Glipizyd

Glipizyd jest doustnym lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych sulfonylomocznika. Jego główne działanie polega na pobudzaniu wydzielania insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych, dlatego jego działanie zależy od obecności czynnych komórek beta. Przyczyniają się do niego także efekty pozatrzustkowe, takie jak nasilenie działania insuliny.

Mechanizm działania

• Wydzielanie insuliny: glipizyd wiąże się z receptorem sulfonylomocznika w błonie komórki beta trzustki i zamyka kanały potasowe wrażliwe na ATP. Komórka ulega depolaryzacji, otwierają się bramkowane napięciem kanały wapniowe, a napływ wapnia wyzwala uwalnianie ziarnistości insuliny.
• Odpowiedź na posiłki: uwalnianie insuliny jest pobudzane w odpowiedzi na pokarm. Stężenie insuliny na czczo nie jest zwiększone, nawet podczas długotrwałego leczenia, ale odpowiedź insulinowa po posiłku pozostaje nasilona po sześciu miesiącach. U pacjentów z cukrzycą odpowiedź pojawia się około 30 minut po dawce, a podwyższone stężenia insuliny nie utrzymują się dłużej niż stymulacja pokarmem.
• Czas działania: kontrola stężenia glukozy we krwi utrzymuje się do 24 godzin po pojedynczej dawce, mimo że stężenia w osoczu spadają wtedy do niewielkiej części wartości szczytowej.
• Efekty pozatrzustkowe: SmPC opisuje nasilenie działania insuliny. DrugBank dodaje, że glipizyd może działać na komórki alfa i delta trzustki, hamując wydzielanie glukagonu i pobudzając wydzielanie somatostatyny.
• Zmienna odpowiedź: u niektórych pacjentów na początku nie ma odpowiedzi albo z czasem tracą oni odpowiedź na pochodne sulfonylomocznika. Glipizyd może być skuteczny u niektórych pacjentów, u których nie było odpowiedzi na inną pochodną sulfonylomocznika lub przestała ona występować.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: równomierne, szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego, z minimalnym metabolizmem pierwszego przejścia; 80–100% dawki jest dostępne biologicznie. Stężenia maksymalne osiągane są od 1 do 3 godzin po pojedynczej dawce doustnej. Pokarm nie zmienia całkowitego wchłaniania, ale opóźnia je o około 40 minut, dlatego glipizyd działa najlepiej, gdy jest przyjmowany 30 minut przed posiłkiem.
• Dystrybucja: około 98–99% wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosi około 11 litrów, co wskazuje na przestrzeń zewnątrzkomórkową. Glipizyd nie kumuluje się w osoczu po wielokrotnym podawaniu doustnym.
• Metabolizm: rozległy, głównie w wątrobie. Głównymi metabolitami są nieczynne zhydroksylowane produkty i polarne koniugaty.
• Eliminacja: okres półtrwania 2–4 godziny u zdrowych osób po podaniu doustnym lub dożylnym. Metabolity są wydalane głównie z moczem; mniej niż 10% dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej.
• Szczególne grupy pacjentów: zaburzenia czynności wątroby lub nerek mogą wydłużać czas przebywania leku w organizmie i zmniejszać zdolność glukoneogenezy, co zwiększa ryzyko ciężkiej hipoglikemii.

• Cukrzyca typu 2: leczenie u dorosłych, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne nie są wystarczające do poprawy kontroli glikemii.
• Stosowanie: w monoterapii lub razem z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi albo z insuliną, gdy dieta i ćwiczenia zawiodły. Dieta i ćwiczenia muszą być kontynuowane w trakcie leczenia.
• Krótkie kuracje: u pacjentów, u których dieta zwykle kontroluje stężenie glukozy we krwi, krótkie okresy stosowania glipizydu mogą wystarczyć do pokrycia przejściowej utraty kontroli.

• Nadwrażliwość na glipizyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Cukrzyca typu 1.
• Kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy.
• Śpiączka cukrzycowa.

Reakcje wymienione w SmPC to głównie hipoglikemia i działania ze strony przewodu pokarmowego; większość pozostałych ma nieznaną częstość. Żadna reakcja nie jest wymieniona jako bardzo częsta, rzadka lub bardzo rzadka.

