Glipizide

Le glipizide est un hypoglycémiant oral de type sulfonylurée. Son action principale consiste à stimuler la sécrétion d’insuline par les cellules bêta des îlots pancréatiques ; son effet dépend donc de la présence de cellules bêta fonctionnelles. Des effets en dehors du pancréas, comme la potentialisation de l’action de l’insuline, y contribuent également.

Mécanisme d’action

• Sécrétion d’insuline : le glipizide se lie au récepteur des sulfonylurées de la membrane de la cellule bêta pancréatique et ferme les canaux potassiques sensibles à l’ATP. La cellule se dépolarise, les canaux calciques voltage-dépendants s’ouvrent et l’entrée de calcium déclenche la libération des granules d’insuline.
• Réponse aux repas : la libération d’insuline est stimulée en réponse à l’alimentation. Les taux d’insuline à jeun ne sont pas augmentés, même lors d’un traitement au long cours, mais la réponse insulinique après un repas reste accrue au bout de six mois. Chez les patients diabétiques, la réponse survient environ 30 minutes après une dose, et les taux d’insuline élevés ne persistent pas au-delà de la stimulation par l’alimentation.
• Durée de l’effet : le contrôle de la glycémie dure jusqu’à 24 heures après une dose unique, alors que les concentrations plasmatiques sont alors tombées à une faible fraction de leur pic.
• Effets extrapancréatiques : le RCP décrit une potentialisation de l’action de l’insuline. DrugBank ajoute que le glipizide pourrait agir sur les cellules alpha et delta du pancréas, en supprimant la sécrétion de glucagon et en stimulant celle de somatostatine.
• Réponse variable : certains patients ne répondent pas au départ, ou perdent leur réponse aux sulfonylurées avec le temps. Le glipizide peut être efficace chez certains patients qui n’ont pas répondu, ou ont cessé de répondre, à une autre sulfonylurée.

Pharmacocinétique

• Absorption : uniforme, rapide et complète à partir de l’intestin, avec un effet de premier passage minimal ; 80–100 % d’une dose est biodisponible. Les concentrations maximales sont atteintes 1 à 3 heures après une dose orale unique. La prise alimentaire ne modifie pas l’absorption totale mais la retarde d’environ 40 minutes, raison pour laquelle le glipizide agit mieux lorsqu’il est pris 30 minutes avant un repas.
• Distribution : lié à environ 98–99 % aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent après administration intraveineuse est d’environ 11 litres, ce qui indique le compartiment extracellulaire. Le glipizide ne s’accumule pas dans le plasma lors de doses orales répétées.
• Métabolisme : important, principalement dans le foie. Les principaux métabolites sont des produits hydroxylés inactifs et des conjugués polaires.
• Élimination : demi-vie de 2–4 heures chez le sujet sain après administration orale ou intraveineuse. Les métabolites sont excrétés principalement dans les urines ; moins de 10 % de la dose apparaît sous forme inchangée dans les urines.
• Populations particulières : une insuffisance hépatique ou rénale peut allonger le temps que le médicament reste dans l’organisme et réduire la capacité de néoglucogenèse, ce qui augmente le risque d’hypoglycémie sévère.

• Diabète de type 2 : traitement chez l’adulte lorsque l’alimentation et l’exercice physique ne suffisent pas à améliorer le contrôle glycémique.
• Utilisation : seul, ou avec d’autres antidiabétiques oraux ou avec de l’insuline, après échec de l’alimentation et de l’exercice. L’alimentation et l’exercice doivent être poursuivis pendant le traitement.
• Cures courtes : chez les patients dont l’alimentation contrôle normalement la glycémie, de courtes périodes de traitement par le glipizide peuvent suffire à couvrir une perte de contrôle temporaire.

• Hypersensibilité au glipizide ou à l’un des excipients.
• Diabète de type 1.
• Acidocétose diabétique.
• Coma diabétique.

