Glibenclamide

Glibenclamide is een sulfonylureumderivaat van de tweede generatie dat de bloedglucose verlaagt door de pancreas te stimuleren insuline af te geven. Dit hangt af van actieve bètacellen, of van bètacellen die glibenclamide actief kan maken, zoals bij sommige vormen van neonatale diabetes. Het wordt gebruikt als tabletten bij type 2-diabetes bij volwassenen, nationaal toegelaten, en als Amglidia suspensie voor oraal gebruik bij neonatale diabetes, centraal toegelaten. De onderstaande farmacologie volgt de EU-SmPC van Amglidia en DrugBank. Het gebruik, de dosering, de waarschuwingen en de bijwerkingen van de tabletten volgen de Franse SmPC van Daonil 5 mg (Sanofi Winthrop Industrie, ANSM).

Werkingsmechanisme

• Sluiting van kaliumkanalen: bij een lage glucosespiegel is het ATP-gevoelige kaliumkanaal van de bètacel open en verlaat kalium de cel. Glibenclamide bindt aan de sulfonylureumreceptor (SUR1) van het kanaal en sluit het, ongeacht de glucosespiegel. Het membraan depolariseert dan, calciumkanalen openen zich en het calcium dat binnenkomt zet de afgifte van insulinekorrels in gang.
• Maaltijdgerelateerde insulinerespons: stimulatie van de insulinesecretie na een maaltijd is van groot belang. De insuline- en C-peptideresponsen na een maaltijd blijven verhoogd na ten minste 6 maanden behandeling, en gedurende vele jaren bij neonatale diabetes veroorzaakt door stoornissen van de kaliumkanalen.
• Neonatale diabetes: sulfonylureumderivaten zijn werkzaam bij patiënten met mutaties in de genen die coderen voor het ATP-gevoelige kaliumkanaal van de bètacel en bij transiënte neonatale diabetes gerelateerd aan chromosoom 6q24. Gepubliceerde gegevens melden succes van de behandeling met sulfonylureumderivaten bij ongeveer 90% van de patiënten met neonatale diabetes geassocieerd met K-ATP-kanaalmutaties.
• Actieve concentratie: de minimale concentratie voor het effect wordt geacht 30–50 ng/ml te zijn.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel na orale toediening; het effect begint binnen ongeveer 2,5 uur en houdt tot 15 uur aan, hoewel de eliminatiehalfwaardetijd 5 tot 10 uur bedraagt. Het effect van voedsel op de absorptie van de suspensie is niet onderzocht.
• Vergeleken met tabletten: vergeleken met fijngemaakte Daonil 5 mg-tabletten bereikten de Amglidia-suspensies piekconcentraties ongeveer 0,5 uur eerder (mediaan 2,5 versus 3 uur), met een Cmax die ongeveer 40% hoger was. De relatieve biologische beschikbaarheid was 121,6% voor de suspensie van 0,6 mg/ml en 114,1% voor die van 6 mg/ml. Niet-gemicroniseerde tabletten zijn niet bio-equivalent met gemicroniseerde, er zijn geen directe vergelijkende gegevens tussen de suspensie en gemicroniseerde tabletten, en er is geen omrekenfactor tussen gemicroniseerde tabletten en de suspensie vastgesteld.
• Kinderen: in populatiemodellering waren de plasmaspiegels bij kinderen van 10–30 kg bij 0,9 mg tweemaal daags ongeveer 30–60% lager dan bij volwassenen bij 1,25 mg tweemaal daags. De spiegels stijgen naarmate het lichaamsgewicht lager is en overschreden de spiegels van volwassenen slechts licht, bij langzame metaboliseerders.
• Distributie: ongeveer 99% gebonden aan plasma-albumine, wat bepaalde geneesmiddelinteracties kan verklaren; de binding wordt niet gemakkelijk verdrongen door zure geneesmiddelen.
• Metabolisme: hepatisch. Volgens DrugBank is het belangrijkste enzym CYP3A4, gevolgd door CYP2C9 en andere, waarbij gehydroxyleerde metabolieten ontstaan, waarvan er twee actief zijn.
• Eliminatie: eliminatiehalfwaardetijd 5 tot 10 uur. Volgens DrugBank wordt ongeveer de helft van de dosis uitgescheiden in de urine en de helft in de feces, hoofdzakelijk als 4-trans-hydroxymetaboliet.

• Diabetes mellitus type 2 (tabletten, nationale handelsvergunningen): in de Franse SmPC van Daonil 5 mg: niet-insulineafhankelijke diabetes, samen met een geschikt dieet, wanneer het dieet alleen niet volstaat om de glykemische controle te herstellen. Het gebruik is voorbehouden aan volwassenen. Andere nationale tabletproducten kunnen de indicatie en de sterktes anders formuleren, dus de SmPC van het gebruikte product is van toepassing.
• Neonatale diabetes mellitus (Amglidia suspensie voor oraal gebruik): behandeling van neonatale diabetes mellitus bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen. Sulfonylureumderivaten zijn werkzaam gebleken bij patiënten met mutaties in de genen die coderen voor het ATP-gevoelige kaliumkanaal van de bètacel en bij transiënte neonatale diabetes mellitus gerelateerd aan chromosoom 6q24.

