Glipizid

Glipizid ist ein orales blutzuckersenkendes Mittel vom Sulfonylharnstoff-Typ. Seine Hauptwirkung besteht darin, die Insulinsekretion durch die Betazellen der Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse anzuregen, sodass seine Wirkung funktionsfähige Betazellen voraussetzt. Auch Wirkungen außerhalb der Bauchspeicheldrüse, etwa die Verstärkung der Insulinwirkung, tragen dazu bei.

Wirkmechanismus

• Insulinsekretion: Glipizid bindet an den Sulfonylharnstoff-Rezeptor in der Membran der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und schließt ATP-sensitive Kaliumkanäle. Die Zelle depolarisiert, spannungsabhängige Calciumkanäle öffnen sich, und der Einstrom von Calcium löst die Freisetzung von Insulingranula aus.
• Reaktion auf Mahlzeiten: Die Insulinfreisetzung wird als Reaktion auf Nahrung angeregt. Die Nüchtern-Insulinspiegel sind auch bei Langzeitbehandlung nicht erhöht, aber die Insulinantwort nach einer Mahlzeit bleibt nach sechs Monaten verstärkt. Bei Patienten mit Diabetes tritt die Reaktion etwa 30 Minuten nach einer Dosis ein, und die erhöhten Insulinspiegel halten nicht über die Stimulation durch Nahrung hinaus an.
• Wirkdauer: Die Blutzuckerkontrolle hält nach einer Einzeldosis bis zu 24 Stunden an, obwohl die Plasmakonzentrationen bis dahin auf einen kleinen Bruchteil ihres Spitzenwerts gesunken sind.
• Extrapankreatische Wirkungen: Die Fachinformation beschreibt eine Verstärkung der Insulinwirkung. DrugBank ergänzt, dass Glipizid auf die Alpha- und Deltazellen der Bauchspeicheldrüse wirken könnte, indem es die Glukagonsekretion unterdrückt und die Somatostatinsekretion anregt.
• Unterschiedliches Ansprechen: Manche Patienten sprechen anfangs nicht an oder verlieren mit der Zeit ihr Ansprechen auf Sulfonylharnstoffe. Glipizid kann bei einigen Patienten wirksam sein, die auf einen anderen Sulfonylharnstoff nicht angesprochen haben oder nicht mehr ansprachen.

Pharmakokinetik

• Resorption: gleichmäßig, schnell und vollständig aus dem Darm, mit minimalem First-Pass-Metabolismus; 80–100 % einer Dosis sind bioverfügbar. Spitzenkonzentrationen werden 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis erreicht. Nahrung verändert die Gesamtresorption nicht, verzögert sie aber um etwa 40 Minuten, weshalb Glipizid am besten 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen wird.
• Verteilung: zu etwa 98–99 % an Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe beträgt etwa 11 Liter, was auf den Extrazellulärraum hinweist. Glipizid akkumuliert bei wiederholter oraler Gabe nicht im Plasma.
• Metabolismus: umfangreich, hauptsächlich in der Leber. Die Hauptmetaboliten sind inaktive hydroxylierte Produkte und polare Konjugate.
• Elimination: Halbwertszeit 2–4 Stunden bei Gesunden nach oraler oder intravenöser Gabe. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden; weniger als 10 % der Dosis erscheinen unverändert im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung kann die Verweildauer des Arzneimittels im Körper verlängern und die glukoneogenetische Kapazität verringern, was das Risiko einer schweren Hypoglykämie erhöht.

• Diabetes mellitus Typ 2: Behandlung bei Erwachsenen, wenn Ernährung und körperliche Bewegung nicht ausreichen, um die glykämische Kontrolle zu verbessern.
• Anwendung: allein oder zusammen mit anderen oralen Antidiabetika oder mit Insulin, nachdem Ernährung und Bewegung nicht ausgereicht haben. Ernährung und Bewegung müssen während der Behandlung fortgesetzt werden.
• Kurzzeitbehandlung: Bei Patienten, deren Blutzucker normalerweise durch die Ernährung kontrolliert wird, können kurze Behandlungsphasen mit Glipizid ausreichen, um einen vorübergehenden Kontrollverlust abzudecken.

• Überempfindlichkeit gegen Glipizid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Diabetes mellitus Typ 1.
• Diabetische Ketoazidose.
• Diabetisches Koma.