Les réactions listées dans le RCP sont principalement l’hypoglycémie et des effets gastro-intestinaux ; la plupart des autres ont une fréquence indéterminée. Aucune réaction n’est listée comme très fréquente, rare ou très rare.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : hypoglycémie ; nausées, diarrhée, douleur abdominale haute et douleur abdominale (les effets gastro-intestinaux semblent liés à la dose et disparaissent généralement lorsque la dose est fractionnée ou réduite).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sensations vertigineuses, somnolence et tremblements (généralement transitoires, et pouvant être un symptôme d’hypoglycémie) ; vision floue ; vomissements ; ictère cholestatique ; eczéma (disparaît généralement avec la poursuite du traitement).

Fréquence indéterminée : agranulocytose, leucopénie, thrombopénie, anémie hémolytique et pancytopénie ; hyponatrémie ; confusion, céphalées et malaise ; vision double, troubles visuels et diminution de l’acuité visuelle ; constipation ; anomalie de la fonction hépatique et hépatite ; dermatite allergique, érythème, éruption morbilliforme et maculopapuleuse, urticaire, prurit et réactions de photosensibilité ; porphyrie non aiguë ; augmentation des taux sanguins d’ASAT, de lactate déshydrogénase, de phosphatases alcalines, d’urée et de créatinine (le lien avec le glipizide n’est pas clair et ces anomalies provoquent rarement des symptômes).

Les principales réactions graves sont l’hypoglycémie sévère, qui peut évoluer vers le coma et nécessiter une prise en charge hospitalière ; les troubles sanguins tels que l’agranulocytose, la pancytopénie et l’anémie hémolytique ; et l’ictère cholestatique, auquel cas le traitement doit être arrêté. Avec d’autres sulfonylurées, des cas d’anémie aplasique et de réactions de type disulfirame ont été rapportés.

Plusieurs médicaments modifient l’effet hypoglycémiant du glipizide. Lorsqu’un des médicaments ci-dessous est instauré ou arrêté chez un patient prenant du glipizide, le patient doit être surveillé à la recherche de symptômes d’hypoglycémie (pour les médicaments qui augmentent l’effet) ou de perte du contrôle glycémique (pour ceux qui le réduisent).

• Alcool : peut potentialiser une réaction hypoglycémique, pouvant conduire à un coma hypoglycémique. La consommation excessive ou chronique d’alcool doit être évitée.
• Antifongiques azolés : le miconazole potentialise l’effet, jusqu’au coma ; une hypoglycémie a été observée après le fluconazole, peut-être parce qu’il allonge la demi-vie du glipizide ; le voriconazole n’a pas été étudié mais peut augmenter les concentrations de sulfonylurées. La glycémie doit être étroitement surveillée avec chacun d’eux.
• AINS (par exemple la phénylbutazone) : augmentent l’effet en déplaçant les sulfonylurées de leur liaison aux protéines plasmatiques et/ou en réduisant leur élimination.
• Salicylés : les fortes doses d’acide acétylsalicylique augmentent l’effet, car à ces doses il abaisse lui-même la glycémie.
• Bêta-bloquants : masquent les symptômes d’hypoglycémie tels que les palpitations et l’accélération du rythme cardiaque ; la plupart des bêta-bloquants non cardiosélectifs augmentent aussi la fréquence et la gravité des hypoglycémies.
• Inhibiteurs de l’ECA : peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant chez les patients diabétiques sous sulfonylurées, de sorte que la dose de glipizide peut devoir être réduite.
• Antagonistes des récepteurs H2 (par exemple la cimétidine) : peuvent potentialiser l’effet.
• Antiacides : l’hydroxyde de magnésium et le bicarbonate de sodium ont augmenté la vitesse, mais non la quantité totale, d’absorption du glipizide ; l’hydroxyde d’aluminium ne l’a pas fait.
• IMAO, quinolones et médicaments fortement liés aux protéines tels que le chloramphénicol, les sulfamides, le probénécide ou les dérivés de la coumarine : peuvent potentialiser les sulfonylurées.
• Médicaments qui réduisent l’effet et provoquent une hyperglycémie : phénothiazines (par exemple la chlorpromazine au-delà de 100 mg par jour), corticoïdes, sympathomimétiques (par exemple ritodrine, salbutamol, terbutaline), diurétiques thiazidiques et autres, médicaments de la fonction thyroïdienne, contraceptifs oraux, estrogènes et progestatifs, phénytoïne, acide nicotinique, isoniazide et inhibiteurs calciques.