Tabletten (Daonil 5 mg):

• Overgevoeligheid voor glibenclamide, voor andere sulfonylureumderivaten of voor een van de hulpstoffen.
• Insulineafhankelijke diabetes, in het bijzonder juveniele diabetes, diabetische ketoacidose en diabetisch precoma.
• Ernstige nierfunctiestoornis of ernstige leverfunctiestoornis.
• Porfyrie.
• Behandeling met miconazol (zie Geneesmiddelinteracties).
• Borstvoeding.

Amglidia suspensie voor oraal gebruik:

• Overgevoeligheid voor glibenclamide, voor andere sulfonylureumderivaten of sulfonamiden, of voor een van de hulpstoffen.
• Ketoacidose, die wordt behandeld met continue intraveneuze insuline en intraveneuze fysiologische zoutoplossing.
• Porfyrie.
• Behandeling met bosentan.
• Ernstige nierfunctiestoornis.
• Ernstige leverfunctiestoornis.

Hypoglykemie is de belangrijkste bijwerking van glibenclamide bij beide toepassingen. De onderstaande reacties volgen de SmPC van elk product.

Tabletten (Daonil 5 mg)

Hypoglykemie is de enige reactie die als zeer vaak wordt vermeld. De SmPC groepeert de overige naar systeem/orgaanklasse.

Zeer vaak (≥1/10)

• Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hypoglykemie, die langdurig en ernstig kan zijn en niet altijd gemakkelijk te corrigeren is.

Vaak (≥1/100 tot <1/10)

• Huid- en onderhuidaandoeningen: huid- en slijmvliesuitslag (mucocutane eruptie).
• Maagdarmstelselaandoeningen: misselijkheid; diarree.
• Onderzoeken: gewichtstoename, zoals bij alle sulfonylureumderivaten.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100)

• Maagdarmstelselaandoeningen: epigastrisch ongemak.

Niet bekend

• Voedings- en stofwisselingsstoornissen: hyponatriëmie (geïsoleerde gevallen).
• Huid- en onderhuidaandoeningen: pruritus; maculopapulaire uitslag; bulleuze reacties; erythema multiforme; exfoliatieve dermatitis; enkele gevallen van fotosensibiliteit.
• Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid, allergische of pseudo-allergische reacties; geïsoleerde gevallen van reacties van het urticariatype die kunnen overgaan in levensbedreigend bronchospasme, dyspneu, hypotensie of shock.
• Lever- en galaandoeningen: verhoogde leverenzymen, met mogelijk cytolytische of cholestatische hepatitis waarvoor de behandeling moet worden gestaakt en die kan overgaan in levensbedreigend leverfalen.
• Bloed- en lymfestelselaandoeningen (over het algemeen reversibel na stopzetting van de behandeling): eosinofilie; leukopenie; matige of ernstige trombocytopenie, die zich kan uiten als purpura; agranulocytose; hemolytische anemie; beenmergaplasie; pancytopenie.
• Onderzoeken: incidentele lichte tot matige stijgingen van ureum en creatinine in het bloed.
• Oogaandoeningen: voorbijgaande visusstoornissen zoals wazig zien of accommodatiestoornissen, vooral aan het begin van de behandeling, met of zonder veranderingen in de bloedglucose.
• Algemene aandoeningen: een disulfiramachtig effect als alcohol bij de maaltijd wordt gedronken.
• Vasculitis: uitzonderlijk, allergische cutane of viscerale vasculitis, die levensbedreigend kan zijn.

Reacties die onmiddellijke medische aandacht vereisen zijn onder meer ernstige of langdurige hypoglykemie (ziekenhuiszorg en glucose gedurende meerdere dagen kunnen nodig zijn), levensbedreigende allergische reacties, hepatitis die kan overgaan in leverfalen en bloedaandoeningen zoals agranulocytose en pancytopenie. De SmPC vermeldt ook de klinische expressie van porfyrie (hepatisch of cutaan) bij patiënten met porfyrie (zie Contra-indicaties).

Amglidia suspensie voor oraal gebruik (neonatale diabetes)

Met glibenclamide (suspensie voor oraal gebruik of fijngemaakte tabletten) bij kinderen met neonatale diabetes waren de meest voorkomende bijwerkingen hypoglykemie, voorbijgaande diarree en buikpijn, en de ernstigste was hypoglykemie. Het veiligheidsprofiel komt overeen met dat van andere sulfonylureumderivaten. De onderstaande details komen uit een kleine open-label studie (Neogli) waarin tien kinderen gedurende 3 maanden werden overgezet op de suspensie.

