Gliclazide

Gliclazide is een orale bloedglucoseverlagende sulfonylureumverbinding. Volgens de SmPC onderscheidt het zich van verwante stoffen door een stikstofhoudende heterocyclische ring met een endocyclische binding. Het verlaagt de bloedglucose door de insulinesecretie uit de bètacellen van de eilandjes van Langerhans te stimuleren en heeft, naast deze metabole werking, hemovasculaire eigenschappen.

Werkingsmechanisme

• Insulineafgifte: gliclazide bindt aan de sulfonylureumreceptor (SUR1) van de bètacel en sluit ATP-gevoelige kaliumkanalen. De cel depolariseert, spanningsafhankelijke calciumkanalen openen zich en het binnenstromende calcium zet de exocytose van insulinegranula in gang.
• Effect bij diabetes mellitus type 2: het herstelt de eerste piek van de insulinesecretie als reactie op glucose en versterkt de tweede fase. De insulinerespons op een maaltijd of op glucose neemt aanzienlijk toe, en de toename van de postprandiale secretie van insuline en C-peptide blijft bestaan na twee jaar behandeling.
• Hemovasculaire eigenschappen: gliclazide vermindert microtrombose via twee mechanismen die een rol kunnen spelen bij diabetescomplicaties: gedeeltelijke remming van de aggregatie en adhesie van bloedplaatjes, met lagere markers van bloedplaatjesactivatie (bètatromboglobuline en tromboxaan B2), en een effect op de fibrinolytische activiteit van het vasculaire endotheel, met een verhoogde tPA-activiteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie (tablet met gereguleerde afgifte van 30 mg): de plasmaspiegels stijgen geleidelijk gedurende de eerste 6 uur en bereiken tussen 6 en 12 uur na de dosis een plateau. De intra-individuele variabiliteit is laag. Gliclazide wordt volledig geabsorbeerd en voedsel beïnvloedt de snelheid of mate van absorptie niet.
• Distributie: de plasma-eiwitbinding is ongeveer 95% en het distributievolume ongeveer 30 liter. Een enkele dagelijkse dosis van de tablet van 30 mg handhaaft gedurende 24 uur effectieve plasmaconcentraties.
• Metabolisme: voornamelijk hepatisch. Minder dan 1% van het geneesmiddel verschijnt onveranderd in de urine en er zijn geen actieve metabolieten in het plasma aangetoond.
• Eliminatie: voornamelijk als metabolieten uitgescheiden in de urine, met een eliminatiehalfwaardetijd van 12 tot 20 uur.
• Lineariteit: de oppervlakte onder de concentratie-tijdcurve is tot een dosis van 120 mg lineair gerelateerd aan de dosis.
• Speciale populaties: bij ouderen werden geen klinisch significante veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen.

• Diabetes mellitus type 2 (niet-insulineafhankelijk) bij volwassenen, wanneer dieetmaatregelen, lichaamsbeweging en gewichtsverlies alleen niet voldoende zijn om de bloedglucose onder controle te brengen.

Deze pagina volgt de Spaanse SmPC (AEMPS) van de tablet met gereguleerde afgifte van 30 mg. Andere nationaal toegelaten gliclazideproducten, zoals de tabletten van 80 mg die de SmPC noemt bij de beschrijving van een overstap, hebben hun eigen SmPC’s, en sterktes, doses en bewoordingen kunnen verschillen.

• Overgevoeligheid voor gliclazide, voor een van de hulpstoffen of voor andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden.
• Diabetes mellitus type 1.
• Diabetische pre-coma en coma, en diabetische ketoacidose.
• Ernstige nier- of leverinsufficiëntie; in deze gevallen wordt insuline aanbevolen.
• Behandeling met miconazol.
• Borstvoeding.

De SmPC beschrijft de reacties per type en wijst geen frequentiecategorieën toe. De meest voorkomende reactie is hypoglykemie.

