Глипизид

Глипизид — пероральное гипогликемическое средство группы производных сульфонилмочевины. Его основное действие — стимуляция секреции инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы, поэтому его эффект зависит от наличия функционирующих бета-клеток. Свой вклад вносят и внепанкреатические эффекты, такие как усиление действия инсулина.

Механизм действия

• Секреция инсулина: глипизид связывается с рецептором сульфонилмочевины на мембране бета-клетки поджелудочной железы и закрывает АТФ-чувствительные калиевые каналы. Клетка деполяризуется, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, и вход кальция запускает высвобождение гранул инсулина.
• Ответ на приём пищи: высвобождение инсулина стимулируется в ответ на еду. Уровень инсулина натощак не повышается, даже при длительном лечении, но инсулиновый ответ после еды остаётся усиленным и через шесть месяцев. У пациентов с диабетом ответ возникает примерно через 30 минут после приёма дозы, а повышенный уровень инсулина не сохраняется дольше стимуляции пищей.
• Продолжительность эффекта: контроль уровня глюкозы в крови сохраняется до 24 часов после однократной дозы, хотя концентрации в плазме к этому времени снижаются до небольшой доли от пиковых.
• Внепанкреатические эффекты: SmPC описывает усиление действия инсулина. DrugBank добавляет, что глипизид может действовать на альфа- и дельта-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона и стимулируя секрецию соматостатина.
• Вариабельность ответа: у некоторых пациентов вначале нет ответа, либо со временем они теряют ответ на производные сульфонилмочевины. Глипизид может быть эффективен у некоторых пациентов, которые не ответили на другое производное сульфонилмочевины или перестали отвечать на него.

Фармакокинетика

• Всасывание: равномерное, быстрое и полное из кишечника, с минимальным метаболизмом при первом прохождении; биодоступно 80–100 % дозы. Пиковые концентрации достигаются через 1–3 часа после однократного приёма внутрь. Пища не меняет общее всасывание, но замедляет его примерно на 40 минут, поэтому глипизид лучше всего действует, если принять его за 30 минут до еды.
• Распределение: примерно на 98–99 % связывается с белками плазмы. Кажущийся объём распределения после внутривенного введения составляет около 11 литров, что соответствует внеклеточному пространству. Глипизид не накапливается в плазме при повторном пероральном приёме.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом в печени. Основные метаболиты — неактивные гидроксилированные продукты и полярные конъюгаты.
• Выведение: период полувыведения 2–4 часа у здоровых людей после приёма внутрь или внутривенного введения. Метаболиты выводятся преимущественно с мочой; менее 10 % дозы появляется в моче в неизменном виде.
• Особые группы пациентов: нарушение функции печени или почек может удлинять время пребывания препарата в организме и снижать глюконеогенетическую способность, что повышает риск тяжёлой гипогликемии.

• Сахарный диабет 2 типа: лечение у взрослых, когда диеты и физических упражнений недостаточно для улучшения гликемического контроля.
• Применение: в монотерапии либо вместе с другими пероральными антидиабетическими препаратами или с инсулином после неэффективности диеты и физических упражнений. Диету и физические упражнения необходимо продолжать на протяжении лечения.
• Краткие курсы: у пациентов, у которых диета обычно контролирует уровень глюкозы в крови, короткие периоды применения глипизида могут быть достаточны, чтобы покрыть временную утрату контроля.

• Гиперчувствительность к глипизиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.
• Диабетическая кома.

Реакции, перечисленные в SmPC, — это в основном гипогликемия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; у большинства остальных частота неизвестна. Ни одна реакция не указана как очень частая, редкая или очень редкая.

Частые (≥1/100 до <1/10): гипогликемия; тошнота, диарея, боль в верхней части живота и боль в животе (желудочно-кишечные эффекты, по-видимому, зависят от дозы и обычно проходят при разделении или снижении дозы).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): головокружение, сонливость и тремор (обычно преходящие, могут быть симптомом гипогликемии); нечёткость зрения; рвота; холестатическая желтуха; экзема (обычно проходит при продолжении лечения).

Частота неизвестна: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и панцитопения; гипонатриемия; спутанность сознания, головная боль и недомогание; двоение в глазах, нарушения зрения и снижение остроты зрения; запор; нарушение функции печени и гепатит; аллергический дерматит, эритема, кореподобная и макулопапулёзная сыпь, крапивница, зуд и реакции фоточувствительности; неострая порфирия; повышение содержания в крови АСТ, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, мочевины и креатинина (связь с глипизидом неясна, и эти изменения редко вызывают симптомы).