Zeer vaak (≥1/10): hypoglykemie; neutropenie; voorbijgaande diarree; buikpijn; braken; dyspepsie; voorbijgaande verhoging van transaminasen; huiduitslag.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): wazig zien; verkleuring van de tanden.

• Hypoglykemie: twee gevallen van ernstige hypoglykemie werden beschouwd als gerelateerd aan de behandeling en verdwenen met symptomatische maatregelen.
• Gastro-intestinale voorvallen: twee kinderen hadden buikpijn (een met voorbijgaande diarree en braken) en een kind had dyspepsie; de behandeling werd voortgezet en de voorvallen verdwenen.
• Bloedbeeld: een kind had een geïsoleerd, licht verlaagd aantal neutrofielen (1,3 x 10³/µl, ondergrens van normaal 1,5 x 10³/µl).

Tabletten (Daonil 5 mg)

De SmPC rangschikt interacties naar de benodigde actie. Bij de meeste wordt de patiënt gewaarschuwd, wordt zelfcontrole van de bloedglucose geïntensiveerd en kan de dosis van het antidiabeticum tijdens en na de andere behandeling worden aangepast.

• Miconazol (gecontra-indiceerd): bij systemische toediening of als orale gel verhoogt het het glucoseverlagende effect, met mogelijke hypoglykemische episoden of zelfs coma.
• Fenylbutazon (niet aanbevolen): alle vormen, ook lokale, verhogen het glucoseverlagende effect van sulfonylureumderivaten door hun hepatische metabolisme te verminderen. Een ander ontstekingsremmend geneesmiddel dat minder interacties geeft, heeft de voorkeur.
• Alcohol (niet aanbevolen): een disulfiramachtig effect (warmte, blozen, braken, tachycardie) en een sterkere hypoglykemische reactie door remming van compenserende reacties, wat een hypoglykemisch coma kan bevorderen. Alcoholische dranken en geneesmiddelen die alcohol bevatten worden vermeden.
• Danazol (niet aanbevolen): het diabetogene effect verhoogt de bloedglucose. Als de combinatie niet kan worden vermeden, wordt de zelfcontrole van bloed- en urineglucose geïntensiveerd.
• Bètablokkers (voorzorgsmaatregelen; behalve esmolol): alle kunnen hartkloppingen en tachycardie, twee symptomen van hypoglykemie, maskeren, en de meeste niet-cardioselectieve verhogen de frequentie en ernst van hypoglykemie. De zelfcontrole wordt geïntensiveerd, vooral aan het begin.
• Fluconazol (voorzorgsmaatregelen): het verlengt de halfwaardetijd van het sulfonylureumderivaat, zodat hypoglykemische episoden kunnen optreden. De dosis van het sulfonylureumderivaat moet tijdens de behandeling met fluconazol mogelijk worden aangepast.
• ACE-remmers (voorzorgsmaatregelen): zij kunnen het glucoseverlagende effect verhogen bij diabetespatiënten die met sulfonylureumderivaten worden behandeld. Hypoglykemische episoden lijken uitzonderlijk.
• Claritromycine en erytromycine (voorzorgsmaatregelen): risico op hypoglykemie, omdat de absorptie en de plasmaconcentraties van het antidiabeticum stijgen. De dosis van het sulfonylureumderivaat moet tijdens de behandeling mogelijk worden aangepast.
• Chloorpromazine, een neurolepticum (voorzorgsmaatregelen): in hoge doses (meer dan 100 mg chloorpromazine per dag) verhoogt het de bloedglucose door de afgifte van insuline te verminderen. De dosis van het antidiabeticum moet tijdens en na het neurolepticum mogelijk worden aangepast.
• Glucocorticoïden en tetracosactide (voorzorgsmaatregelen): systemische en lokale toedieningswegen (intra-articulair, cutaan, rectaal klysma) vallen eronder, en hydrocortison als substitutietherapie is uitgezonderd. De bloedglucose stijgt, soms met ketoacidose, omdat de koolhydraattolerantie daalt. De zelfcontrole wordt geïntensiveerd, vooral aan het begin.
• Intraveneuze bèta-2-agonisten (voorzorgsmaatregelen): ritodrine, salbutamol en terbutaline verhogen de bloedglucose. De controle van bloed- en urineglucose wordt geïntensiveerd en een overstap op insuline kan nodig zijn.
• Bosentan (andere interacties): het inducerende effect verlaagt de plasmaconcentraties van glibenclamide, zodat de werkzaamheid kan afnemen, en met de combinatie zijn gevallen van hepatotoxiciteit gemeld. De bloedglucose en de leverfunctie worden gecontroleerd en de behandeling wordt zo nodig aangepast.
• Somatostatine-analogen, octreotide en lanreotide (andere interacties): risico op hypoglykemie of hyperglykemie, omdat de behoefte aan sulfonylureumderivaat daalt of stijgt (bijvoorbeeld door een lagere endogene glucagonsecretie). De zelfcontrole wordt geïntensiveerd en de dosis zo nodig aangepast.
• Colesevelam (andere interacties): gelijktijdig toegediend verlaagde het de AUC0-inf van glibenclamide met 32% en de Cmax met 47%. Er werd geen interactie gezien wanneer colesevelam vier uur na glibenclamide werd gegeven, dus glibenclamide wordt ten minste 4 uur vóór colesevelam ingenomen.

