Glipizide

Glipizide is een oraal bloedglucoseverlagend middel van het sulfonylureumtype. De belangrijkste werking is het stimuleren van de insulinesecretie door de bètacellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier, dus de werking hangt af van de aanwezigheid van functionerende bètacellen. Ook effecten buiten de alvleesklier, zoals versterking van de insulinewerking, dragen bij.

Werkingsmechanisme

• Insulinesecretie: glipizide bindt aan de sulfonylureumreceptor op het celmembraan van de bètacellen van de alvleesklier en sluit ATP-gevoelige kaliumkanalen. De cel depolariseert, spanningsafhankelijke calciumkanalen gaan open en de instroom van calcium zet de afgifte van insulinegranula in gang.
• Reactie op maaltijden: de insulineafgifte wordt gestimuleerd als reactie op voedsel. De nuchtere insulinespiegels worden niet verhoogd, ook niet bij langdurige behandeling, maar de insulinerespons na een maaltijd blijft na zes maanden versterkt. Bij patiënten met diabetes treedt de respons ongeveer 30 minuten na een dosis op, en de verhoogde insulinespiegels houden niet langer aan dan de stimulatie door voedsel.
• Werkingsduur: de bloedglucosecontrole houdt tot 24 uur na één dosis aan, ook al zijn de plasmaconcentraties dan gedaald tot een klein deel van hun piek.
• Extrapancreatische effecten: de SmPC beschrijft een versterking van de insulinewerking. DrugBank voegt toe dat glipizide mogelijk werkt op alfa- en deltacellen van de alvleesklier, waarbij de glucagonsecretie wordt onderdrukt en de somatostatinesecretie wordt gestimuleerd.
• Wisselende respons: sommige patiënten reageren aanvankelijk niet, of verliezen na verloop van tijd hun respons op sulfonylureumderivaten. Glipizide kan werkzaam zijn bij sommige patiënten die niet reageerden op, of niet meer reageerden op, een ander sulfonylureumderivaat.

Farmacokinetiek

• Absorptie: gelijkmatig, snel en volledig vanuit de darm, met minimaal first-pass-metabolisme; 80–100% van een dosis is biologisch beschikbaar. Piekconcentraties worden 1 tot 3 uur na één orale dosis bereikt. Voedsel verandert de totale absorptie niet maar vertraagt deze met ongeveer 40 minuten, daarom werkt glipizide het best wanneer het 30 minuten vóór een maaltijd wordt ingenomen.
• Distributie: ongeveer 98–99% gebonden aan plasma-eiwitten. Het schijnbare distributievolume na intraveneuze toediening is ongeveer 11 liter, wat wijst op het extracellulaire compartiment. Glipizide stapelt zich niet op in plasma bij herhaalde orale doses.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk in de lever. De belangrijkste metabolieten zijn inactieve gehydroxyleerde producten en polaire conjugaten.
• Eliminatie: halfwaardetijd 2–4 uur bij gezonde personen na orale of intraveneuze toediening. De metabolieten worden voornamelijk met de urine uitgescheiden; minder dan 10% van de dosis verschijnt onveranderd in de urine.
• Speciale patiëntengroepen: een verminderde lever- of nierfunctie kan de tijd dat het geneesmiddel in het lichaam blijft verlengen en het gluconeogenetisch vermogen verminderen, wat het risico op ernstige hypoglykemie verhoogt.

• Diabetes mellitus type 2: behandeling bij volwassenen wanneer dieet en lichaamsbeweging niet voldoende zijn om de glykemische controle te verbeteren.
• Gebruik: alleen, of samen met andere orale antidiabetica of met insuline, nadat dieet en lichaamsbeweging onvoldoende resultaat hebben gegeven. Dieet en lichaamsbeweging moeten tijdens de behandeling worden voortgezet.
• Korte kuren: bij patiënten bij wie het dieet de bloedglucose normaal onder controle houdt, kunnen korte perioden met glipizide voldoende zijn om een tijdelijk verlies van controle op te vangen.

• Overgevoeligheid voor glipizide of voor een van de hulpstoffen.
• Diabetes mellitus type 1.
• Diabetische ketoacidose.
• Diabetisch coma.