La dose est fixée individuellement par le médecin traitant en fonction de la tolérance et des résultats de la glycémie. Les comprimés sont avalés avec suffisamment d’eau. En général, Minodiab se prend dans les 30 minutes précédant un repas afin d’obtenir le meilleur contrôle de l’élévation de la glycémie après le repas. L’alimentation et l’exercice doivent être poursuivis en parallèle de tout antidiabétique oral, glipizide compris.

Dose recommandée

• Dose initiale : 5 mg par jour, pris avant le petit-déjeuner ou le déjeuner.
• Titration : augmenter progressivement par paliers de 2,5 à 5 mg, à intervalles d’au moins plusieurs jours (généralement 3 à 7 jours), selon le contrôle glycémique.
• Entretien : certains patients sont contrôlés avec une seule dose quotidienne, jusqu’à un maximum de 15 mg par jour en une prise. Si cela ne suffit pas, la dose peut être divisée en deux. Les doses supérieures à 15 mg doivent être fractionnées en au moins deux prises avant les repas. Des doses quotidiennes totales supérieures à 30 mg (en deux prises) ont été administrées en toute sécurité au long cours. Les patients peuvent généralement être contrôlés avec 2,5–30 mg par jour, et la dose maximale recommandée est de 40 mg par jour.

Relais et traitement associé

• À partir de l’insuline : les patients atteints de diabète de type 2 contrôlés par l’insuline peuvent être relayés. Si les besoins en insuline sont de 20 unités par jour ou moins, l’insuline peut être arrêtée et le glipizide débuté à la dose recommandée habituelle, en laissant plusieurs jours avant l’augmentation suivante. En cas de besoins en insuline plus élevés, l’insuline est réduite d’environ 50 % et le glipizide débuté à la dose habituelle (voir le RCP pour le seuil exact de dose d’insuline). Les réductions d’insuline ultérieures suivent la réponse du patient ; le patient doit surveiller sa glycémie et contacter le médecin si les valeurs sont anormales. Une hospitalisation pendant la transition peut être conseillée, surtout chez les patients recevant plus de 40 unités d’insuline par jour.
• À partir d’un autre antidiabétique oral : aucune période de transition n’est nécessaire, et le médicament précédent peut être arrêté brutalement. Avec les médicaments à longue demi-vie comme le chlorpropamide, une surveillance plus étroite pendant les 1–2 premières semaines est conseillée, car les effets peuvent s’additionner.
• Avec l’insuline : l’association d’antidiabétiques oraux et d’insuline semble améliorer le contrôle glycémique avec des doses d’insuline plus faibles qu’avec l’insuline seule. Elle peut être utile chez certains patients mais augmente le risque d’hypoglycémie.
• Avec d’autres médicaments hypoglycémiants : lorsqu’un autre médicament est ajouté au glipizide, il est débuté à sa dose recommandée la plus faible avec surveillance de l’hypoglycémie. Lorsque le glipizide est ajouté à d’autres médicaments hypoglycémiants, il est débuté à 5 mg ; les patients plus sensibles peuvent commencer plus bas, et la dose est ensuite augmentée selon le jugement clinique.

Populations particulières

• Patients âgés et à haut risque : la dose est augmentée par paliers de 2,5 ou 5 mg selon la réponse glycémique, avec plusieurs jours entre les paliers.
• Insuffisance rénale ou hépatique : elles peuvent allonger le temps que le médicament reste dans l’organisme et réduire la capacité de néoglucogenèse ; les doses initiales et d’entretien doivent donc être ajustées. Le traitement peut débuter à 2,5 mg par jour.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez l’enfant n’ont pas été établies.