Важные серьёзные реакции — тяжёлая гипогликемия, которая может прогрессировать до комы и требовать госпитализации; нарушения со стороны крови, такие как агранулоцитоз, панцитопения и гемолитическая анемия; и холестатическая желтуха, при которой лечение следует прекратить. При применении других производных сульфонилмочевины сообщалось об апластической анемии и дисульфирамоподобных реакциях.

Ряд лекарственных средств изменяет глюкозоснижающее действие глипизида. Когда у пациента, принимающего глипизид, начинают или прекращают приём одного из перечисленных ниже препаратов, за пациентом следует наблюдать на предмет симптомов гипогликемии (для препаратов, усиливающих эффект) или утраты гликемического контроля (для препаратов, ослабляющих его).

• Алкоголь: может усиливать гипогликемическую реакцию, которая может привести к гипогликемической коме. Следует избегать чрезмерного или хронического употребления алкоголя.
• Азольные противогрибковые средства: миконазол усиливает эффект вплоть до комы; после флуконазола наблюдалась гипогликемия, возможно из-за того, что он удлиняет период полувыведения глипизида; вориконазол не изучался, но может повышать концентрации производных сульфонилмочевины. При применении каждого из них необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови.
• НПВП (например, фенилбутазон): усиливают эффект, вытесняя производные сульфонилмочевины из связи с белками плазмы и/или снижая их выведение.
• Салицилаты: высокие дозы ацетилсалициловой кислоты усиливают эффект, поскольку в таких дозах она сама снижает уровень глюкозы в крови.
• Бета-адреноблокаторы: маскируют симптомы гипогликемии, такие как сердцебиение и учащённый пульс; большинство некардиоселективных бета-адреноблокаторов, кроме того, повышают частоту и тяжесть гипогликемии.
• Ингибиторы АПФ: могут усиливать глюкозоснижающее действие у пациентов с диабетом, получающих производные сульфонилмочевины, поэтому дозу глипизида может потребоваться снизить.
• Антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин): могут усиливать эффект.
• Антациды: гидроксид магния и гидрокарбонат натрия увеличивали скорость, но не общее количество всасывания глипизида; гидроксид алюминия — нет.
• Ингибиторы МАО, хинолоны и лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками, такие как хлорамфеникол, сульфаниламиды, пробенецид или производные кумарина: могут усиливать действие производных сульфонилмочевины.
• Лекарственные средства, ослабляющие эффект и вызывающие гипергликемию: фенотиазины (например, хлорпромазин в дозе свыше 100 мг в сутки), кортикостероиды, симпатомиметики (например, ритодрин, сальбутамол, тербуталин), тиазидные и другие диуретики, препараты, влияющие на функцию щитовидной железы, пероральные контрацептивы, эстрогены и прогестагены, фенитоин, никотиновая кислота, изониазид и блокаторы кальциевых каналов.

Дозу подбирает индивидуально лечащий врач исходя из переносимости и результатов измерения уровня глюкозы в крови. Таблетки проглатывают, запивая достаточным количеством воды. Как правило, Minodiab принимают в течение 30 минут перед едой, чтобы обеспечить наилучший контроль подъёма глюкозы после еды. Диету и физические упражнения необходимо продолжать наряду с любым пероральным антидиабетическим препаратом, включая глипизид.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 5 мг в сутки, перед завтраком или обедом.
• Титрование: постепенно увеличивать шагами от 2,5 до 5 мг, с интервалами не менее нескольких дней (обычно 3–7 дней), в зависимости от гликемического контроля.
• Поддерживающая доза: у некоторых пациентов контроль достигается однократной суточной дозой, максимум до 15 мг в сутки за один приём. Если этого недостаточно, дозу можно разделить на два приёма. Дозы свыше 15 мг следует разделять не менее чем на два приёма перед едой. Общие суточные дозы свыше 30 мг (в два приёма) безопасно применялись в течение длительного времени. Контроль у пациентов обычно достигается при 2,5–30 мг в сутки, а максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки.