• Hypoglykemie: net als bij andere sulfonylureumderivaten kan het optreden bij onregelmatige maaltijden en vooral wanneer maaltijden worden overgeslagen. Symptomen zijn hoofdpijn, intense honger, misselijkheid, braken, lusteloosheid, slaapstoornissen, nervositeit, agressie, concentratieproblemen, verminderde alertheid en vertraagde reacties, depressie, verwardheid, gezichts- en spraakstoornissen, afasie, tremor, parese, gevoelsstoornissen, duizeligheid, hulpeloosheid, verlies van zelfbeheersing, delirium, convulsies, oppervlakkige ademhaling, bradycardie, slaperigheid en bewustzijnsverlies, die kunnen eindigen in coma en overlijden. Er kunnen ook tekenen van adrenerge tegenregulatie optreden: zweten, klamme huid, angst, tachycardie, hypertensie, hartkloppingen, angina pectoris en hartritmestoornissen. De symptomen verdwijnen meestal nadat koolhydraten (suiker) zijn ingenomen; kunstmatige zoetstoffen hebben geen effect. Hypoglykemie kan terugkeren, zelfs na aanvankelijke verlichting, en een ernstige of langdurige episode vereist onmiddellijke medische behandeling of ziekenhuisopname.
• Maag-darmstelselaandoeningen: buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, diarree en constipatie. Ze kunnen worden voorkomen of beperkt door gliclazide bij het ontbijt in te nemen.
• Huid- en onderhuidaandoeningen (minder vaak gemeld): uitslag, pruritus, urticaria, angio-oedeem, erytheem, maculopapulaire uitslag, bulleuze reacties (waaronder het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en auto-immuun bulleuze aandoeningen) en, bij hoge uitzondering, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
• Bloed- en lymfestelselaandoeningen (zeldzaam): anemie, leukopenie, trombocytopenie en granulocytopenie, die over het algemeen omkeerbaar zijn wanneer de behandeling wordt gestaakt.
• Lever- en galaandoeningen: verhoogde leverenzymen (AST, ALT, alkalische fosfatase) of hepatitis, in geïsoleerde gevallen. De behandeling moet worden gestaakt als cholestatische geelzucht optreedt; deze bevindingen verdwijnen meestal na het stoppen.
• Oogaandoeningen: voorbijgaande visusstoornissen, vooral aan het begin van de behandeling, door veranderingen in de bloedglucose.
• Klasse-effecten (gezien bij andere sulfonylureumderivaten): erytrocytopenie, agranulocytose, hemolytische anemie, pancytopenie, allergische vasculitis, hyponatriëmie, verhoogde leverenzymen en zelfs verminderde leverfunctie (met cholestase en geelzucht) en hepatitis, die na stopzetting verdwenen of in geïsoleerde gevallen voortschreden tot levensbedreigend leverfalen.

Gecontra-indiceerde combinatie

• Miconazol (systemisch, orale gel): verhoogt het hypoglykemische effect, met mogelijke hypoglykemische symptomen of zelfs coma.

Niet aanbevolen combinaties

• Fenylbutazon (systemisch): verhoogt het hypoglykemische effect van sulfonylureumderivaten (verdringt ze van plasma-eiwitten en/of vermindert hun eliminatie). Een ander ontstekingsremmend geneesmiddel verdient de voorkeur; zo niet, waarschuw dan de patiënt, benadruk zelfcontrole van de bloedglucose en pas de dosis zo nodig aan tijdens en na de ontstekingsremmende behandeling.
• Alcohol: verhoogt de hypoglykemische reactie (door remming van compensatoire reacties) en kan leiden tot hypoglykemisch coma. Vermijd alcohol en geneesmiddelen die alcohol bevatten.
• Danazol: heeft een diabetogeen effect. Als het niet kan worden vermeden, waarschuw dan de patiënt, controleer de glucose in bloed en urine en pas de dosis van het antidiabeticum aan tijdens en na danazol.

Combinaties die voorzorgsmaatregelen vereisen (hypoglykemie kan optreden)

• Andere antidiabetica (insulines, acarbose, metformine, thiazolidinedionen, DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten), bètablokkers, fluconazol, ACE-remmers (captopril, enalapril), H2-receptorantagonisten, MAO-remmers, sulfonamiden, claritromycine en niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen.