Hypoglycémie

Comme toutes les sulfonylurées, le glipizide peut provoquer une hypoglycémie sévère pouvant évoluer vers le coma et nécessiter un traitement hospitalier. Cela impose un traitement approprié par le glucose et une surveillance pendant 24 à 48 heures. L’hypoglycémie est plus fréquente en cas d’apport calorique faible, après un exercice prolongé, avec l’alcool, ou lorsque plusieurs médicaments antidiabétiques sont associés. Une insuffisance hépatique ou rénale augmente le risque d’épisodes sévères. Les patients âgés, affaiblis ou dénutris, ainsi que ceux atteints d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, sont particulièrement sensibles. Les symptômes peuvent être difficiles à reconnaître chez les patients âgés et chez ceux qui prennent des bêta-bloquants. Les patients et leur famille doivent être informés du risque d’hypoglycémie, de ses causes, de ses symptômes et de son traitement. Une prudence particulière est conseillée lorsqu’un antifongique est nécessaire en même temps que le glipizide.

Stress, perte d’effet et surveillance

• Situations de stress : en cas de traumatisme, de chirurgie, ou de maladie infectieuse et fébrile, une insulinothérapie temporaire peut être nécessaire pour maintenir le contrôle métabolique.
• Échec secondaire : l’effet des médicaments hypoglycémiants, glipizide compris, diminue souvent avec le temps, du fait de la progression de la maladie ou d’une réponse plus faible. Avant de parler d’échec secondaire, il faut vérifier que la dose et le respect de l’alimentation et de l’exercice sont adéquats. L’échec primaire signifie que le médicament est inefficace dès la première utilisation.
• Surveillance : la glycémie est contrôlée régulièrement, et l’hémoglobine glyquée est mesurée et prise en compte selon les objectifs de traitement actuels.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase

Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. Le glipizide doit être administré avec prudence à ces patients, et une alternative qui ne soit pas une sulfonylurée doit être envisagée.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : le glipizide ne doit être administré que lorsque le bénéfice potentiel justifie le risque pour le fœtus. Une glycémie anormalement élevée pendant la grossesse est associée à davantage d’anomalies congénitales ; les spécialistes recommandent donc l’insuline pendant la grossesse pour maintenir la glycémie proche de la normale. Une hypoglycémie sévère et prolongée (4 à 10 jours) a été rapportée chez des nouveau-nés dont les mères prenaient des sulfonylurées à l’accouchement. Si le glipizide est utilisé pendant la grossesse, il doit être arrêté au moins un mois avant l’accouchement et un autre traitement utilisé pour maintenir la glycémie proche de la normale.
• Allaitement : on ignore si le glipizide passe dans le lait maternel, bien que certaines sulfonylurées le fassent. Comme le nourrisson pourrait développer une hypoglycémie, l’arrêt de l’allaitement ou l’arrêt du médicament doit être envisagé, selon l’importance du traitement pour la mère. Si le traitement est arrêté et que l’alimentation seule ne suffit pas, l’insuline doit être envisagée.

Lactose

Chaque comprimé à 5 mg contient 153 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Effets sur l’aptitude à conduire

La concentration et le temps de réaction peuvent être altérés par l’hypoglycémie, l’hyperglycémie ou une baisse de la vision, ce qui constitue un risque lors de la conduite ou de l’utilisation de machines. Les patients doivent être attentifs aux symptômes d’une glycémie basse et élevée et faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Les comprimés de Minodiab ne nécessitent aucune condition particulière de conservation. Ils sont présentés en plaquettes PVC/PVC-aluminium (le RCP espagnol mentionne une boîte de 100 comprimés). Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur la boîte.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription d’un médecin qui prend en charge le diabète du patient. Les comprimés de glipizide se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance. Ils ne nécessitent pas de chaîne du froid.