Amglidia suspensie voor oraal gebruik

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met Amglidia. Hypoglykemie kan optreden bij andere geneesmiddelen, en andere geneesmiddelen kunnen het glucoseverlagende effect verzwakken; tabel 2 van de SmPC geeft de volledige lijst.

• Bosentan: gecontra-indiceerd (het verhoogt leverenzymen en verstoort de glucosecontrole).
• Eiwitgebonden geneesmiddelen: orale anticoagulantia, fenytoïne, salicylaten en andere niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen zijn sterk eiwitgebonden en kunnen het effect versterken door glibenclamide uit de plasma-eiwitten te verdringen.
• Verhoogd glucoseverlagend effect (risico op hypoglykemie): ACE-remmers, anabole steroïden en mannelijke geslachtshormonen, bètablokkers, biguaniden, chlooramfenicol, claritromycine, coumarinederivaten, cyclofosfamide, ifosfamide en fosfamiden, disopyramide, fenfluramine, fibraten, fluoxetine, heparine, insuline en andere orale antidiabetica, langwerkende sulfonamiden, co-trimoxazol, MAO-remmers, miconazol, chinolonantibiotica, tetracyclinen, probenecide, salicylaten, oxpentifylline, oxyfenbutazon en tritoqualine.
• Verzwakt glucoseverlagend effect (verhoogde bloedglucose): acetazolamide, adrenaline en andere sympathicomimetica, barbituraten, calciumkanaalblokkers, cimetidine, corticosteroïden, diazoxide, diuretica, glucagon, isoniazide, grote doses laxeermiddelen, nicotinezuur in hoge dosis, oestrogenen, progestagenen, fenothiazinederivaten, fenytoïne, rifampicine en schildklierhormonen.
• Bètablokkers, clonidine, guanethidine en reserpine: de tekenen van adrenerge tegenregulatie bij hypoglykemie kunnen verminderd zijn of ontbreken, en de symptomen kunnen milder zijn of ontbreken wanneer de hypoglykemie zich geleidelijk ontwikkelt of bij autonome neuropathie. H2-receptorantagonisten, clonidine en reserpine kunnen het effect versterken of verzwakken.
• Alcohol: acute of chronische inname kan het effect verzwakken of gevaarlijk versterken door de metabole inactivering te vertragen. Alcoholintolerantie en disulfiramachtige reacties komen zeer zelden voor. Alcohol moet worden vermeden.
• Ciclosporine: glibenclamide kan de plasmaconcentraties van ciclosporine en de toxiciteit ervan verhogen. Controleer en pas de dosis ciclosporine aan.
• Colesevelam: het bindt glibenclamide en vermindert de absorptie. Er werd geen interactie gezien wanneer glibenclamide ten minste 4 uur vóór colesevelam werd ingenomen, dus geef glibenclamide ten minste 4 uur ervoor.
• Melk: er is geen interactiestudie met melk uitgevoerd, dus de suspensie wordt 15 minuten vóór een melkvoeding gegeven.

Tabletten (type 2-diabetes): oraal ingenomen, alleen door volwassenen, met de dosis afgestemd op elke patiënt, zoals bij elk glucoseverlagend geneesmiddel. De doses worden vóór het ontbijt en vóór de hoofdmaaltijden ingenomen. Bij een voorbijgaand verlies van glykemische controle kan een korte kuur voldoende zijn voor een patiënt die gewoonlijk goed met dieet wordt gecontroleerd.

Amglidia (neonatale diabetes): de behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van patiënten met zeer vroeg beginnende diabetes. De suspensie is gebruiksklaar. Ze wordt rechtstreeks in de mond van het kind gegeven met de bijgeleverde gegradueerde orale spuit uit de doos, en de fles hoeft niet te worden geschud. Ze wordt 15 minuten vóór een melkvoeding gegeven. Toediening via een voedingssonde moet worden vermeden.

