Glipizide

Il glipizide è un ipoglicemizzante orale di tipo sulfonilurea. La sua azione principale è stimolare la secrezione di insulina da parte delle cellule beta delle isole pancreatiche, quindi il suo effetto dipende dalla presenza di cellule beta funzionanti. Contribuiscono anche effetti al di fuori del pancreas, come il potenziamento dell’azione dell’insulina.

Meccanismo d’azione

• Secrezione di insulina: il glipizide si lega al recettore delle sulfoniluree sulla membrana della cellula beta pancreatica e chiude i canali del potassio ATP-sensibili. La cellula si depolarizza, i canali del calcio voltaggio-dipendenti si aprono e l’ingresso di calcio innesca il rilascio dei granuli di insulina.
• Risposta ai pasti: il rilascio di insulina è stimolato in risposta al cibo. I livelli di insulina a digiuno non aumentano, nemmeno con il trattamento a lungo termine, ma la risposta insulinica dopo un pasto rimane potenziata dopo sei mesi. Nei pazienti con diabete la risposta si verifica circa 30 minuti dopo una dose, e i livelli elevati di insulina non durano oltre la stimolazione da parte del cibo.
• Durata dell’effetto: il controllo della glicemia dura fino a 24 ore dopo una singola dose, anche se a quel punto le concentrazioni plasmatiche sono scese a una piccola frazione del picco.
• Effetti extrapancreatici: l’RCP descrive un potenziamento dell’azione dell’insulina. DrugBank aggiunge che il glipizide può agire sulle cellule alfa e delta del pancreas, sopprimendo la secrezione di glucagone e stimolando quella di somatostatina.
• Risposta variabile: alcuni pazienti non rispondono all’inizio, oppure perdono nel tempo la risposta alle sulfoniluree. Il glipizide può essere efficace in alcuni pazienti che non hanno risposto, o hanno smesso di rispondere, a un’altra sulfonilurea.

Farmacocinetica

• Assorbimento: uniforme, rapido e completo dall’intestino, con un metabolismo di primo passaggio minimo; l’80–100% di una dose è biodisponibile. Le concentrazioni di picco si raggiungono da 1 a 3 ore dopo una singola dose orale. Il cibo non modifica l’assorbimento totale ma lo ritarda di circa 40 minuti, motivo per cui il glipizide funziona meglio se assunto 30 minuti prima di un pasto.
• Distribuzione: legato per circa il 98–99% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente dopo somministrazione endovenosa è di circa 11 litri, il che indica il compartimento extracellulare. Il glipizide non si accumula nel plasma con dosi orali ripetute.
• Metabolismo: esteso, principalmente nel fegato. I principali metaboliti sono prodotti idrossilati inattivi e coniugati polari.
• Eliminazione: emivita di 2–4 ore nei soggetti sani dopo somministrazione orale o endovenosa. I metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine; meno del 10% della dose compare immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: la compromissione epatica o renale può prolungare il tempo di permanenza del farmaco nell’organismo e ridurre la capacità gluconeogenetica, il che aumenta il rischio di ipoglicemia grave.

• Diabete mellito di tipo 2: trattamento negli adulti quando dieta ed esercizio fisico non sono adeguati a migliorare il controllo glicemico.
• Uso: da solo, oppure insieme ad altri antidiabetici orali o con insulina, dopo il fallimento di dieta ed esercizio. Dieta ed esercizio devono essere proseguiti durante il trattamento.
• Cicli brevi: nei pazienti la cui dieta normalmente controlla la glicemia, brevi periodi di glipizide possono bastare a coprire una perdita temporanea di controllo.

• Ipersensibilità al glipizide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Diabete mellito di tipo 1.
• Chetoacidosi diabetica.
• Coma diabetico.

Le reazioni elencate nell’RCP sono principalmente ipoglicemia ed effetti gastrointestinali; la maggior parte delle altre ha una frequenza non nota. Nessuna reazione è elencata come molto comune, rara o molto rara.

Comuni (≥1/100, <1/10): ipoglicemia; nausea, diarrea, dolore addominale superiore e dolore addominale (gli effetti gastrointestinali sembrano dipendere dalla dose e di solito scompaiono quando la dose viene divisa o ridotta).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): capogiri, sonnolenza e tremore (di solito transitori, e possono essere un sintomo di ipoglicemia); visione offuscata; vomito; ittero colestatico; eczema (di solito scompare con la prosecuzione del trattamento).

Non nota: agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, anemia emolitica e pancitopenia; iponatriemia; confusione, cefalea e malessere; visione doppia, disturbi della vista e riduzione dell’acuità visiva; stitichezza; funzionalità epatica anomala ed epatite; dermatite allergica, eritema, eruzione morbilliforme e maculopapulare, orticaria, prurito e reazioni di fotosensibilità; porfiria non acuta; aumento dei livelli ematici di AST, lattato deidrogenasi, fosfatasi alcalina, urea e creatinina (il nesso con il glipizide non è chiaro e raramente causano sintomi).