De in de SmPC vermelde reacties zijn voornamelijk hypoglykemie en maag-darmklachten; de meeste andere hebben een niet bekende frequentie. Geen enkele reactie wordt vermeld als zeer vaak, zelden of zeer zelden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): hypoglykemie; misselijkheid, diarree, pijn in de bovenbuik en buikpijn (de maag-darmklachten lijken dosisafhankelijk te zijn en verdwijnen meestal wanneer de dosis wordt verdeeld of verlaagd).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): duizeligheid, slaperigheid en tremor (meestal van voorbijgaande aard, en kunnen een symptoom van hypoglykemie zijn); wazig zien; braken; cholestatische geelzucht; eczeem (verdwijnt meestal bij voortgezette behandeling).

Niet bekend: agranulocytose, leukopenie, trombocytopenie, hemolytische anemie en pancytopenie; hyponatriëmie; verwardheid, hoofdpijn en malaise; dubbelzien, visusstoornissen en verminderde gezichtsscherpte; constipatie; abnormale leverfunctie en hepatitis; allergische dermatitis, erytheem, morbilliforme en maculopapulaire uitslag, urticaria, jeuk en lichtgevoeligheidsreacties; niet-acute porfyrie; verhoogde bloedspiegels van ASAT, lactaatdehydrogenase, alkalische fosfatase, ureum en creatinine (het verband met glipizide is onduidelijk en deze veroorzaken zelden symptomen).

Belangrijke ernstige reacties zijn ernstige hypoglykemie, die kan overgaan in coma en ziekenhuiszorg kan vereisen; bloedaandoeningen zoals agranulocytose, pancytopenie en hemolytische anemie; en cholestatische geelzucht, in welk geval de behandeling moet worden gestaakt. Bij andere sulfonylureumderivaten zijn aplastische anemie en disulfiramachtige reacties gemeld.

Verschillende geneesmiddelen veranderen het bloedglucoseverlagende effect van glipizide. Wanneer een van de onderstaande geneesmiddelen wordt gestart of gestopt bij een patiënt die glipizide gebruikt, moet de patiënt worden geobserveerd op symptomen van hypoglykemie (bij geneesmiddelen die het effect versterken) of van verlies van glykemische controle (bij geneesmiddelen die het effect verminderen).

• Alcohol: kan een hypoglykemische reactie versterken, die kan leiden tot hypoglykemisch coma. Overmatig of chronisch alcoholgebruik moet worden vermeden.
• Azool-antimycotica: miconazol versterkt het effect, tot coma toe; na fluconazol is hypoglykemie gezien, mogelijk doordat het de halfwaardetijd van glipizide verlengt; voriconazol is niet onderzocht maar kan de concentraties van sulfonylureumderivaten verhogen. De bloedglucose moet bij elk ervan nauwlettend worden gecontroleerd.
• NSAID’s (bijvoorbeeld fenylbutazon): versterken het effect door sulfonylureumderivaten te verdringen van plasma-eiwitten en/of hun eliminatie te verminderen.
• Salicylaten: hoge doses acetylsalicylzuur versterken het effect, omdat het in zulke doses zelf de bloedglucose verlaagt.
• Bètablokkers: maskeren symptomen van hypoglykemie zoals hartkloppingen en een snelle hartslag; de meeste niet-cardioselectieve bètablokkers verhogen bovendien de incidentie en ernst van hypoglykemie.
• ACE-remmers: kunnen het bloedglucoseverlagende effect versterken bij diabetespatiënten die sulfonylureumderivaten gebruiken, zodat de dosis glipizide mogelijk moet worden verlaagd.
• H2-receptorantagonisten (bijvoorbeeld cimetidine): kunnen het effect versterken.
• Antacida: magnesiumhydroxide en natriumbicarbonaat verhoogden de snelheid, maar niet de totale hoeveelheid, van de absorptie van glipizide; aluminiumhydroxide deed dat niet.
• MAO-remmers, chinolonen en geneesmiddelen met een sterke eiwitbinding zoals chlooramfenicol, sulfonamiden, probenecide of coumarinederivaten: kunnen sulfonylureumderivaten versterken.
• Geneesmiddelen die het effect verminderen en hyperglykemie veroorzaken: fenothiazinen (bijvoorbeeld chloorpromazine boven 100 mg per dag), corticosteroïden, sympathicomimetica (bijvoorbeeld ritodrine, salbutamol, terbutaline), thiazide- en andere diuretica, geneesmiddelen voor de schildklierfunctie, orale anticonceptiva, oestrogenen en progestagenen, fenytoïne, nicotinezuur, isoniazide en calciumantagonisten.