Tabletten: startdosis en titratie

• Startdosis (onder de 65 jaar): een halve tablet (2,5 mg) per dag, ingenomen vóór het ontbijt.
• Titratie: de dosis wordt gewoonlijk verhoogd in stappen van een halve tablet naar gelang de glykemische respons, waarbij de doses worden verdeeld vóór de 2 of 3 hoofdmaaltijden. Tussen elke stap moeten ten minste enkele dagen zitten.
• Onderhoud: het maximum is 3 tabletten (15 mg) per dag, verdeeld over 2 of 3 doses vóór de hoofdmaaltijden.
• Niet onderling uitwisselbaar met Amglidia: de tabletten en de suspensie voor oraal gebruik zijn afzonderlijke producten voor verschillende aandoeningen. De suspensie gaf een hogere blootstelling dan fijngemaakte Daonil-tabletten, en er is geen omrekenfactor tussen gemicroniseerde tabletten en de suspensie vastgesteld.

Tabletten: speciale populaties

• Leeftijd van 65 jaar en ouder: de start- en onderhoudsdoses worden voorzichtig aangepast om het risico op hypoglykemie te verlagen. De behandeling begint met de kleinste beschikbare dosis en wordt zo nodig geleidelijk verhoogd.
• Ondervoede patiënten, duidelijke achteruitgang van de algemene toestand, onregelmatige calorie-inname, nier- of leverfunctiestoornis: begin met de laagste dosis en houd u strikt aan de dosisstappen, om hypoglykemische reacties te voorkomen. Ernstige nier- of leverfunctiestoornis is een contra-indicatie.
• Overstap van een ander oraal antidiabeticum: zoals bij elk sulfonylureumderivaat kan glibenclamide een antidiabetische behandeling zonder overgangsperiode overnemen. Bij een overstap van een sulfonylureumderivaat met een langere halfwaardetijd, zoals chloorpropamide, wordt de patiënt enkele weken nauwlettend gevolgd, omdat de effecten elkaar kunnen overlappen en hypoglykemie kunnen veroorzaken.
• Kinderen: de tabletten zijn voorbehouden aan volwassenen.

Amglidia: doseringsveiligheid en keuze van de sterkte

• Doseringsfouten door verwarring van milligram (mg) met milliliter (ml) moeten worden vermeden. De voorschrijver geeft de dosis in ml aan en de te gebruiken sterkte, en de sterkte en de spuit worden vóór elke toediening gecontroleerd.
• De spuit (1 ml of 5 ml) wordt gekozen op basis van het volume per dosis; de spuit van 5 ml wordt gebruikt voor volumes boven 1 ml, en het volume dat het dichtst bij het berekende ligt wordt gegeven.
• Vanwege het gehalte aan natriumbenzoaat mag de dagelijkse dosis niet meer zijn dan 1 ml/kg/dag, dus de suspensie van 0,6 mg/ml wordt niet gebruikt boven 0,6 mg/kg/dag.
• De sterkte van 0,6 mg/ml wordt ook niet aanbevolen boven deze doses naar lichaamsgewicht: tot 10 kg, 0,6 mg/kg/dag; 11–12 kg, 0,5; 13–15 kg, 0,4; 16–20 kg, 0,3. In alle andere gevallen heeft de sterkte van 6 mg/ml de voorkeur.

Amglidia: startdosis en titratie

• Begin met 0,2 mg/kg per dag in twee verdeelde doses vóór de voeding (ook flesvoeding) en verhoog met 0,2 mg/kg/dag tot insulineonafhankelijkheid is bereikt. Het kind wordt tijdens de titratie nauwlettend gecontroleerd.
• Opstarten in het ziekenhuis: begin op dag 1 met 0,2 mg/kg/dag in twee doses, met basale en bolusinsuline zoals voorheen. Op dag 2 kan de subcutane basale insuline worden gestaakt; bij een insulinepomp wordt de basale snelheid met 50% verlaagd en verder verminderd naar gelang de capillaire bloedglucose. Vanaf dag 2: als de capillaire bloedglucose ten minste 7 mmol/l is, verhoog met 0,2 mg/kg/dag; als die lager is dan 7 mmol/l, niet verhogen en de insulinebolussen vóór de maaltijd met 50% verminderen. Waarden vóór de lunch en vóór de avondmaaltijd zijn een betere maat voor de respons dan waarden vóór het ontbijt. Herhaal dagelijks tot insulineonafhankelijkheid, pas daarna aan op de capillaire glucose. Als het kind op dag 6 nog insuline gebruikt, behoud de dosis dan ten minste 4 weken, wat poliklinisch kan gebeuren.
• Poliklinisch opstarten: begin met 0,2 mg/kg/dag in twee doses en verhoog elke week met 0,2 mg/kg/dag, waarbij de insuline wordt verminderd en daarna gestaakt naarmate de dosis stijgt. Vanaf week 2: als de capillaire glucose ten minste 7 mmol/l is, verhoog met 0,2 mg/kg/dag en verminder de insuline; als die lager is dan 7 mmol/l, verminder de insuline. Als de glucose stijgt na een insulineverlaging, verhoog dan met 0,2 mg/kg/dag. Herhaal wekelijks tot insulineonafhankelijkheid.
• Geen vroege respons: als er na 5 tot 6 weken geen respons is bij insulinedoses die vergelijkbaar zijn met die bij de start, kunnen doses tot 2 mg/kg/dag gedurende een week worden geprobeerd (in zeldzame gevallen duurde het afbouwen van insuline 4 maanden). Als de insulinebehoefte bij die dosis duidelijk daalt, kan in geselecteerde gevallen een hogere dosis gedurende een langere periode worden voortgezet.