Le reazioni gravi importanti sono l’ipoglicemia grave, che può evolvere in coma e richiedere cure ospedaliere; i disturbi del sangue come agranulocitosi, pancitopenia e anemia emolitica; e l’ittero colestatico, nel qual caso il trattamento deve essere interrotto. Con altre sulfoniluree sono stati segnalati anemia aplastica e reazioni simil-disulfiram.

Diversi medicinali modificano l’effetto ipoglicemizzante del glipizide. Quando uno dei medicinali seguenti viene iniziato o sospeso in un paziente che assume glipizide, il paziente deve essere osservato per sintomi di ipoglicemia (per i medicinali che aumentano l’effetto) o di perdita del controllo glicemico (per quelli che lo riducono).

• Alcol: può potenziare una reazione ipoglicemica, che può portare a coma ipoglicemico. L’uso eccessivo o cronico di alcol deve essere evitato.
• Antimicotici azolici: il miconazolo potenzia l’effetto, fino al coma; dopo il fluconazolo è stata osservata ipoglicemia, forse perché prolunga l’emivita del glipizide; il voriconazolo non è stato studiato ma può aumentare le concentrazioni di sulfoniluree. La glicemia deve essere monitorata attentamente con ciascuno di essi.
• FANS (per esempio fenilbutazone): aumentano l’effetto spiazzando le sulfoniluree dalle proteine plasmatiche e/o riducendone l’eliminazione.
• Salicilati: dosi elevate di acido acetilsalicilico aumentano l’effetto, poiché a tali dosi abbassa esso stesso la glicemia.
• Beta-bloccanti: mascherano sintomi di ipoglicemia come palpitazioni e battito cardiaco accelerato; la maggior parte dei beta-bloccanti non cardioselettivi aumenta inoltre l’incidenza e la gravità dell’ipoglicemia.
• ACE-inibitori: possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante nei pazienti diabetici trattati con sulfoniluree, per cui può essere necessario ridurre la dose di glipizide.
• Antagonisti dei recettori H2 (per esempio cimetidina): possono potenziare l’effetto.
• Antiacidi: l’idrossido di magnesio e il bicarbonato di sodio hanno aumentato la velocità, ma non la quantità totale, di assorbimento del glipizide; l’idrossido di alluminio no.
• Inibitori delle MAO, chinoloni e medicinali altamente legati alle proteine come cloramfenicolo, sulfonamidi, probenecid o derivati cumarinici: possono potenziare le sulfoniluree.
• Medicinali che riducono l’effetto e causano iperglicemia: fenotiazine (per esempio clorpromazina oltre 100 mg al giorno), corticosteroidi, simpaticomimetici (per esempio ritodrina, salbutamolo, terbutalina), tiazidici e altri diuretici, medicinali per la funzione tiroidea, contraccettivi orali, estrogeni e progestinici, fenitoina, acido nicotinico, isoniazide e calcio-antagonisti.

La dose viene stabilita individualmente dal medico curante in base alla tollerabilità e ai risultati della glicemia. Le compresse vanno deglutite con sufficiente acqua. In generale, Minodiab si assume nei 30 minuti precedenti un pasto per ottenere il miglior controllo dell’aumento della glicemia dopo il pasto. Dieta ed esercizio fisico devono essere proseguiti insieme a qualsiasi antidiabetico orale, glipizide compreso.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 5 mg al giorno, assunti prima di colazione o del pranzo.
• Titolazione: aumentare gradualmente con incrementi da 2,5 a 5 mg, a intervalli di almeno alcuni giorni (di solito da 3 a 7 giorni), in base al controllo glicemico.
• Mantenimento: alcuni pazienti sono controllati con una singola dose giornaliera, fino a un massimo di 15 mg al giorno in un’unica dose. Se non è sufficiente, la dose può essere divisa in due. Dosi superiori a 15 mg devono essere suddivise in almeno due dosi assunte prima dei pasti. Dosi giornaliere totali superiori a 30 mg (in due dosi) sono state somministrate in sicurezza a lungo termine. I pazienti possono di solito essere controllati con 2,5–30 mg al giorno, e la dose massima raccomandata è di 40 mg al giorno.

