Glipizida

A glipizida é um hipoglicemiante oral do tipo sulfonilureia. A sua principal ação é estimular a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas, pelo que o seu efeito depende da existência de células beta funcionais. Os efeitos fora do pâncreas, como a potenciação da ação da insulina, também contribuem.

Mecanismo de ação

• Secreção de insulina: a glipizida liga-se ao recetor das sulfonilureias na membrana da célula beta pancreática e fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP. A célula despolariza-se, os canais de cálcio dependentes da voltagem abrem-se e a entrada de cálcio desencadeia a libertação de grânulos de insulina.
• Resposta às refeições: a libertação de insulina é estimulada em resposta aos alimentos. Os níveis de insulina em jejum não aumentam, mesmo com tratamento prolongado, mas a resposta da insulina após uma refeição continua aumentada aos seis meses. Nos doentes com diabetes, a resposta ocorre cerca de 30 minutos após uma dose, e os níveis elevados de insulina não se mantêm para além da estimulação pelos alimentos.
• Duração do efeito: o controlo da glucose no sangue dura até 24 horas após uma dose única, embora as concentrações plasmáticas tenham entretanto descido para uma pequena fração do seu pico.
• Efeitos extrapancreáticos: o RCM descreve uma potenciação da ação da insulina. O DrugBank acrescenta que a glipizida pode atuar nas células alfa e delta do pâncreas, suprimindo a secreção de glucagon e estimulando a de somatostatina.
• Resposta variável: alguns doentes não respondem inicialmente, ou perdem com o tempo a resposta às sulfonilureias. A glipizida pode ser eficaz em alguns doentes que não responderam, ou deixaram de responder, a outra sulfonilureia.

Farmacocinética

• Absorção: uniforme, rápida e completa a partir do intestino, com metabolismo de primeira passagem mínimo; 80–100% de uma dose é biodisponível. As concentrações máximas são atingidas 1 a 3 horas após uma dose oral única. Os alimentos não alteram a absorção total, mas atrasam-na cerca de 40 minutos, razão pela qual a glipizida atua melhor quando tomada 30 minutos antes de uma refeição.
• Distribuição: cerca de 98–99% ligada às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição aparente após administração intravenosa é de cerca de 11 litros, o que indica o compartimento extracelular. A glipizida não se acumula no plasma com doses orais repetidas.
• Metabolismo: extenso, principalmente no fígado. Os principais metabolitos são produtos hidroxilados inativos e conjugados polares.
• Eliminação: semivida de 2–4 horas em indivíduos saudáveis após administração oral ou intravenosa. Os metabolitos são excretados principalmente na urina; menos de 10% da dose aparece inalterada na urina.
• Populações especiais: a insuficiência hepática ou renal pode prolongar o tempo que o medicamento permanece no organismo e reduzir a capacidade de gluconeogénese, o que aumenta o risco de hipoglicemia grave.

• Diabetes mellitus tipo 2: tratamento em adultos quando a dieta e o exercício físico não são adequados para melhorar o controlo glicémico.
• Utilização: isolada, ou em conjunto com outros antidiabéticos orais ou com insulina, depois de a dieta e o exercício terem falhado. A dieta e o exercício têm de ser mantidos durante o tratamento.
• Ciclos curtos: em doentes cuja dieta normalmente controla a glucose no sangue, períodos curtos de glipizida podem ser suficientes para cobrir uma perda temporária de controlo.

• Hipersensibilidade à glipizida ou a qualquer um dos excipientes.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Cetoacidose diabética.
• Coma diabético.

As reações listadas no RCM são principalmente hipoglicemia e efeitos gastrointestinais; a maioria das restantes tem frequência desconhecida. Nenhuma reação está listada como muito frequente, rara ou muito rara.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): hipoglicemia; náuseas, diarreia, dor abdominal superior e dor abdominal (os efeitos gastrointestinais parecem estar relacionados com a dose e geralmente desaparecem quando a dose é dividida ou reduzida).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): tonturas, sonolência e tremor (geralmente transitórios, e podem ser um sintoma de hipoglicemia); visão turva; vómitos; icterícia colestática; eczema (geralmente desaparece com a continuação do tratamento).

Desconhecido: agranulocitose, leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica e pancitopenia; hiponatremia; confusão, cefaleia e mal-estar; visão dupla, perturbações visuais e diminuição da acuidade visual; obstipação; função hepática anormal e hepatite; dermatite alérgica, eritema, erupção cutânea morbiliforme e maculopapular, urticária, prurido e reações de fotossensibilidade; porfiria não aguda; aumento dos níveis sanguíneos de AST, lactato desidrogenase, fosfatase alcalina, ureia e creatinina (a relação com a glipizida não é clara e estes raramente causam sintomas).