De dosis wordt individueel vastgesteld door de behandelend arts op basis van de verdraagbaarheid en de bloedglucoseresultaten. De tabletten worden met voldoende water doorgeslikt. In het algemeen wordt Minodiab binnen 30 minuten vóór een maaltijd ingenomen voor de beste controle van de stijging van de glucose na het eten. Dieet en lichaamsbeweging moeten worden voortgezet naast elk oraal antidiabeticum, glipizide inbegrepen.

Aanbevolen dosering

• Startdosis: 5 mg per dag, ingenomen vóór het ontbijt of de lunch.
• Titratie: geleidelijk verhogen in stappen van 2,5 tot 5 mg, met tussenpozen van ten minste enkele dagen (meestal 3 tot 7 dagen), afhankelijk van de glykemische controle.
• Onderhoud: sommige patiënten worden gereguleerd met één dagelijkse dosis, tot een maximum van 15 mg per dag als één dosis. Als dat niet voldoende is, kan de dosis worden verdeeld over twee innames. Doses boven 15 mg moeten worden verdeeld over ten minste twee doses vóór de maaltijden. Totale dagdoses boven 30 mg (in twee doses) zijn op de lange termijn veilig toegediend. Patiënten kunnen meestal worden gereguleerd met 2,5–30 mg per dag, en de maximaal aanbevolen dosis is 40 mg per dag.

Overschakelen en combinatiebehandeling

• Van insuline: patiënten met type 2-diabetes die met insuline worden gereguleerd, kunnen worden overgezet. Als de insulinebehoefte 20 eenheden per dag of minder is, kan de insuline worden gestopt en glipizide worden gestart met de gebruikelijke aanbevolen dosis, waarbij enkele dagen worden gewacht vóór de volgende verhoging. Bij een hogere insulinebehoefte wordt de insuline met ongeveer 50% verminderd en glipizide gestart met de gebruikelijke dosis (zie de SmPC voor de exacte drempel van de insulinedosis). Verdere verlagingen van de insuline volgen de respons van de patiënt; de patiënt moet de bloedglucose controleren en contact opnemen met de arts als de waarden afwijkend zijn. Ziekenhuisopname tijdens de overgang kan raadzaam zijn, vooral bij patiënten met meer dan 40 eenheden insuline per dag.
• Van een ander oraal antidiabeticum: er is geen overgangsperiode nodig, en het vorige geneesmiddel kan abrupt worden gestopt. Bij geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd zoals chloorpropamide is nauwere controle tijdens de eerste 1–2 weken raadzaam omdat de effecten zich kunnen optellen.
• Met insuline: het combineren van orale antidiabetica met insuline lijkt de glykemische controle te verbeteren met lagere insulinedoses dan insuline alleen. Het kan bij sommige patiënten nuttig zijn maar verhoogt het risico op hypoglykemie.
• Met andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen: wanneer er een ander middel aan glipizide wordt toegevoegd, wordt dat gestart met de laagste aanbevolen dosis onder controle op hypoglykemie. Wanneer glipizide wordt toegevoegd aan andere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, wordt het gestart met 5 mg; gevoeligere patiënten kunnen lager beginnen, en de dosis wordt daarna verhoogd naar klinisch oordeel.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen en hoogrisicopatiënten: de dosis wordt verhoogd in stappen van 2,5 of 5 mg afhankelijk van de glucoserespons, met enkele dagen tussen de stappen.
• Nier- of leverfunctiestoornis: deze kunnen de tijd dat het geneesmiddel in het lichaam blijft verlengen en het gluconeogenetisch vermogen verminderen, zodat de start- en onderhoudsdoses moeten worden aangepast. De behandeling kan beginnen met 2,5 mg per dag.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Hypoglykemie