Częste (≥1/100 do <1/10): hipoglikemia; nudności, biegunka, ból w górnej części brzucha i ból brzucha (działania ze strony przewodu pokarmowego wydają się zależne od dawki i zwykle ustępują, gdy dawka zostanie podzielona lub zmniejszona).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zawroty głowy, senność i drżenie (zwykle przemijające, mogą być objawem hipoglikemii); niewyraźne widzenie; wymioty; żółtaczka cholestatyczna; wyprysk (zwykle ustępuje w trakcie dalszego leczenia).

Częstość nieznana: agranulocytoza, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia; hiponatremia; splątanie, ból głowy i złe samopoczucie; podwójne widzenie, zaburzenia widzenia i zmniejszenie ostrości wzroku; zaparcia; nieprawidłowa czynność wątroby i zapalenie wątroby; alergiczne zapalenie skóry, rumień, wysypka odropodobna i plamisto-grudkowa, pokrzywka, świąd i reakcje nadwrażliwości na światło; porfiria nieostra; zwiększone stężenia AspAT, dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasadowej, mocznika i kreatyniny we krwi (związek z glipizydem jest niejasny, a zmiany te rzadko powodują objawy).

Ważne ciężkie reakcje to ciężka hipoglikemia, która może przejść w śpiączkę i wymagać leczenia w szpitalu; zaburzenia krwi, takie jak agranulocytoza, pancytopenia i niedokrwistość hemolityczna; oraz żółtaczka cholestatyczna, w którym to przypadku leczenie należy przerwać. Podczas stosowania innych pochodnych sulfonylomocznika zgłaszano niedokrwistość aplastyczną i reakcje podobne do reakcji po disulfiramie.

Kilka leków zmienia działanie glipizydu obniżające stężenie glukozy we krwi. Gdy u pacjenta przyjmującego glipizyd rozpoczyna się lub przerywa stosowanie jednego z poniższych leków, pacjenta należy obserwować pod kątem objawów hipoglikemii (w przypadku leków nasilających działanie) lub utraty kontroli glikemii (w przypadku leków osłabiających działanie).

• Alkohol: może nasilać reakcję hipoglikemiczną, która może prowadzić do śpiączki hipoglikemicznej. Należy unikać nadmiernego lub przewlekłego spożywania alkoholu.
• Azolowe leki przeciwgrzybicze: mikonazol nasila działanie aż do śpiączki; po flukonazolu obserwowano hipoglikemię, prawdopodobnie dlatego, że wydłuża on okres półtrwania glipizydu; worykonazolu nie badano, ale może on zwiększać stężenia pochodnych sulfonylomocznika. W przypadku każdego z nich należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi.
• NLPZ (na przykład fenylobutazon): nasilają działanie, wypierając pochodne sulfonylomocznika z połączeń z białkami osocza i/lub zmniejszając ich eliminację.
• Salicylany: duże dawki kwasu acetylosalicylowego nasilają działanie, ponieważ w takich dawkach sam obniża stężenie glukozy we krwi.
• Beta-adrenolityki: maskują objawy hipoglikemii, takie jak kołatanie serca i przyspieszone tętno; większość niekardioselektywnych beta-adrenolityków zwiększa ponadto częstość i ciężkość hipoglikemii.
• Inhibitory ACE: mogą nasilać działanie obniżające stężenie glukozy u chorych na cukrzycę przyjmujących pochodne sulfonylomocznika, w związku z czym może być konieczne zmniejszenie dawki glipizydu.
• Antagoniści receptora H2 (na przykład cymetydyna): mogą nasilać działanie.
• Leki zobojętniające kwas żołądkowy: wodorotlenek magnezu i wodorowęglan sodu zwiększały szybkość, lecz nie całkowitą ilość wchłanianego glipizydu; wodorotlenek glinu tego nie czynił.
• Inhibitory MAO, chinolony i leki silnie wiążące się z białkami takie jak chloramfenikol, sulfonamidy, probenecyd lub pochodne kumaryny: mogą nasilać działanie pochodnych sulfonylomocznika.
• Leki osłabiające działanie i powodujące hiperglikemię: fenotiazyny (na przykład chlorpromazyna w dawce powyżej 100 mg na dobę), kortykosteroidy, leki sympatykomimetyczne (na przykład rytodryna, salbutamol, terbutalina), tiazydy i inne leki moczopędne, leki wpływające na czynność tarczycy, doustne środki antykoncepcyjne, estrogeny i progestageny, fenytoina, kwas nikotynowy, izoniazyd i blokery kanału wapniowego.