Die in der Fachinformation aufgeführten Reaktionen sind hauptsächlich Hypoglykämie und gastrointestinale Wirkungen; die meisten übrigen haben eine unbekannte Häufigkeit. Keine Reaktion ist als sehr häufig, selten oder sehr selten aufgeführt.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Hypoglykämie; Übelkeit, Durchfall, Schmerzen im Oberbauch und Bauchschmerzen (die gastrointestinalen Wirkungen scheinen dosisabhängig zu sein und gehen in der Regel zurück, wenn die Dosis aufgeteilt oder verringert wird).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Schwindel, Schläfrigkeit und Tremor (in der Regel vorübergehend und können ein Symptom einer Hypoglykämie sein); verschwommenes Sehen; Erbrechen; cholestatischer Ikterus; Ekzem (geht in der Regel bei fortgesetzter Behandlung zurück).

Nicht bekannt: Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie und Panzytopenie; Hyponatriämie; Verwirrtheit, Kopfschmerzen und Unwohlsein; Doppeltsehen, Sehstörungen und verminderte Sehschärfe; Verstopfung; abnorme Leberfunktion und Hepatitis; allergische Dermatitis, Erythem, morbilliformer und makulopapulöser Ausschlag, Urtikaria, Juckreiz und Photosensibilitätsreaktionen; nicht akute Porphyrie; erhöhte Blutwerte von AST, Laktatdehydrogenase, alkalischer Phosphatase, Harnstoff und Kreatinin (der Zusammenhang mit Glipizid ist unklar, und diese Veränderungen verursachen selten Symptome).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind schwere Hypoglykämie, die bis zum Koma fortschreiten und eine Krankenhausbehandlung erfordern kann; Bluterkrankungen wie Agranulozytose, Panzytopenie und hämolytische Anämie; und cholestatischer Ikterus, bei dem die Behandlung abgebrochen werden sollte. Bei anderen Sulfonylharnstoffen wurden aplastische Anämie und disulfiramartige Reaktionen berichtet.

Mehrere Arzneimittel verändern die blutzuckersenkende Wirkung von Glipizid. Wird bei einem Patienten, der Glipizid einnimmt, eines der folgenden Arzneimittel begonnen oder abgesetzt, sollte der Patient auf Symptome einer Hypoglykämie (bei Arzneimitteln, die die Wirkung verstärken) oder eines Verlusts der glykämischen Kontrolle (bei Arzneimitteln, die sie abschwächen) beobachtet werden.

• Alkohol: kann eine hypoglykämische Reaktion verstärken, die zu einem hypoglykämischen Koma führen kann. Übermäßiger oder chronischer Alkoholkonsum sollte vermieden werden.
• Azol-Antimykotika: Miconazol verstärkt die Wirkung bis hin zum Koma; nach Fluconazol wurde eine Hypoglykämie beobachtet, möglicherweise weil es die Halbwertszeit von Glipizid verlängert; Voriconazol wurde nicht untersucht, kann aber die Sulfonylharnstoff-Konzentrationen erhöhen. Der Blutzucker sollte bei jedem dieser Mittel engmaschig überwacht werden.
• NSAR (zum Beispiel Phenylbutazon): verstärken die Wirkung, indem sie Sulfonylharnstoffe aus der Plasmaproteinbindung verdrängen und/oder ihre Elimination verringern.
• Salicylate: Hohe Dosen Acetylsalicylsäure verstärken die Wirkung, da Acetylsalicylsäure in solchen Dosen selbst den Blutzucker senkt.
• Betablocker: maskieren Symptome einer Hypoglykämie wie Herzklopfen und einen schnellen Herzschlag; die meisten nicht kardioselektiven Betablocker erhöhen außerdem die Häufigkeit und den Schweregrad von Hypoglykämien.
• ACE-Hemmer: können bei Diabetikern unter Sulfonylharnstoffen die blutzuckersenkende Wirkung verstärken, sodass die Glipizid-Dosis möglicherweise verringert werden muss.
• H2-Rezeptorantagonisten (zum Beispiel Cimetidin): können die Wirkung verstärken.
• Antazida: Magnesiumhydroxid und Natriumhydrogencarbonat erhöhten die Geschwindigkeit, nicht aber die Gesamtmenge der Glipizid-Resorption; Aluminiumhydroxid tat dies nicht.
• MAO-Hemmer, Chinolone und stark proteingebundene Arzneimittel wie Chloramphenicol, Sulfonamide, Probenecid oder Cumarinderivate: können Sulfonylharnstoffe verstärken.
• Arzneimittel, die die Wirkung abschwächen und eine Hyperglykämie verursachen: Phenothiazine (zum Beispiel Chlorpromazin über 100 mg täglich), Kortikosteroide, Sympathomimetika (zum Beispiel Ritodrin, Salbutamol, Terbutalin), Thiazide und andere Diuretika, Arzneimittel für die Schilddrüsenfunktion, orale Kontrazeptiva, Östrogene und Gestagene, Phenytoin, Nicotinsäure, Isoniazid und Calciumkanalblocker.

