовується внутрішньовенно медичним персоналом (NovoRapid), його постачають до лікарні або клініки, яка його вводить.