Combinaties die voorzorgsmaatregelen vereisen (bloedglucose kan stijgen)

• Chloorpromazine (hoge doses, boven 100 mg per dag): verhoogt de bloedglucose door de insulineafgifte te verminderen.
• Glucocorticoïden (systemisch en lokaal: intra-articulair, cutaan, rectaal) en tetracosactide: verhogen de bloedglucose, met mogelijke ketose. Benadruk controle van de glucose, vooral aan het begin.
• Ritodrine, salbutamol en terbutaline (intraveneus): verhogen de bloedglucose via bèta-2-agonistische effecten; insuline kan nodig zijn.
• Sint-janskruid (Hypericum perforatum): verlaagt de blootstelling aan gliclazide. Benadruk controle van de bloedglucose.

Overig

• Fluorchinolonen: er zijn stoornissen van de bloedglucose gemeld, zowel hypoglykemie als hyperglykemie, vooral bij oudere patiënten. Controleer de bloedglucose zorgvuldig bij gelijktijdig gebruik.
• Anticoagulantia (warfarine en andere): sulfonylureumderivaten kunnen het anticoagulerende effect versterken, waardoor de dosis van het anticoagulans mogelijk moet worden aangepast.
• Voedsel: een consistente voedselinname vermindert het risico op hypoglykemie.

Gliclazide tabletten met gereguleerde afgifte van 30 mg worden oraal ingenomen als eenmalige dagelijkse dosis bij het ontbijt. De tablet of tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Zoals bij alle bloedglucoseverlagende geneesmiddelen past de voorschrijver de dosis aan op de metabole respons (bloedglucose en HbA1c).

Aanbevolen dosis

• Bereik: 1 tot 4 tabletten per dag, dat wil zeggen 30 tot 120 mg, in één orale dosis bij het ontbijt.
• Startdosis: 30 mg per dag. Als de bloedglucose voldoende onder controle is, kan deze dosis als onderhoudsdosis worden gebruikt.
• Titratie: als de controle onvoldoende is, kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd tot 60, 90 of 120 mg per dag. Laat minstens 1 maand tussen de verhogingen, behalve bij patiënten bij wie de bloedglucose na twee weken behandeling niet is gedaald; de dosis kan dan aan het eind van de tweede week worden verhoogd.
• Maximum: 120 mg per dag.

Overstap en combinatie

• Van gliclazide tabletten van 80 mg: één tablet van 80 mg is vergelijkbaar met één tablet met gereguleerde afgifte van 30 mg, zodat de overstap kan worden gemaakt met zorgvuldige bloedcontrole.
• Van een ander oraal antidiabeticum: er wordt rekening gehouden met de dosis en de halfwaardetijd van het vorige geneesmiddel, en een overgangsperiode is over het algemeen niet nodig. Begin met 30 mg en pas aan zoals hierboven. Bij vervanging van een sulfonylureumderivaat met een lange halfwaardetijd kunnen enkele behandelvrije dagen nodig zijn om een additief effect te vermijden dat hypoglykemie zou kunnen veroorzaken.
• Combinatiebehandeling: gliclazide kan worden gecombineerd met biguaniden, alfaglucosidaseremmers of insuline. Als de bloedglucose met gliclazide 30 mg onvoldoende onder controle is, kan onder nauwgezet medisch toezicht insuline worden toegevoegd.

Speciale populaties

• Ouderen: dezelfde dosering als bij patiënten jonger dan 65 jaar.
• Nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige functiestoornis kan de gebruikelijke dosering met zorgvuldige controle worden gebruikt, zoals in klinische studies is bevestigd. Ernstige functiestoornis is een contra-indicatie.
• Patiënten met risico op hypoglykemie: bij ondervoede of slecht gevoede patiënten, bij patiënten met ernstige of slecht gecompenseerde endocriene aandoeningen (hypofyse-insufficiëntie, hypothyreoïdie, adrenocorticotrope insufficiëntie), bij patiënten die een langdurige en/of hooggedoseerde behandeling met corticosteroïden afronden en bij patiënten met ernstige vaatziekte (ernstige coronaire of carotisziekte, diffuse vaatziekte) wordt begonnen met de minimale dagelijkse dosis van 30 mg.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar bij kinderen.

Gemiste dosis

Als een dosis wordt gemist, mag de dosis van de volgende dag niet worden verhoogd.

