Glimepiride

Glimepiride is een oraal bloedglucoseverlagend middel uit de groep van de sulfonylureumderivaten. Het werkt voornamelijk door de afgifte van insuline uit de bètacellen van de alvleesklier te stimuleren en lijkt daarnaast uitgesproken extrapancreatische effecten te hebben.

Werkingsmechanisme

• Insulineafgifte: net als andere sulfonylureumderivaten sluit glimepiride ATP-gevoelige kaliumkanalen in het membraan van de bètacel. De cel depolariseert, calciumkanalen openen zich en het binnenstromende calcium veroorzaakt exocytose van insuline. Glimepiride verhoogt de respons van de bètacellen op de fysiologische glucoseprikkel.
• Binding: glimepiride bindt, met een hoge uitwisselingssnelheid, aan een membraaneiwit dat verbonden is met het kaliumkanaal en dat verschilt van de gebruikelijke bindingsplaats van sulfonylureumderivaten. Volgens DrugBank werkt het op de SUR1- en SUR2A-subeenheden van het kanaal.
• Extrapancreatische activiteit: het verhoogt de gevoeligheid van perifeer weefsel voor insuline en verlaagt de hepatische opname van insuline. Deze effecten, die ook voor andere sulfonylureumderivaten worden verondersteld, verbeteren de opname van bloedglucose in spier- en vetweefsel.

Farmacokinetiek

• Absorptie: de biologische beschikbaarheid na orale toediening is volledig. Voedsel heeft geen relevante invloed op de absorptie en vertraagt de snelheid ervan slechts licht. Maximale serumconcentraties worden ongeveer 2,5 uur na een orale dosis bereikt, en Cmax en AUC nemen lineair toe met de dosis.
• Distributie: het distributievolume is zeer klein (ongeveer 8,8 liter, vergelijkbaar met de albumineruimte), de eiwitbinding is hoger dan 99%, en de klaring is laag (ongeveer 48 ml/min). Bij dieren gaat glimepiride over in de melk en passeert het de placenta; het vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren is gering.
• Metabolisme: hepatisch, voornamelijk via CYP2C9, naar een hydroxyderivaat en een carboxyderivaat. Hun terminale halfwaardetijden bedroegen respectievelijk 3 tot 6 en 5 tot 6 uur.
• Eliminatie: de dominante serumhalfwaardetijd bedraagt ongeveer 5 tot 8 uur, iets langer na hogere doses. Na een radioactief gemerkte dosis werd 58% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 35% in de feces, en in de urine werd geen onveranderde stof aangetroffen. Enkelvoudige en meervoudige doses eenmaal daags lieten geen significante farmacokinetische verschillen zien, de intra-individuele variabiliteit was zeer laag en er was geen relevante accumulatie.
• Speciale patiëntengroepen: de farmacokinetiek was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen en bij jongere en oudere (ouder dan 65 jaar) patiënten. Bij patiënten met een verminderde creatinineklaring neigde de klaring van glimepiride hoger te zijn en de gemiddelde serumconcentraties lager, waarschijnlijk door snellere eliminatie als gevolg van lagere eiwitbinding; ook de renale eliminatie van beide metabolieten werd beïnvloed. Bij deze patiënten wordt over het algemeen geen extra risico op accumulatie aangenomen.

• Diabetes mellitus type 2, wanneer dieet, lichaamsbeweging en gewichtsvermindering alleen niet voldoende zijn.

Glimepiride is ook een bestanddeel van een vaste-dosiscombinatie met pioglitazon (Tandemact), die op een eigen productpagina wordt behandeld. Deze pagina volgt de Spaanse (AEMPS) SmPC van de tabletten van 2 mg en 4 mg; andere nationale SmPC’s kunnen verschillen in bewoording, sterktes en doses.

• Overgevoeligheid voor glimepiride, voor andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden, of voor een van de hulpstoffen.
• Diabetes mellitus type 1.
• Diabetisch coma.
• Ketoacidose.
• Ernstige stoornissen van de nier- of leverfunctie; in deze gevallen is overschakeling op insuline vereist.