Zoals alle sulfonylureumderivaten kan glipizide ernstige hypoglykemie veroorzaken die kan overgaan in coma en ziekenhuisbehandeling kan vereisen. Dit vraagt om een passende glucosetherapie en controle gedurende 24 tot 48 uur. Hypoglykemie komt vaker voor bij een lage calorie-inname, na langdurige inspanning, met alcohol, of wanneer meerdere antidiabetica worden gecombineerd. Een lever- of nierfunctiestoornis verhoogt het risico op ernstige episoden. Oudere, verzwakte of ondervoede patiënten, en patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, zijn bijzonder gevoelig. De symptomen kunnen moeilijk te herkennen zijn bij oudere patiënten en bij patiënten die bètablokkers gebruiken. Patiënten en hun familie moeten worden geïnformeerd over het risico van hypoglykemie, de oorzaken, symptomen en behandeling ervan. Bijzondere voorzichtigheid is geboden wanneer samen met glipizide een antimycoticum nodig is.

Stress, verlies van effect en monitoring

• Stresssituaties: bij trauma, een operatie, of infectieuze en koortsende ziekte kan tijdelijke insulinetherapie nodig zijn om de metabole controle te behouden.
• Secundair falen: het effect van bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, glipizide inbegrepen, neemt vaak af met de tijd, door voortschrijding van de ziekte of een verminderde respons. Voordat van secundair falen wordt gesproken, moet worden nagegaan of de dosis en de naleving van dieet en lichaamsbeweging adequaat zijn. Primair falen betekent dat het geneesmiddel vanaf het eerste gebruik niet werkzaam is.
• Monitoring: de bloedglucose wordt regelmatig gecontroleerd, en het geglyceerd hemoglobine wordt gemeten en beoordeeld aan de hand van de huidige behandeldoelen.

Glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie

Sulfonylureumderivaten kunnen hemolytische anemie veroorzaken bij patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. Glipizide moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gegeven, en een alternatief zonder sulfonylureumderivaat moet worden overwogen.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: glipizide mag alleen worden gegeven wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Abnormaal hoge bloedglucose tijdens de zwangerschap gaat samen met meer aangeboren afwijkingen, daarom bevelen specialisten insuline aan tijdens de zwangerschap om de bloedglucose dicht bij normaal te houden. Ernstige en langdurige hypoglykemie (4 tot 10 dagen) is gemeld bij pasgeborenen van wie de moeder bij de bevalling sulfonylureumderivaten gebruikte. Als glipizide tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, moet het ten minste een maand vóór de bevalling worden gestopt en moet een andere behandeling worden gebruikt om de bloedglucose dicht bij normaal te houden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of glipizide in de moedermelk terechtkomt, hoewel sommige sulfonylureumderivaten dat wel doen. Omdat de zuigeling hypoglykemie zou kunnen ontwikkelen, moet worden overwogen de borstvoeding of het geneesmiddel te stoppen, afhankelijk van het belang van de behandeling voor de moeder. Als de behandeling wordt gestopt en dieet alleen niet voldoende is, moet insuline worden overwogen.

Lactose

Elke tablet van 5 mg bevat 153 mg lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Effect op het rijvermogen

Concentratie en reactietijd kunnen worden verminderd door hypoglykemie, hyperglykemie of een verminderd gezichtsvermogen, wat een risico vormt bij het rijden of het bedienen van machines. Patiënten moeten letten op symptomen van lage en hoge bloedglucose en voorzichtig zijn bij het rijden of het gebruiken van machines.

Minodiab-tabletten hebben geen bijzondere bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in PVC/PVC-aluminium blisters (de Spaanse SmPC vermeldt een verpakking van 100 tabletten). Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx), op voorschrift van een arts die de diabetes van de patiënt behandelt. Glipizide-tabletten worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. Ze hebben geen koudeketen nodig.