Hypoglykemie

• Alleen voorschrijven aan patiënten die regelmatig eten, inclusief ontbijt. Een regelmatige koolhydraatinname is belangrijk omdat hypoglykemie waarschijnlijker is als een maaltijd wordt uitgesteld, te weinig wordt gegeten of het voedsel weinig koolhydraten bevat. Het risico is groter bij caloriearme diëten, na langdurige of zware inspanning, na alcohol of wanneer meerdere bloedglucoseverlagende geneesmiddelen worden gecombineerd.
• Episoden kunnen ernstig en langdurig zijn; ziekenhuisopname en glucose gedurende enkele dagen kunnen nodig zijn.
• Factoren die het risico verhogen zijn onder meer een patiënt die weigert of niet kan meewerken (vooral ouderen), ondervoeding, onregelmatige of overgeslagen maaltijden, vasten, een wanverhouding tussen inspanning en koolhydraatinname, nierinsufficiëntie, ernstige leverinsufficiëntie, overdosering, sommige endocriene aandoeningen (schildklieraandoeningen, hypofyse-insufficiëntie, bijnierinsufficiëntie) en sommige gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
• Patiënten en hun families moeten worden geïnformeerd over het risico, de symptomen en de behandeling van hypoglykemie, de uitlokkende situaties en het belang van dieet, regelmatige lichaamsbeweging en regelmatige controle van de bloedglucose.

Nier- en leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek en/of farmacodynamiek van gliclazide kan veranderen bij ernstige lever- of nierinsufficiëntie. Hypoglykemie bij deze patiënten kan langdurig zijn en vereist passende behandeling.

Slechte glykemische controle en secundair falen

De glykemische controle kan worden beïnvloed door sint-janskruidpreparaten, koorts, trauma, infectie of een operatie; insuline kan dan nodig zijn. Het bloedglucoseverlagende effect van orale antidiabetica, waaronder gliclazide, neemt bij veel patiënten in de loop van de tijd af, door progressie van diabetes of een zwakkere respons (secundair falen). Controleer, voordat tot secundair falen wordt geconcludeerd, of de dosis en de therapietrouw aan het dieet adequaat zijn.

Bloedglucosestoornissen met fluorchinolonen

Hypoglykemie en hyperglykemie zijn gemeld bij diabetespatiënten die fluorchinolonen gebruiken, vooral bij ouderen. Zorgvuldige controle van de bloedglucose wordt aanbevolen wanneer gliclazide en een fluorchinolon samen worden gebruikt.

Laboratoriumonderzoek

Het geglyceerd hemoglobine (en de nuchtere plasmaglucose) wordt gemeten om de glykemische controle te beoordelen, en zelfcontrole van de bloedglucose kan ook helpen.

G6PD-deficiëntie en porfyrie

• Sulfonylureumderivaten kunnen hemolytische anemie veroorzaken bij patiënten met G6PD-deficiëntie. Wees voorzichtig bij deze patiënten en overweeg een behandeling die geen sulfonylureumderivaat is.
• Bij patiënten met porfyrie zijn gevallen van acute porfyrie beschreven met andere sulfonylureumderivaten.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens (minder dan 300 zwangerschappen) over gliclazide. Het was niet teratogeen bij dieren. Uit voorzorg heeft het de voorkeur gliclazide tijdens de zwangerschap te vermijden. Diabetes moet vóór de conceptie onder controle worden gebracht om het risico op aangeboren afwijkingen door onbehandelde diabetes te verminderen. Orale bloedglucoseverlagende middelen worden niet aanbevolen; insuline is de eerste keuze, en de behandeling moet worden omgezet op insuline voordat wordt geprobeerd zwanger te worden of zodra een zwangerschap wordt ontdekt.
• Borstvoeding: het is niet bekend of gliclazide of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege het risico op neonatale hypoglykemie is het gecontra-indiceerd bij moeders die borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er werd geen effect op de vruchtbaarheid of de voortplantingsfunctie waargenomen bij vrouwelijke en mannelijke ratten.

Effect op de rijvaardigheid

Gliclazide heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten de symptomen van hypoglykemie kunnen herkennen en voorzichtig zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines, vooral aan het begin van de behandeling.

De tabletten hebben geen speciale bewaarcondities nodig. Ze worden geleverd in aluminium/PVC-blisterverpakkingen in kartonnen dozen; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

3 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Alleen op recept (Rx). Gliclazide tabletten met gereguleerde afgifte worden thuis ingenomen, dus ze worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.