Dawkę ustala indywidualnie lekarz prowadzący na podstawie tolerancji i wyników pomiarów stężenia glukozy we krwi. Tabletki połyka się, popijając wystarczającą ilością wody. Zazwyczaj Minodiab przyjmuje się w ciągu 30 minut przed posiłkiem, aby uzyskać najlepszą kontrolę wzrostu stężenia glukozy po jedzeniu. Dieta i ćwiczenia muszą być kontynuowane równolegle z każdym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym, w tym z glipizydem.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 5 mg na dobę, przyjmowane przed śniadaniem lub obiadem.
• Dostosowywanie dawki: stopniowe zwiększanie o 2,5 do 5 mg, w odstępach co najmniej kilku dni (zwykle 3 do 7 dni), w zależności od kontroli glikemii.
• Dawka podtrzymująca: niektórzy pacjenci są kontrolowani jedną dawką dobową, do maksymalnie 15 mg na dobę w jednej dawce. Jeśli to nie wystarcza, dawkę można podzielić na dwie. Dawki powyżej 15 mg należy podzielić na co najmniej dwie dawki przyjmowane przed posiłkami. Całkowite dawki dobowe powyżej 30 mg (w dwóch dawkach) podawano bezpiecznie przez długi czas. Pacjentów można zwykle kontrolować dawką 2,5–30 mg na dobę, a maksymalna zalecana dawka wynosi 40 mg na dobę.

Zmiana leczenia i leczenie skojarzone

• Z insuliny: pacjentów z cukrzycą typu 2 kontrolowanych insuliną można przestawić na glipizyd. Jeśli zapotrzebowanie na insulinę wynosi 20 jednostek na dobę lub mniej, insulinę można odstawić i rozpocząć stosowanie glipizydu w zwykłej zalecanej dawce, pozostawiając kilka dni przed kolejnym zwiększeniem. Przy większym zapotrzebowaniu na insulinę dawkę insuliny zmniejsza się o około 50% i rozpoczyna glipizyd w zwykłej dawce (dokładny próg dawki insuliny podano w SmPC). Dalsze zmniejszanie dawki insuliny zależy od odpowiedzi pacjenta; pacjent powinien kontrolować stężenie glukozy we krwi i skontaktować się z lekarzem, jeśli wyniki są nieprawidłowe. Hospitalizacja w okresie przejściowym może być wskazana, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących więcej niż 40 jednostek insuliny na dobę.
• Z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: okres przejściowy nie jest potrzebny, a poprzedni lek można odstawić nagle. W przypadku leków o długim okresie półtrwania, takich jak chlorpropamid, wskazana jest ściślejsza kontrola w ciągu pierwszych 1–2 tygodni, ponieważ działania mogą się sumować.
• Z insuliną: łączenie doustnych leków przeciwcukrzycowych z insuliną wydaje się poprawiać kontrolę glikemii przy mniejszych dawkach insuliny niż w przypadku samej insuliny. Może to być przydatne u niektórych pacjentów, ale zwiększa ryzyko hipoglikemii.
• Z innymi lekami obniżającymi stężenie glukozy: gdy do glipizydu dodaje się inny lek, rozpoczyna się go od najmniejszej zalecanej dawki, kontrolując objawy hipoglikemii. Gdy glipizyd dodaje się do innych leków obniżających stężenie glukozy, rozpoczyna się go od 5 mg; pacjenci bardziej wrażliwi mogą zaczynać od mniejszej dawki, a następnie dawkę zwiększa się według oceny klinicznej.