As reações graves importantes são a hipoglicemia grave, que pode evoluir para coma e exigir cuidados hospitalares; as doenças do sangue, como a agranulocitose, a pancitopenia e a anemia hemolítica; e a icterícia colestática, caso em que o tratamento deve ser interrompido. Com outras sulfonilureias, foram notificadas anemia aplástica e reações semelhantes às do dissulfiram.

Vários medicamentos alteram o efeito da glipizida na redução da glucose no sangue. Quando um dos medicamentos abaixo é iniciado ou suspenso num doente que toma glipizida, o doente deve ser observado quanto a sintomas de hipoglicemia (no caso dos medicamentos que aumentam o efeito) ou de perda do controlo glicémico (no caso dos que o reduzem).

• Álcool: pode potenciar uma reação hipoglicémica, que pode levar a coma hipoglicémico. Deve evitar-se o consumo excessivo ou crónico de álcool.
• Antifúngicos azólicos: o miconazol potencia o efeito, até ao coma; após o fluconazol foi observada hipoglicemia, possivelmente porque prolonga a semivida da glipizida; o voriconazol não foi estudado, mas pode aumentar as concentrações de sulfonilureias. A glucose no sangue deve ser monitorizada de perto com cada um deles.
• AINE (por exemplo, fenilbutazona): aumentam o efeito ao deslocarem as sulfonilureias das proteínas plasmáticas e/ou ao reduzirem a sua eliminação.
• Salicilatos: doses elevadas de ácido acetilsalicílico aumentam o efeito, uma vez que, nessas doses, reduz por si só a glucose no sangue.
• Bloqueadores beta: mascaram sintomas de hipoglicemia como palpitações e frequência cardíaca rápida; a maioria dos bloqueadores beta não cardiosseletivos aumenta também a incidência e a gravidade da hipoglicemia.
• Inibidores da ECA: podem aumentar o efeito de redução da glucose em doentes diabéticos medicados com sulfonilureias, pelo que pode ser necessário reduzir a dose de glipizida.
• Antagonistas dos recetores H2 (por exemplo, cimetidina): podem potenciar o efeito.
• Antiácidos: o hidróxido de magnésio e o bicarbonato de sódio aumentaram a velocidade, mas não a quantidade total, de absorção da glipizida; o hidróxido de alumínio não.
• Inibidores da MAO, quinolonas e medicamentos com elevada ligação às proteínas, como o cloranfenicol, as sulfonamidas, a probenecida ou os derivados da cumarina: podem potenciar as sulfonilureias.
• Medicamentos que reduzem o efeito e causam hiperglicemia: fenotiazinas (por exemplo, clorpromazina acima de 100 mg por dia), corticosteroides, simpaticomiméticos (por exemplo, ritodrina, salbutamol, terbutalina), tiazidas e outros diuréticos, medicamentos para a função da tiroide, contracetivos orais, estrogénios e progestagénios, fenitoína, ácido nicotínico, isoniazida e bloqueadores dos canais de cálcio.

A dose é definida individualmente pelo médico assistente com base na tolerabilidade e nos resultados da glucose no sangue. Os comprimidos são engolidos com água suficiente. Em geral, o Minodiab é tomado nos 30 minutos antes de uma refeição para obter o melhor controlo da subida da glucose após a refeição. A dieta e o exercício têm de ser mantidos juntamente com qualquer antidiabético oral, incluindo a glipizida.

Dose recomendada

• Dose inicial: 5 mg por dia, tomados antes do pequeno-almoço ou do almoço.
• Titulação: aumentar gradualmente em passos de 2,5 a 5 mg, com intervalos de pelo menos alguns dias (geralmente 3 a 7 dias), de acordo com o controlo glicémico.
• Manutenção: alguns doentes ficam controlados com uma única dose diária, até um máximo de 15 mg por dia numa só toma. Se isso não for suficiente, a dose pode ser dividida em duas. As doses superiores a 15 mg devem ser divididas em, pelo menos, duas tomas antes das refeições. Foram administradas com segurança a longo prazo doses diárias totais superiores a 30 mg (em duas tomas). Os doentes podem geralmente ser controlados com 2,5–30 mg por dia, e a dose máxima recomendada é de 40 mg por dia.