De hieronder vermelde reacties zijn gebaseerd op ervaring uit klinische studies met glimepiride en andere sulfonylureumderivaten. De SmPC vermeldt geen enkele reactie als zeer vaak, vaak of soms voorkomend. Hypoglykemie wordt als zelden voorkomend vermeld, maar treedt meestal onmiddellijk op, kan ernstig zijn en is niet altijd gemakkelijk te corrigeren. Het hangt af van individuele factoren zoals eetgewoonten en dosis.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): trombocytopenie, leukopenie, granulocytopenie, agranulocytose, erytropenie, hemolytische anemie en pancytopenie (over het algemeen reversibel na stopzetting van de behandeling); hypoglykemie; smaakstoornis (dysgeusie); haaruitval (alopecia); gewichtstoename.

Zeer zelden (<1/10.000): leukocytoclastische vasculitis; lichte overgevoeligheidsreacties die kunnen overgaan in ernstige reacties met kortademigheid, een daling van de bloeddruk en soms shock; misselijkheid, braken, diarree, abdominale distensie, abdominaal ongemak en buikpijn (in zeer weinig gevallen leidend tot stopzetting van de behandeling); verminderde leverfunctie (bijvoorbeeld met cholestase en geelzucht), hepatitis en leverfalen; verlaagd natrium in het bloed.

Niet bekend: ernstige trombocytopenie (aantal bloedplaatjes lager dan 10.000 per µl) en trombocytopenische purpura; kruisallergie met sulfonylureumderivaten, sulfonamiden of verwante stoffen; voorbijgaande visuele stoornissen, vooral bij het begin van de behandeling, door veranderingen in de bloedglucose; verhoogde leverenzymen; huidovergevoeligheidsreacties zoals jeuk, huiduitslag, urticaria en fotosensibiliteit.

Het gelijktijdig innemen van andere geneesmiddelen met glimepiride kan ongewenste stijgingen of dalingen van het glucoseverlagende effect veroorzaken, daarom mogen andere geneesmiddelen alleen worden ingenomen met medeweten van, of op voorschrift van, de arts.

• CYP2C9: glimepiride wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, dus inductoren (bijvoorbeeld rifampicine) en remmers (bijvoorbeeld fluconazol) veranderen het metabolisme ervan. In een in de literatuur beschreven interactiestudie verdubbelde fluconazol, een van de krachtigste CYP2C9-remmers, de AUC van glimepiride ongeveer.
• Versterkt glucoseverlagend effect (hypoglykemie kan optreden): fenylbutazon, azapropazon en oxyfenbutazon; andere orale antidiabetica en insuline, zoals metformine; salicylaten en p-aminosalicylzuur; anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen; chlooramfenicol, bepaalde langwerkende sulfonamiden, tetracyclines, chinolonantibiotica en claritromycine; coumarine-anticoagulantia; fenfluramine; disopyramide; fibraten; ACE-remmers; fluoxetine en MAO-remmers; allopurinol, probenecide en sulfinpyrazon; sympathicolytica; cyclofosfamide, trofosfamide en ifosfamiden; miconazol en fluconazol; pentoxifylline (hooggedoseerd parenteraal); tritoqualine.
• Verminderd glucoseverlagend effect (de bloedglucose kan stijgen): oestrogenen en progestagenen; saluretica en thiazidediuretica; schildklierstimulerende middelen en glucocorticoïden; fenothiazinederivaten en chloorpromazine; adrenaline en sympathicomimetica; nicotinezuur (hoge doses) en derivaten; laxeermiddelen (langdurig gebruik); fenytoïne en diazoxide; glucagon, barbituraten en rifampicine; acetazolamide.
• H2-receptorantagonisten, bètablokkers, clonidine en reserpine: kunnen het bloedglucoseverlagende effect zowel versterken als verzwakken. Sympathicolytica (bètablokkers, clonidine, guanethidine, reserpine) kunnen de tekenen van adrenerge tegenregulatie bij hypoglykemie verminderen of opheffen.
• Alcohol: kan het glucoseverlagende effect onvoorspelbaar versterken of verzwakken. Alcohol vermijden.
• Coumarinederivaten: glimepiride kan hun effecten versterken of verzwakken.
• Colesevelam: het bindt glimepiride en vermindert de absorptie. Er werd geen interactie waargenomen wanneer glimepiride ten minste 4 uur vóór colesevelam werd ingenomen, dus glimepiride moet ten minste 4 uur daarvoor worden ingenomen.