Amglidia: dosisaanpassing en langetermijnbehandeling

• Gebruikelijke dosis: de gemiddelde dagelijkse dosis zal naar verwachting bij de meeste patiënten ongeveer 0,2 tot 0,5 mg/kg/dag zijn. Soms zijn hogere doses nodig, en in gepubliceerde rapporten is tot 2,8 mg/kg/dag gegeven zonder bijwerkingen. Bij een gedeeltelijke respons op lagere doses kan in geselecteerde gevallen een verhoging tot 2,8 mg/kg/dag worden geprobeerd.
• Vaker doseren: sommige kinderen hebben betere controle met 3 of 4 doses per dag.
• Geen verbetering: stop als er geen verbetering is (ongewijzigde insulinedosis, vergelijkbare glykemische controle en geen verbetering van de neurologie).
• Controle: tijdens de titratie wordt de capillaire bloedglucose vier keer per dag en voor het slapengaan gecontroleerd; HbA1c wordt om de drie maanden gecontroleerd. Zodra de steady state is bereikt, zijn dagelijkse controles niet meer nodig, behalve wanneer een metabole ontregeling dreigt.
• Dalende glucose: de glucose kan dalen bij een vaste dosis. Om hypoglykemie te voorkomen, overweeg de dosis te verlagen of te stoppen, zeker als de waarden onder 4 mmol/l (72 mg/dl) komen.
• Intercurrente ziekte: bij infecties, trauma, shock of anesthesie kunnen dosiswijzigingen nodig zijn. Insuline vervangt glibenclamide bij grote operaties, en bij uitzonderlijke stress (trauma, operatie, koortsachtige infectie) kan een tijdelijke overstap op insuline nodig zijn.
• Zeer hoge glucose: waarden boven 20 mmol/l (360 mg/dl) kunnen voorkomen en verdwijnen soms bij de gebruikelijke dosis. Nauwlettende controle is vereist en de euglykemie moet worden hersteld (bijvoorbeeld met een derde dagelijkse dosis of insuline).

Amglidia: speciale populaties

• Nier- of leverfunctiestoornis: bij een lichte tot matige stoornis begin op de laagste dosisniveaus en volg nauwgezet om hypoglykemie te voorkomen. Een ernstige stoornis is een contra-indicatie.
• Risicopatiënten: bij ondervoede kinderen, kinderen met een duidelijke verandering van de algemene toestand of onregelmatige calorie-inname, en kinderen met een verminderde nier- of leverfunctie, begin op de laagste dosisniveaus.
• Ouderen: niet van toepassing, aangezien het geneesmiddel is bestemd voor kinderen.

Amglidia: gemiste dosis

Een gemiste dosis brengt een risico op hyperglykemie met zich mee. Controleer onmiddellijk de bloedglucose en geef de dosis zo snel mogelijk. Als de bloedglucose hoger is dan 16,5 mmol/l, controleer dan op ketonurie of ketonemie; als er ketonlichamen aanwezig zijn, geef snel een insulininjectie en neem contact op met de behandelend specialist.

Hypoglykemie

Hypoglykemie kan optreden met sulfonylureumderivaten. Ze kan ernstig en langdurig zijn, en ziekenhuisopname en glucose gedurende meerdere dagen kunnen nodig zijn.

• Tabletten: het risico lijkt hoger met glibenclamide. Tekenen van adrenerge tegenregulatie kunnen optreden: zweten, klamme huid, angst, tachycardie, hoge bloeddruk, hartkloppingen, angina pectoris en hartritmestoornissen. Een ernstige hypoglykemische aanval kan op een beroerte lijken. De symptomen verdwijnen gewoonlijk nadat koolhydraten (suiker) zijn ingenomen of zodra de hypoglykemie is gecorrigeerd.
• Episoden voorkomen: zorgvuldige selectie van de patiënt en van de dosis, en juiste informatie aan de patiënt zijn nodig. De tabletten worden alleen voorgeschreven als de patiënt waarschijnlijk regelmatig zal eten, in het bijzonder zal ontbijten.