Die Dosis wird vom behandelnden Arzt individuell nach Verträglichkeit und Blutzuckerergebnissen festgelegt. Die Tabletten werden mit ausreichend Wasser geschluckt. In der Regel wird Minodiab in den 30 Minuten vor einer Mahlzeit eingenommen, um den Blutzuckeranstieg nach dem Essen bestmöglich zu kontrollieren. Ernährung und Bewegung müssen neben jedem oralen Antidiabetikum, Glipizid eingeschlossen, fortgesetzt werden.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 5 mg täglich, eingenommen vor dem Frühstück oder Mittagessen.
• Titration: schrittweise Steigerung in Schritten von 2,5 bis 5 mg, in Abständen von mindestens mehreren Tagen (in der Regel 3 bis 7 Tage), je nach glykämischer Kontrolle.
• Erhaltungsdosis: Manche Patienten sind mit einer einzigen Tagesdosis eingestellt, bis zu einer Höchstdosis von 15 mg täglich als Einzeldosis. Reicht dies nicht aus, kann die Dosis auf zwei Gaben aufgeteilt werden. Dosen über 15 mg sollten auf mindestens zwei Gaben vor den Mahlzeiten aufgeteilt werden. Tagesgesamtdosen über 30 mg (in zwei Gaben) wurden langfristig sicher gegeben. Patienten können in der Regel mit 2,5–30 mg täglich eingestellt werden, und die empfohlene Höchstdosis beträgt 40 mg täglich.

Umstellung und Kombinationsbehandlung

• Von Insulin: Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Insulin eingestellt sind, können umgestellt werden. Beträgt der Insulinbedarf 20 Einheiten täglich oder weniger, kann das Insulin abgesetzt und Glipizid in der üblichen empfohlenen Dosis begonnen werden, wobei vor der nächsten Steigerung mehrere Tage abgewartet werden. Bei höherem Insulinbedarf wird das Insulin um etwa 50 % reduziert und Glipizid in der üblichen Dosis begonnen (die genaue Schwelle der Insulindosis siehe Fachinformation). Weitere Insulinreduktionen richten sich nach dem Ansprechen des Patienten; der Patient sollte den Blutzucker kontrollieren und den Arzt kontaktieren, wenn die Werte auffällig sind. Ein Krankenhausaufenthalt während der Umstellung kann ratsam sein, besonders bei Patienten mit mehr als 40 Einheiten Insulin täglich.
• Von einem anderen oralen Antidiabetikum: Es ist keine Übergangszeit erforderlich, und das bisherige Arzneimittel kann abrupt abgesetzt werden. Bei Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit wie Chlorpropamid ist in den ersten 1–2 Wochen eine engmaschigere Überwachung ratsam, weil sich die Wirkungen addieren können.
• Mit Insulin: Die Kombination oraler Antidiabetika mit Insulin scheint die glykämische Kontrolle mit niedrigeren Insulindosen zu verbessern als Insulin allein. Sie kann bei manchen Patienten nützlich sein, erhöht aber das Risiko einer Hypoglykämie.
• Mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln: Wird zu Glipizid ein weiteres hinzugefügt, wird es mit seiner niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen und auf Hypoglykämie überwacht. Wird Glipizid zu anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln hinzugefügt, wird es mit 5 mg begonnen; empfindlichere Patienten können niedriger beginnen, und die Dosis wird dann nach klinischem Ermessen erhöht.