Szczególne grupy pacjentów

• Pacjenci w podeszłym wieku i pacjenci z grupy wysokiego ryzyka: dawkę zwiększa się o 2,5 lub 5 mg w zależności od odpowiedzi glikemicznej, z odstępem kilku dni między zwiększeniami.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: mogą wydłużać czas przebywania leku w organizmie i zmniejszać zdolność glukoneogenezy, dlatego dawki początkowe i podtrzymujące należy dostosować. Leczenie można rozpocząć od 2,5 mg na dobę.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci.

Hipoglikemia

Podobnie jak wszystkie pochodne sulfonylomocznika, glipizyd może powodować ciężką hipoglikemię, która może przejść w śpiączkę i wymagać leczenia w szpitalu. Wymaga to odpowiedniej terapii glukozą i obserwacji przez 24 do 48 godzin. Hipoglikemia występuje częściej przy małej podaży kalorii, po długotrwałym wysiłku, przy spożywaniu alkoholu lub gdy łączy się kilka leków przeciwcukrzycowych. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek zwiększają ryzyko ciężkich epizodów. Osoby w podeszłym wieku, osłabione lub niedożywione oraz pacjenci z niewydolnością nadnerczy lub przysadki są szczególnie wrażliwi. Objawy mogą być trudne do rozpoznania u osób w podeszłym wieku i u pacjentów przyjmujących beta-adrenolityki. Pacjentów i ich rodziny należy poinformować o ryzyku hipoglikemii, jej przyczynach, objawach i leczeniu. Zaleca się szczególną ostrożność, gdy równocześnie z glipizydem potrzebny jest lek przeciwgrzybiczy.

Stres, utrata skuteczności i monitorowanie

• Sytuacje stresowe: w urazie, podczas operacji lub w chorobie zakaźnej i gorączkowej może być potrzebna czasowa insulinoterapia w celu utrzymania kontroli metabolicznej.
• Wtórna nieskuteczność: działanie leków obniżających stężenie glukozy, w tym glipizydu, często słabnie z czasem z powodu postępu choroby lub słabszej odpowiedzi. Zanim uzna się to za wtórną nieskuteczność, należy sprawdzić, czy dawka oraz przestrzeganie diety i ćwiczeń są odpowiednie. Pierwotna nieskuteczność oznacza, że lek jest nieskuteczny od pierwszego zastosowania.
• Monitorowanie: stężenie glukozy we krwi kontroluje się regularnie, a hemoglobinę glikowaną mierzy się i uwzględnia zgodnie z aktualnymi celami leczenia.

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Pochodne sulfonylomocznika mogą powodować niedokrwistość hemolityczną u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Glipizyd należy podawać tym pacjentom ostrożnie i rozważyć alternatywę niebędącą pochodną sulfonylomocznika.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: glipizyd należy podawać tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko dla płodu. Nieprawidłowo wysokie stężenie glukozy we krwi w ciąży wiąże się z większą liczbą wad wrodzonych, dlatego specjaliści zalecają w ciąży insulinę, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi blisko normy. U noworodków, których matki przyjmowały pochodne sulfonylomocznika w czasie porodu, zgłaszano ciężką i długotrwałą hipoglikemię (4 do 10 dni). Jeśli glipizyd jest stosowany w ciąży, należy go odstawić co najmniej na miesiąc przed porodem i zastosować inne leczenie, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi blisko normy.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy glipizyd przenika do mleka matki, chociaż niektóre pochodne sulfonylomocznika przenikają. Ponieważ u niemowlęcia może rozwinąć się hipoglikemia, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią lub przerwanie stosowania leku, w zależności od znaczenia leczenia dla matki. Jeśli leczenie zostanie przerwane, a sama dieta nie wystarcza, należy rozważyć insulinę.

Laktoza

Każda tabletka 5 mg zawiera 153 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Koncentracja i czas reakcji mogą być zaburzone przez hipoglikemię, hiperglikemię lub osłabienie widzenia, co stanowi ryzyko podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy niskiego i wysokiego stężenia glukozy we krwi oraz zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Tabletki Minodiab nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach z PVC/PVC-aluminium (hiszpańska SmPC wymienia opakowanie zawierające 100 tabletek). Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

5 lat. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy pacjenta. Tabletki glipizydu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej go klinice na receptę. Nie wymagają łańcucha chłodniczego.