Risicofactoren voor hypoglykemie (tabletten)

• Weigering of onvermogen van de patiënt om mee te werken, vooral bij ouderen.
• Ondervoeding, slechte algemene toestand, onregelmatige koolhydraatinname of een caloriearm dieet.
• Een onbalans tussen lichaamsbeweging en koolhydraatinname.
• Nier- of leverfunctiestoornis: de farmacokinetiek of farmacodynamiek van glibenclamide kan veranderen, en hypoglykemie kan ernstig en langdurig zijn, dus passende zorg moet beschikbaar zijn.
• Niet-gecompenseerde endocriene aandoeningen die het koolhydraatmetabolisme of de tegenregulatie van hypoglykemie beïnvloeden, zoals bijnierinsufficiëntie en hypopituïtarisme.
• Leeftijd van 65 jaar of ouder, een risicofactor bij patiënten die met sulfonylureumderivaten worden behandeld; hypoglykemie kan bij ouderen moeilijk te herkennen zijn.
• Alcohol.
• Combinaties van geneesmiddelen die het glucoseverlagende effect verhogen (zie Geneesmiddelinteracties). Hypoglykemie kan moeilijk te herkennen zijn bij patiënten die bètablokkers gebruiken, en is waarschijnlijker wanneer meerdere glucoseverlagende middelen worden gecombineerd.

In deze situaties worden de start- en onderhoudsdoses voorzichtig aangepast.

Verlies van glykemische controle en secundair falen (tabletten)

• Koorts, trauma, infectie of een operatie kunnen de diabetescontrole verstoren. Het kan dan nodig zijn de tabletten te staken en insuline te geven.
• Het effect van elk oraal glucoseverlagend geneesmiddel, glibenclamide inbegrepen, kan bij sommige patiënten na verloop van tijd afnemen, door voortschrijding van de diabetes of een zwakkere respons. Dit wordt secundair falen genoemd, in tegenstelling tot primair falen, waarbij het geneesmiddel van meet af aan niet werkt. Dosisaanpassing en naleving van het dieet worden overwogen voordat een patiënt als secundair falen wordt ingedeeld.

Cardiovasculaire mortaliteit (tabletten)

Epidemiologische studies suggereren dat glibenclamide geassocieerd is met een hoger risico op cardiovasculaire sterfte dan metformine of gliclazide. Dit werd vooral gezien bij patiënten met coronaire hartziekte.

Controle en patiëntinformatie (tabletten)

• Bloedglucose en urineglucose worden periodiek gecontroleerd. Het meten van geglycosyleerd hemoglobine kan nuttig zijn.
• De patiënt en de familie worden geïnformeerd over de risico’s van hypoglykemie, de symptomen en de behandeling ervan, en de omstandigheden die ertoe predisponeren, evenals over primair en secundair falen.
• De patiënt wordt geïnformeerd over de mogelijke risico’s en voordelen van de behandeling en van andere behandelingen, en over het belang van het naleven van het dieet, het volgen van een regelmatig bewegingsprogramma en het regelmatig controleren van urine- en/of bloedglucose.

G6PD-deficiëntie

Gevallen van acute hemolyse (hemolytische anemie) zijn gemeld met glibenclamide bij patiënten met G6PD-deficiëntie. De SmPC van de tabletten raadt het voorschrijven ervan aan hen niet aan, en de SmPC van Amglidia zegt dat het niet mag worden voorgeschreven. Een alternatieve behandeling wordt sterk aanbevolen als die bestaat. Als die er niet is, wordt het gevaar van hemolyse afgewogen tegen het verwachte voordeel en wordt de patiënt gescreend op hemolyse.

Lactose (tabletten)

De tabletten bevatten lactose. Ze worden niet aanbevolen bij patiënten met galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie (zeldzame erfelijke aandoeningen).

Ketoacidose en type 1-diabetes (Amglidia)

Neonatale diabetes is een levensbedreigende en chronisch slopende aandoening. In ernstige gevallen gaat het gepaard met ketoacidose, die tot de dood kan leiden. Glibenclamide mag niet worden gebruikt om ketoacidose te behandelen: continue intraveneuze insuline en intraveneuze fysiologische zoutoplossing blijven de standaardbehandeling. Het mag niet worden gebruikt bij insulineafhankelijke type 1-diabetes met aanwijzingen voor auto-immuundestructie van bètacellen.

Doseringsfouten (Amglidia)

Wees bijzonder zorgvuldig bij het berekenen van de dosis en controleer de sterkte en de spuit vóór elke toediening.

Diarree, misselijkheid en braken (Amglidia)

• Een aanvankelijke diarree kan volgen op een dosisverhoging, maar verdwijnt als de dosis wordt aangehouden.
• Bij misselijkheid lijkt de glykemie op peil te blijven en hoeft insuline niet opnieuw te worden gestart totdat het kind de suspensie kan innemen.
• Bij hevig braken wordt een snelwerkende insuline gebruikt tot het ophoudt. Bij licht braken wordt een anti-emeticum gegeven en kan glibenclamide worden voortgezet.

Controle (Amglidia)

De bloedglucose wordt periodiek gecontroleerd. Als die hoger is dan 16,5 mmol/l, controleer dan op ketonen en geef snel insuline als ze aanwezig zijn. Geglycosyleerd hemoglobine wordt om de drie maanden gemeten. Kinderen met een nier- of leverfunctiestoornis hebben periodieke controle nodig vanwege het hogere risico op hypoglykemie.