De behandeling van diabetes berust op een goed dieet, regelmatige lichaamsbeweging en routinematige bloed- en urinecontroles; tabletten of insuline kunnen een niet gevolgd dieet niet goedmaken. De dosis wordt vastgesteld op basis van de resultaten van bloed- en urineglucosetests. Meestal volstaat één dagelijkse dosis, ingenomen kort vóór of tijdens een stevig ontbijt of, als er geen ontbijt wordt genuttigd, kort vóór of tijdens de eerste hoofdmaaltijd. De tabletten worden zonder te kauwen met een weinig vloeistof doorgeslikt.

Aanbevolen dosis

• Startdosis: 1 mg eenmaal daags. Als de controle bevredigend is, wordt dezelfde dosis als onderhoudsdosis gebruikt.
• Titratie: als de controle niet bevredigend is, geleidelijk verhogen op basis van de glykemische controle, met 1 tot 2 weken tussen de stappen, tot 2, 3 of 4 mg per dag.
• Hogere doses: meer dan 4 mg per dag geeft alleen in uitzonderlijke gevallen betere resultaten. De maximale aanbevolen dosis is 6 mg per dag.
• Dalende behoefte: naarmate de diabetescontrole verbetert en de insulinegevoeligheid toeneemt, kan de benodigde dosis dalen. Om hypoglykemie te voorkomen, kan verlaging van de dosis of stopzetting worden overwogen. Ook kan een aanpassing nodig zijn wanneer het lichaamsgewicht, de levensstijl of andere factoren die het risico op hypoglykemie of hyperglykemie verhogen, veranderen.
• Een hypoglykemische reactie bij 1 mg per dag betekent dat de patiënt met een dieet alleen onder controle kan worden gehouden.

Combinatiebehandeling

• Met metformine: als de controle bij de maximale dagdosis metformine niet adequaat is, kan glimepiride worden toegevoegd. De dosis metformine blijft behouden, glimepiride wordt laag gestart en verhoogd tot de maximale dagdosis naargelang de gewenste controle. De combinatie wordt gestart onder nauw medisch toezicht.
• Met insuline: als de controle bij de maximale dagdosis glimepiride niet adequaat is, kan insuline worden toegevoegd. De dosis glimepiride blijft behouden, insuline wordt laag gestart en verhoogd naargelang de gewenste controle. De combinatie wordt gestart onder nauw medisch toezicht.

Overschakelen van andere behandelingen

• Van een ander oraal antidiabeticum: meestal mogelijk. Er wordt rekening gehouden met de sterkte en de halfwaardetijd van het eerdere geneesmiddel. Bij middelen met een lange halfwaardetijd (bijvoorbeeld chloorpropamide) is een uitwasperiode van enkele dagen raadzaam om het risico op additieve hypoglykemie te verkleinen. De aanbevolen startdosis is 1 mg per dag, geleidelijk verhoogd.
• Van insuline: in uitzonderlijke gevallen bij patiënten met type 2-diabetes die met insuline onder controle zijn, onder strikt medisch toezicht.

Speciale patiëntengroepen

• Nier- of leverfunctiestoornis: een ernstige stoornis is een contra-indicatie; zie Contra-indicaties.
• Kinderen en adolescenten: er zijn geen gegevens beneden 8 jaar. Voor de leeftijd van 8 tot 17 jaar zijn er weinig gegevens over glimepiride als monotherapie. De gegevens over veiligheid en werkzaamheid zijn onvoldoende, daarom wordt gebruik in deze populatie niet aanbevolen.

Gemiste dosis

Een gemiste dosis mag niet worden ingehaald door later een grotere dosis in te nemen.