Besondere Patientengruppen

• Ältere und Hochrisikopatienten: Die Dosis wird je nach Blutzuckerreaktion in Schritten von 2,5 oder 5 mg gesteigert, mit mehreren Tagen zwischen den Schritten.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Diese können die Verweildauer des Arzneimittels im Körper verlängern und die glukoneogenetische Kapazität verringern, sodass Anfangs- und Erhaltungsdosen angepasst werden sollten. Die Behandlung kann mit 2,5 mg täglich beginnen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht erwiesen.

Hypoglykämie

Wie alle Sulfonylharnstoffe kann Glipizid eine schwere Hypoglykämie verursachen, die bis zum Koma fortschreiten und eine Krankenhausbehandlung erfordern kann. Dies erfordert eine geeignete Glukosetherapie und eine Überwachung über 24 bis 48 Stunden. Hypoglykämien sind häufiger bei geringer Kalorienzufuhr, nach längerer körperlicher Anstrengung, bei Alkohol oder wenn mehrere Antidiabetika kombiniert werden. Eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung erhöht das Risiko schwerer Episoden. Ältere, geschwächte oder mangelernährte Patienten sowie Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sind besonders empfindlich. Die Symptome können bei älteren Patienten und bei Patienten, die Betablocker einnehmen, schwer zu erkennen sein. Patienten und ihre Familien sollten über das Risiko einer Hypoglykämie, ihre Ursachen, Symptome und Behandlung aufgeklärt werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn zusammen mit Glipizid ein Antimykotikum benötigt wird.

Stress, Wirkverlust und Überwachung

• Stresssituationen: Bei Trauma, Operation oder infektiösen und fieberhaften Erkrankungen kann eine vorübergehende Insulintherapie erforderlich sein, um die Stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten.
• Sekundärversagen: Die Wirkung blutzuckersenkender Arzneimittel, Glipizid eingeschlossen, lässt oft mit der Zeit nach, durch Fortschreiten der Erkrankung oder ein schwächeres Ansprechen. Bevor von Sekundärversagen gesprochen wird, sollte geprüft werden, ob die Dosis und die Einhaltung von Ernährung und Bewegung ausreichend sind. Primärversagen bedeutet, dass das Arzneimittel von der ersten Anwendung an unwirksam ist.
• Überwachung: Der Blutzucker wird regelmäßig kontrolliert, und das glykierte Hämoglobin wird gemessen; entsprechend den aktuellen Behandlungszielen werden daraus Konsequenzen gezogen.

Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Glipizid sollte diesen Patienten nur mit Vorsicht gegeben werden, und eine Alternative ohne Sulfonylharnstoff sollte erwogen werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Glipizid sollte nur gegeben werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko für den Fetus rechtfertigt. Ein abnorm hoher Blutzucker in der Schwangerschaft ist mit mehr angeborenen Fehlbildungen verbunden, daher empfehlen Fachleute während der Schwangerschaft Insulin, um den Blutzucker nahe am Normalwert zu halten. Bei Neugeborenen, deren Mütter bei der Entbindung Sulfonylharnstoffe einnahmen, wurde über schwere und anhaltende Hypoglykämien (4 bis 10 Tage) berichtet. Wird Glipizid in der Schwangerschaft angewendet, sollte es mindestens einen Monat vor der Entbindung abgesetzt und durch eine andere Behandlung ersetzt werden, um den Blutzucker nahe am Normalwert zu halten.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Glipizid in die Muttermilch übergeht, obwohl dies bei einigen Sulfonylharnstoffen der Fall ist. Da beim Säugling eine Hypoglykämie auftreten könnte, sollte erwogen werden, das Stillen oder das Arzneimittel abzusetzen, je nachdem, wie wichtig die Behandlung für die Mutter ist. Wird die Behandlung abgesetzt und reicht die Ernährung allein nicht aus, sollte Insulin erwogen werden.

Lactose

Jede 5-mg-Tablette enthält 153 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit können durch Hypoglykämie, Hyperglykämie oder verminderte Sehfähigkeit beeinträchtigt sein, was beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ein Risiko darstellt. Patienten sollten auf Symptome eines niedrigen und eines hohen Blutzuckers achten und beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Minodiab-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PVC/PVC-Aluminium-Blisterpackungen geliefert (die spanische Fachinformation führt eine Packung mit 100 Tabletten auf). Für Kinder unzugänglich und außer Sichtweite aufbewahren.

5 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines Arztes, der die Diabeteserkrankung des Patienten behandelt. Glipizid-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben. Sie benötigen keine Kühlkette.