Natrium en benzoaat (Amglidia)

Elke ml bevat 2,8 mg natrium (0,1% van de door de WHO aanbevolen dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene), relevant voor patiënten met een natriumbeperkt dieet. Elke ml bevat ook 5 mg benzoaat. Benzoaat verdringt bilirubine uit albumine, wat neonatale geelzucht kan verergeren en zich zou kunnen ontwikkelen tot kernicterus (bilirubineafzettingen in hersenweefsel).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

De twee SmPC’s formuleren deze punten verschillend, dus elk wordt afzonderlijk weergegeven. De SmPC van het gebruikte product is van toepassing.

• Tabletten, zwangerschap: slecht gecontroleerde diabetes, zwangerschapsdiabetes of blijvende diabetes, verhoogt aangeboren afwijkingen en perinatale sterfte, dus de controle moet rond de conceptie zo goed mogelijk zijn. Sulfonylureumderivaten zijn bij hoge doses teratogeen bij dieren, en er zijn momenteel geen relevante of voldoende klinische gegevens om een mogelijk malformatief of foetotoxisch effect van glibenclamide in de zwangerschap te beoordelen. Het herstellen van het evenwicht van de diabetes in de zwangerschap vereist insuline, ongeacht het type diabetes. Een patiënte die een orale behandeling krijgt, wordt op insuline overgezet zodra een zwangerschap wordt gepland, of wanneer bij toeval een zwangerschap wordt ontdekt waarbij de blootstelling aan het geneesmiddel heeft plaatsgevonden. Dit alleen is geen reden om een abortus aan te raden, maar het vraagt om voorzichtigheid en gerichte prenatale controle. Controle van de bloedglucose van de pasgeborene wordt aanbevolen.
• Tabletten, borstvoeding: gecontra-indiceerd, omdat er geen gegevens zijn over overgang in de moedermelk en er een risico op neonatale hypoglykemie is.
• Tabletten, vruchtbaarheid: de SmPC vermeldt vruchtbaarheid als niet van toepassing.
• Amglidia, zwangerschap: vrouwen die zwanger kunnen worden en een zwangerschap plannen, moeten van orale glibenclamide op insuline worden overgezet, en glibenclamide mag niet worden gegeven tijdens de zwangerschap. Beperkte gepubliceerde gegevens tonen geen toename van aangeboren afwijkingen bij gebruik in het eerste trimester en geen foetotoxische effecten in het tweede en derde trimester, en dierstudies wijzen niet op teratogene potentie. Glibenclamide passeert de placenta meestal in kleine hoeveelheden, met grote variabiliteit. Insuline wordt aanbevolen bij zwangere vrouwen.
• Amglidia, borstvoeding: gepubliceerde gegevens van 11 behandelde moeders geven aan dat glibenclamide niet in de moedermelk wordt uitgescheiden, en hypoglykemie werd niet gemeld bij pasgeborenen die borstvoeding kregen. Borstvoeding lijkt verenigbaar, maar controle van de bloedglucose van een volledig borstgevoede zuigeling is raadzaam.
• Amglidia, vruchtbaarheid: er zijn geen klinische gegevens beschikbaar.

Effect op autorijden

Glibenclamide heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het het risico op hypoglykemie kan verhogen, waardoor de alertheid vermindert. De SmPC van Amglidia voegt eraan toe dat dit voor de doelpopulatie mogelijk niet relevant is, maar dat verminderde alertheid van belang kan zijn in het wegverkeer (bijvoorbeeld bij het fietsen) of bij het spelen (bijvoorbeeld bij het skateboarden). Voor de tabletten is de SmPC van het nationale product van toepassing.

Tabletten (Daonil 5 mg): bewaren bij een temperatuur van ten hoogste 25 °C.

Amglidia suspensie voor oraal gebruik: bewaar de fles in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht; er is geen temperatuurlimiet vermeld. Houd de fles na het eerste openen goed gesloten en gebruik de suspensie binnen 30 dagen. De fles is van bruin glas met een kindveilige sluiting; elke doos bevat een fles van 30 ml, een adapter en een gegradueerde orale spuit van 1 ml of 5 ml.

• Tabletten (Daonil 5 mg): 2 jaar.
• Amglidia suspensie voor oraal gebruik: 3 jaar ongeopend; 30 dagen na het eerste openen.

Uitsluitend op recept (Rx). Glibenclamide tabletten worden door de patiënt ingenomen en worden op recept geleverd aan de patiënt of de behandelende kliniek, volgens nationale regels. Amglidia wordt gestart door een arts met ervaring in de behandeling van zeer vroeg beginnende diabetes. Het wordt aan het kind gegeven met de bijgeleverde orale spuit, dus het wordt op recept geleverd aan het gezin of aan de behandelende kliniek.