Mudança de tratamento e tratamento combinado

• De insulina: os doentes com diabetes tipo 2 controlados com insulina podem mudar de tratamento. Se a necessidade de insulina for de 20 unidades por dia ou menos, a insulina pode ser suspensa e a glipizida iniciada na dose recomendada habitual, deixando passar alguns dias antes do aumento seguinte. Para necessidades de insulina mais elevadas, a insulina é reduzida em cerca de 50% e a glipizida iniciada na dose habitual (ver o RCM para o limiar exato da dose de insulina). As reduções adicionais de insulina seguem a resposta do doente; o doente deve verificar a glucose no sangue e contactar o médico se as leituras forem anormais. A hospitalização durante a transição pode ser aconselhável, especialmente para doentes com mais de 40 unidades de insulina por dia.
• De outro antidiabético oral: não é necessário período de transição, e o medicamento anterior pode ser suspenso abruptamente. Com medicamentos de semivida longa, como a clorpropamida, é aconselhável uma monitorização mais apertada durante as primeiras 1–2 semanas, porque os efeitos podem somar-se.
• Com insulina: a combinação de antidiabéticos orais com insulina parece melhorar o controlo glicémico com doses de insulina mais baixas do que com insulina isolada. Pode ser útil em alguns doentes, mas aumenta o risco de hipoglicemia.
• Com outros medicamentos redutores da glucose: quando se adiciona outro à glipizida, é iniciado na sua dose recomendada mais baixa, com monitorização da hipoglicemia. Quando a glipizida é adicionada a outros medicamentos redutores da glucose, é iniciada com 5 mg; os doentes mais sensíveis podem começar com uma dose inferior, e a dose é depois aumentada de acordo com o critério clínico.

Populações especiais

• Idosos e doentes de alto risco: a dose é aumentada em passos de 2,5 ou 5 mg de acordo com a resposta da glucose, com alguns dias entre os passos.
• Compromisso renal ou hepático: podem prolongar o tempo que o medicamento permanece no organismo e reduzir a capacidade de gluconeogénese, pelo que as doses iniciais e de manutenção devem ser ajustadas. O tratamento pode começar com 2,5 mg por dia.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Hipoglicemia

Como todas as sulfonilureias, a glipizida pode causar hipoglicemia grave, que pode evoluir para coma e exigir tratamento hospitalar. Isto exige terapêutica adequada com glucose e monitorização durante 24 a 48 horas. A hipoglicemia é mais frequente com uma ingestão calórica baixa, após exercício prolongado, com álcool, ou quando se combinam vários medicamentos antidiabéticos. A insuficiência hepática ou renal aumenta o risco de episódios graves. Os doentes idosos, debilitados ou malnutridos, e os que têm insuficiência suprarrenal ou hipofisária, são particularmente sensíveis. Os sintomas podem ser difíceis de reconhecer em doentes idosos e nos que tomam bloqueadores beta. Os doentes e as suas famílias devem ser informados sobre o risco de hipoglicemia, as suas causas, sintomas e tratamento. Recomenda-se especial precaução quando é necessário um antifúngico juntamente com a glipizida.

Stress, perda de efeito e monitorização

• Situações de stress: em caso de traumatismo, cirurgia, ou doença infecciosa e febril, pode ser necessária insulinoterapia temporária para manter o controlo metabólico.
• Falência secundária: o efeito dos medicamentos redutores da glucose, incluindo a glipizida, diminui frequentemente com o tempo, pela progressão da doença ou por uma resposta mais fraca. Antes de falar em falência secundária, deve verificar-se se a dose e o cumprimento da dieta e do exercício são adequados. Falência primária significa que o medicamento é ineficaz desde a primeira utilização.
• Monitorização: a glucose no sangue é verificada regularmente, e a hemoglobina glicosilada é medida e tida em conta de acordo com os objetivos de tratamento atuais.

Deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase

As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. A glipizida deve ser administrada com precaução a estes doentes, e deve ser considerada uma alternativa que não seja uma sulfonilureia.

Gravidez e amamentação

• Gravidez: a glipizida só deve ser administrada quando o potencial benefício justificar o risco para o feto. Uma glucose no sangue anormalmente elevada na gravidez está associada a mais anomalias congénitas, pelo que os especialistas recomendam insulina durante a gravidez para manter a glucose no sangue próxima do normal. Foi notificada hipoglicemia grave e prolongada (4 a 10 dias) em recém-nascidos cujas mães tomavam sulfonilureias no parto. Se a glipizida for utilizada na gravidez, deve ser suspensa pelo menos um mês antes do parto e deve ser utilizado outro tratamento para manter a glucose no sangue próxima do normal.
• Amamentação: não se sabe se a glipizida passa para o leite materno, embora algumas sulfonilureias passem. Como o lactente poderia desenvolver hipoglicemia, deve considerar-se interromper a amamentação ou o medicamento, consoante a importância do tratamento para a mãe. Se o tratamento for interrompido e a dieta isolada não for suficiente, deve considerar-se a insulina.

Lactose

Cada comprimido de 5 mg contém 153 mg de lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Efeito na condução

A concentração e o tempo de reação podem ser afetados pela hipoglicemia, pela hiperglicemia ou pela redução da visão, o que constitui um risco ao conduzir ou utilizar máquinas. Os doentes devem estar atentos aos sintomas de glucose no sangue baixa e alta e ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas.

Os comprimidos de Minodiab não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/PVC-alumínio (o RCM espanhol indica uma embalagem de 100 comprimidos). Manter fora da vista e do alcance das crianças.

5 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico que acompanha a diabetes do doente. Os comprimidos de glipizida são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. Não necessitam de cadeia de frio.