Passaggio da altre terapie e terapia di associazione

• Dall’insulina: i pazienti con diabete di tipo 2 controllati con insulina possono essere trasferiti. Se il fabbisogno di insulina è di 20 unità al giorno o inferiore, l’insulina può essere sospesa e il glipizide iniziato alla consueta dose raccomandata, lasciando passare alcuni giorni prima dell’aumento successivo. Per fabbisogni di insulina più elevati, l’insulina viene ridotta di circa il 50% e il glipizide iniziato alla dose consueta (vedere l’RCP per la soglia esatta della dose di insulina). Ulteriori riduzioni dell’insulina seguono la risposta del paziente; il paziente deve controllare la glicemia e contattare il medico se i valori sono anomali. Può essere consigliabile il ricovero durante la transizione, soprattutto per i pazienti con più di 40 unità di insulina al giorno.
• Da un altro antidiabetico orale: non è necessario alcun periodo di transizione, e il medicinale precedente può essere sospeso bruscamente. Con medicinali a lunga emivita come la clorpropamide, nelle prime 1–2 settimane è consigliabile un monitoraggio più stretto perché gli effetti possono sommarsi.
• Con insulina: l’associazione di antidiabetici orali con insulina sembra migliorare il controllo glicemico con dosi di insulina inferiori rispetto alla sola insulina. Può essere utile in alcuni pazienti ma aumenta il rischio di ipoglicemia.
• Con altri medicinali ipoglicemizzanti: quando se ne aggiunge un altro al glipizide, questo viene iniziato alla dose raccomandata più bassa con monitoraggio dell’ipoglicemia. Quando il glipizide viene aggiunto ad altri medicinali ipoglicemizzanti, viene iniziato a 5 mg; i pazienti più sensibili possono iniziare con una dose inferiore, e la dose viene poi aumentata secondo il giudizio clinico.

Popolazioni speciali

• Anziani e pazienti ad alto rischio: la dose viene aumentata a incrementi di 2,5 o 5 mg in base alla risposta glicemica, con alcuni giorni tra un incremento e l’altro.
• Compromissione renale o epatica: possono prolungare il tempo di permanenza del farmaco nell’organismo e ridurre la capacità gluconeogenetica, per cui le dosi iniziali e di mantenimento devono essere aggiustate. Il trattamento può iniziare con 2,5 mg al giorno.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Ipoglicemia

Come tutte le sulfoniluree, il glipizide può causare ipoglicemia grave che può evolvere in coma e richiedere un trattamento ospedaliero. Ciò richiede un’appropriata terapia con glucosio e un monitoraggio da 24 a 48 ore. L’ipoglicemia è più frequente con un basso apporto calorico, dopo esercizio prolungato, con l’alcol, o quando vengono associati più medicinali antidiabetici. La compromissione epatica o renale aumenta il rischio di episodi gravi. I pazienti anziani, debilitati o malnutriti, e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria, sono particolarmente sensibili. I sintomi possono essere difficili da riconoscere nei pazienti anziani e in quelli che assumono beta-bloccanti. I pazienti e le loro famiglie devono essere informati sul rischio di ipoglicemia, sulle sue cause, sui sintomi e sul trattamento. Si raccomanda particolare cautela quando è necessario un antimicotico insieme al glipizide.

Stress, perdita di efficacia e monitoraggio

• Situazioni di stress: in caso di trauma, intervento chirurgico, o malattia infettiva e febbrile, può essere necessaria una terapia insulinica temporanea per mantenere il controllo metabolico.
• Fallimento secondario: l’effetto dei medicinali ipoglicemizzanti, glipizide compreso, spesso diminuisce nel tempo, per la progressione della malattia o per una risposta più debole. Prima di parlare di fallimento secondario, verificare che la dose e l’aderenza a dieta ed esercizio siano adeguate. Il fallimento primario significa che il medicinale è inefficace fin dal primo utilizzo.
• Monitoraggio: la glicemia viene controllata regolarmente, e l’emoglobina glicata viene misurata e valutata in base agli attuali obiettivi terapeutici.

Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. Il glipizide deve essere somministrato con cautela a questi pazienti, e deve essere presa in considerazione un’alternativa non sulfonilureica.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: il glipizide deve essere somministrato solo quando il potenziale beneficio giustifica il rischio per il feto. Una glicemia anormalmente alta in gravidanza è associata a più anomalie congenite, per cui gli specialisti raccomandano l’insulina durante la gravidanza per mantenere la glicemia vicina alla norma. Ipoglicemia grave e prolungata (da 4 a 10 giorni) è stata segnalata nei neonati le cui madri assumevano sulfoniluree al momento del parto. Se il glipizide viene usato in gravidanza, deve essere sospeso almeno un mese prima del parto e deve essere utilizzato un altro trattamento per mantenere la glicemia vicina alla norma.
• Allattamento: non è noto se il glipizide passi nel latte materno, anche se alcune sulfoniluree lo fanno. Poiché il lattante potrebbe sviluppare ipoglicemia, si deve considerare l’interruzione dell’allattamento o del medicinale, a seconda dell’importanza del trattamento per la madre. Se il trattamento viene interrotto e la sola dieta non è sufficiente, si deve considerare l’insulina.

Lattosio

Ogni compressa da 5 mg contiene 153 mg di lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Effetti sulla guida

La concentrazione e il tempo di reazione possono essere compromessi da ipoglicemia, iperglicemia o riduzione della vista, il che rappresenta un rischio quando si guida o si utilizzano macchinari. I pazienti devono prestare attenzione ai sintomi di glicemia bassa e alta e fare attenzione quando guidano o utilizzano macchinari.

Le compresse di Minodiab non richiedono particolari condizioni di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/PVC-alluminio (l’RCP spagnolo elenca una confezione da 100 compresse). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

5 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico che segue il diabete del paziente. Le compresse di glipizide si assumono a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Non richiedono la catena del freddo.