Переход с другой терапии и комбинированное лечение

• С инсулина: пациентов с диабетом 2 типа, контролируемых инсулином, можно переводить. Если потребность в инсулине составляет 20 ЕД в сутки или меньше, инсулин можно отменить и начать глипизид в обычной рекомендуемой дозе, оставив несколько дней до следующего повышения. При более высокой потребности в инсулине дозу инсулина снижают примерно на 50 %, а глипизид начинают в обычной дозе (точный порог дозы инсулина см. в SmPC). Дальнейшее снижение дозы инсулина определяется ответом пациента; пациент должен контролировать уровень глюкозы в крови и обратиться к врачу, если показатели отклоняются от нормы. Госпитализация на период перехода может быть целесообразна, особенно для пациентов, получающих более 40 ЕД инсулина в сутки.
• С другого перорального антидиабетического препарата: переходный период не требуется, предыдущий препарат можно отменить сразу. При применении препаратов с длительным периодом полувыведения, таких как хлорпропамид, в течение первых 1–2 недель целесообразен более тщательный контроль, поскольку эффекты могут суммироваться.
• С инсулином: сочетание пероральных антидиабетических препаратов с инсулином, по-видимому, улучшает гликемический контроль при меньших дозах инсулина, чем при применении одного инсулина. Оно может быть полезно у некоторых пациентов, но повышает риск гипогликемии.
• С другими глюкозоснижающими препаратами: когда к глипизиду добавляют другой препарат, его начинают с наименьшей рекомендуемой дозы с контролем на гипогликемию. Когда глипизид добавляют к другим глюкозоснижающим препаратам, его начинают с 5 мг; более чувствительные пациенты могут начинать с меньшей дозы, а затем дозу повышают по клинической оценке.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты и пациенты высокого риска: дозу повышают шагами по 2,5 или 5 мг в зависимости от ответа глюкозы, с интервалом в несколько дней между шагами.
• Нарушение функции почек или печени: могут удлинять время пребывания препарата в организме и снижать глюконеогенетическую способность, поэтому начальную и поддерживающую дозы следует корректировать. Лечение можно начинать с 2,5 мг в сутки.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у детей не установлены.

Гипогликемия

Как и все производные сульфонилмочевины, глипизид может вызывать тяжёлую гипогликемию, которая может прогрессировать до комы и требовать лечения в стационаре. Это требует соответствующей терапии глюкозой и наблюдения в течение 24–48 часов. Гипогликемия чаще возникает при низком калораже рациона, после длительной физической нагрузки, при употреблении алкоголя или при сочетании нескольких антидиабетических препаратов. Нарушение функции печени или почек повышает риск тяжёлых эпизодов. Пожилые, ослабленные или истощённые пациенты, а также пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью особенно чувствительны. Симптомы может быть трудно распознать у пожилых пациентов и у принимающих бета-адреноблокаторы. Пациентов и их семьи следует информировать о риске гипогликемии, её причинах, симптомах и лечении. Особая осторожность рекомендуется, когда вместе с глипизидом необходим противогрибковый препарат.

Стресс, утрата эффекта и контроль

• Стрессовые ситуации: при травме, хирургическом вмешательстве или инфекционном и лихорадочном заболевании может потребоваться временная инсулинотерапия для сохранения метаболического контроля.
• Вторичная неэффективность: эффект глюкозоснижающих препаратов, включая глипизид, часто снижается со временем из-за прогрессирования заболевания или ослабления ответа. Прежде чем говорить о вторичной неэффективности, следует убедиться, что доза и соблюдение диеты и физических упражнений адекватны. Первичная неэффективность означает, что препарат неэффективен с первого применения.
• Контроль: уровень глюкозы в крови проверяют регулярно, а гликированный гемоглобин измеряют и учитывают в соответствии с актуальными целями лечения.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Производные сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Глипизид следует назначать этим пациентам с осторожностью, и следует рассмотреть альтернативу, не являющуюся производным сульфонилмочевины.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: глипизид следует назначать, только если потенциальная польза оправдывает риск для плода. Аномально высокий уровень глюкозы в крови при беременности связан с большим числом врождённых аномалий, поэтому специалисты рекомендуют при беременности инсулин, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови близким к норме. У новорождённых, матери которых принимали производные сульфонилмочевины к моменту родов, сообщалось о тяжёлой и длительной гипогликемии (4–10 дней). Если глипизид применяют при беременности, его следует отменить не менее чем за один месяц до родов и использовать другое лечение, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови близким к норме.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли глипизид в грудное молоко, хотя некоторые производные сульфонилмочевины проникают. Поскольку у младенца может развиться гипогликемия, следует рассмотреть прекращение грудного вскармливания или приёма препарата в зависимости от важности лечения для матери. Если лечение прекращено, а одной диеты недостаточно, следует рассмотреть инсулин.

Лактоза

Каждая таблетка 5 мг содержит 153 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полным дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на управление транспортными средствами

Концентрация внимания и время реакции могут ухудшаться из-за гипогликемии, гипергликемии или снижения зрения, что создаёт риск при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Пациентам следует следить за симптомами низкого и высокого уровня глюкозы в крови и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Таблетки Minodiab не требуют особых условий хранения. Они поставляются в блистерах из ПВХ/ПВХ-алюминия (в испанском SmPC указана упаковка по 100 таблеток). Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по назначению врача, который ведёт диабет пациента. Таблетки глипизида принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту. Холодовая цепь им не требуется.