Hypoglykemie

• Glimepiride wordt kort vóór of tijdens een maaltijd ingenomen. Wanneer maaltijden onregelmatig zijn of worden overgeslagen, kan dit tot hypoglykemie leiden.
• Mogelijke symptomen: hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, braken, loomheid, slaperigheid, slaapstoornissen, rusteloosheid, agressie, verminderde concentratie, alertheid en reactietijd, depressie, verwardheid, spraak- en gezichtsstoornissen, afasie, tremor, parese, gevoelsstoornissen, duizeligheid, hulpeloosheid, verlies van zelfbeheersing, delirium, convulsies, suffigheid en bewustzijnsverlies dat kan overgaan in coma, snelle ademhaling en bradycardie. Ook tekenen van adrenerge tegenregulatie kunnen optreden: zweten, klamme huid, angst, tachycardie, hypertensie, hartkloppingen, angina pectoris en hartritmestoornissen.
• Een ernstige aanval kan op een beroerte lijken. De symptomen kunnen bijna altijd snel onder controle worden gebracht door onmiddellijke inname van koolhydraten (suiker); kunstmatige zoetstoffen hebben geen effect. Hypoglykemie kan terugkeren, ook als de eerste maatregelen hebben gewerkt. Een ernstige of langdurige episode die door suiker slechts tijdelijk onder controle komt, vereist onmiddellijke medische behandeling en soms ziekenhuisopname.
• Factoren die hypoglykemie in de hand werken: een patiënt die niet wil of (vaker bij ouderen) niet kan meewerken; ondervoeding, onregelmatige of overgeslagen maaltijden of vasten; wijzigingen in het dieet; een onevenwicht tussen lichaamsbeweging en koolhydraatinname; alcohol, vooral bij overgeslagen maaltijden; verminderde nierfunctie; ernstige leverfunctiestoornis; overdosering; sommige endocriene aandoeningen die het koolhydraatmetabolisme of de tegenregulatie beïnvloeden (sommige schildklieraandoeningen, bijnierschors- of hypofysevoorkwabinsufficiëntie); en andere geneesmiddelen.

Controle

De behandeling vereist regelmatige controle van de bloed- en urineglucose, en het meten van geglycosyleerd hemoglobine wordt aanbevolen. Bloedbeeld (vooral witte bloedcellen en bloedplaatjes) en leverfunctie moeten regelmatig worden gecontroleerd.

Stresssituaties

In stresssituaties (bijvoorbeeld ongevallen, operaties, koortsachtige infecties) kan een tijdelijke overschakeling op insuline geïndiceerd zijn.

Ernstige lever- of nieraandoeningen

Er is geen ervaring met glimepiride bij ernstige leveraandoeningen of bij dialyse. Bij ernstige lever- of nieraandoeningen is overschakeling op insuline geïndiceerd.

G6PD-deficiëntie

Sulfonylureumderivaten kunnen hemolytische anemie veroorzaken bij patiënten met G6PD-deficiëntie. Wees voorzichtig bij deze patiënten en overweeg een alternatief dat geen sulfonylureumderivaat is.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: een gestoorde bloedglucose tijdens de zwangerschap hangt samen met een hoge incidentie van aangeboren afwijkingen en perinatale sterfte, dus de bloedglucose moet tijdens de zwangerschap worden gecontroleerd en er moet insuline worden gebruikt. Vrouwen die een zwangerschap overwegen, moeten dit aan hun arts melden. Er zijn onvoldoende gegevens over glimepiride bij zwangere vrouwen; dierstudies tonen reproductietoxiciteit die verband houdt met de farmacologische werking ervan (hypoglykemie). Glimepiride mag gedurende de gehele zwangerschap niet worden gebruikt. Als een patiënte een zwangerschap plant of ontdekt dat zij zwanger is, moet de behandeling zo snel mogelijk worden gewijzigd naar insuline.
• Borstvoeding: het is niet bekend of glimepiride in de moedermelk bij de mens terechtkomt; het gaat over in rattenmelk. Andere sulfonylureumderivaten gaan over in de moedermelk en er is een risico op hypoglykemie bij borstgevoede zuigelingen, daarom wordt borstvoeding tijdens de behandeling niet aangeraden.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens beschikbaar.

Lactose en natrium

De tabletten bevatten lactosemonohydraat (137,2 mg in de tablet van 2 mg en 135,9 mg in de tablet van 4 mg). Patiënten met erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen deze niet innemen. Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Er zijn geen studies uitgevoerd naar het vermogen om voertuigen te besturen en machines te gebruiken. Concentratie en reactie kunnen worden verminderd door hypoglykemie of hyperglykemie, of door een visuele stoornis, wat een risico vormt wanneer deze vermogens van belang zijn, bijvoorbeeld bij het rijden of het bedienen van machines. Patiënten moeten voorzorgsmaatregelen nemen om hypoglykemie tijdens het rijden te voorkomen. Dit is vooral belangrijk voor patiënten met een verminderd of ontbrekend besef van de waarschuwingssymptomen van hypoglykemie, of met frequente episoden. Er moet dan worden overwogen of het raadzaam is te rijden of machines te bedienen.

Niet bewaren boven 30 °C. Bewaar de tabletten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Ze worden geleverd in PVC/aluminium blisters; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Glimepiride-tabletten worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept aan de patiënt of aan de behandelende kliniek geleverd.