Гліпізид

Гліпізид — пероральний гіпоглікемічний засіб групи похідних сульфонілсечовини. Його основна дія — стимуляція секреції інсуліну бета-клітинами острівців підшлункової залози, тому його ефект залежить від наявності функціонуючих бета-клітин. Свій внесок роблять і позапанкреатичні ефекти, такі як посилення дії інсуліну.

Механізм дії

• Секреція інсуліну: гліпізид зв’язується з рецептором сульфонілсечовини на мембрані бета-клітини підшлункової залози та закриває АТФ-чутливі калієві канали. Клітина деполяризується, відкриваються потенціалзалежні кальцієві канали, і надходження кальцію запускає вивільнення гранул інсуліну.
• Відповідь на прийом їжі: вивільнення інсуліну стимулюється у відповідь на їжу. Рівні інсуліну натще не підвищуються, навіть при тривалому лікуванні, але інсулінова відповідь після їжі залишається посиленою й через шість місяців. У пацієнтів із діабетом відповідь виникає приблизно через 30 хвилин після прийому дози, а підвищені рівні інсуліну не зберігаються довше за стимуляцію їжею.
• Тривалість ефекту: контроль рівня глюкози в крові зберігається до 24 годин після одноразової дози, хоча концентрації в плазмі на той час знижуються до невеликої частки від пікових.
• Позапанкреатичні ефекти: SmPC описує посилення дії інсуліну. DrugBank додає, що гліпізид може діяти на альфа- та дельта-клітини підшлункової залози, пригнічуючи секрецію глюкагону та стимулюючи секрецію соматостатину.
• Варіабельність відповіді: у деяких пацієнтів спочатку немає відповіді, або з часом вони втрачають відповідь на похідні сульфонілсечовини. Гліпізид може бути ефективним у деяких пацієнтів, які не відповіли на інше похідне сульфонілсечовини або перестали на нього відповідати.

Фармакокінетика

• Всмоктування: рівномірне, швидке й повне з кишечнику, з мінімальним метаболізмом першого проходження; біодоступно 80–100 % дози. Пікові концентрації досягаються через 1–3 години після одноразового прийому внутрішньо. Їжа не змінює загальне всмоктування, але сповільнює його приблизно на 40 хвилин, тому гліпізид діє найкраще, якщо прийняти його за 30 хвилин до їжі.
• Розподіл: приблизно на 98–99 % зв’язується з білками плазми. Уявний об’єм розподілу після внутрішньовенного введення становить близько 11 літрів, що відповідає позаклітинному простору. Гліпізид не накопичується в плазмі при повторному пероральному прийомі.
• Метаболізм: інтенсивний, переважно в печінці. Основні метаболіти — неактивні гідроксильовані продукти та полярні кон’югати.
• Виведення: період напіввиведення 2–4 години в здорових людей після прийому внутрішньо або внутрішньовенного введення. Метаболіти виводяться переважно із сечею; менше 10 % дози з’являється в сечі в незміненому вигляді.
• Особливі групи пацієнтів: порушення функції печінки або нирок може подовжувати час перебування препарату в організмі та знижувати глюконеогенетичну здатність, що підвищує ризик тяжкої гіпоглікемії.

• Цукровий діабет 2 типу: лікування у дорослих, коли дієти та фізичних вправ недостатньо для покращення глікемічного контролю.
• Застосування: у монотерапії або разом з іншими пероральними антидіабетичними засобами чи з інсуліном після неефективності дієти та фізичних вправ. Дієту та фізичні вправи необхідно продовжувати протягом лікування.
• Короткі курси: у пацієнтів, у яких дієта зазвичай контролює рівень глюкози в крові, короткі періоди застосування гліпізиду можуть бути достатніми, щоб покрити тимчасову втрату контролю.

• Гіперчутливість до гліпізиду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетичний кетоацидоз.
• Діабетична кома.

Реакції, перелічені в SmPC, — це переважно гіпоглікемія та порушення з боку шлунково-кишкового тракту; у більшості решти частота невідома. Жодна реакція не вказана як дуже часта, рідкісна або дуже рідкісна.

Часті (≥1/100 до <1/10): гіпоглікемія; нудота, діарея, біль у верхній частині живота та біль у животі (шлунково-кишкові ефекти, схоже, залежать від дози й зазвичай минають, коли дозу розділяють або зменшують).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): запаморочення, сонливість і тремор (зазвичай минущі, можуть бути симптомом гіпоглікемії); нечіткість зору; блювання; холестатична жовтяниця; екзема (зазвичай минає при продовженні лікування).

Частота невідома: агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія, гемолітична анемія та панцитопенія; гіпонатріємія; сплутаність свідомості, головний біль і нездужання; двоїння в очах, порушення зору та зниження гостроти зору; запор; порушення функції печінки та гепатит; алергічний дерматит, еритема, кореподібний і макулопапульозний висип, кропив’янка, свербіж та реакції фоточутливості; неостра порфірія; підвищення вмісту в крові АСТ, лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, сечовини та креатиніну (зв’язок із гліпізидом неясний, і ці зміни рідко спричиняють симптоми).

Важливі серйозні реакції — тяжка гіпоглікемія, яка може прогресувати до коми й вимагати госпіталізації; порушення з боку крові, такі як агранулоцитоз, панцитопенія та гемолітична анемія; і холестатична жовтяниця, при якій лікування слід припинити. При застосуванні інших похідних сульфонілсечовини повідомлялося про апластичну анемію та дисульфірамоподібні реакції.

Низка лікарських засобів змінює глюкозознижувальну дію гліпізиду. Коли в пацієнта, який приймає гліпізид, починають або припиняють прийом одного з наведених нижче препаратів, за пацієнтом слід спостерігати щодо симптомів гіпоглікемії (для препаратів, що посилюють ефект) або втрати глікемічного контролю (для препаратів, що його послаблюють).

• Алкоголь: може посилювати гіпоглікемічну реакцію, яка може призвести до гіпоглікемічної коми. Слід уникати надмірного або хронічного вживання алкоголю.
• Азольні протигрибкові засоби: міконазол посилює ефект аж до коми; після флуконазолу спостерігалася гіпоглікемія, можливо через те, що він подовжує період напіввиведення гліпізиду; вориконазол не вивчався, але може підвищувати концентрації похідних сульфонілсечовини. При застосуванні кожного з них необхідно ретельно контролювати рівень глюкози в крові.
• НПЗП (наприклад, фенілбутазон): посилюють ефект, витісняючи похідні сульфонілсечовини зі зв’язку з білками плазми та/або знижуючи їх виведення.
• Саліцилати: високі дози ацетилсаліцилової кислоти посилюють ефект, оскільки в таких дозах вона сама знижує рівень глюкози в крові.
• Бета-адреноблокатори: маскують симптоми гіпоглікемії, такі як серцебиття та прискорений пульс; більшість некардіоселективних бета-адреноблокаторів, крім того, підвищують частоту й тяжкість гіпоглікемії.
• Інгібітори АПФ: можуть посилювати глюкозознижувальну дію в пацієнтів із діабетом, які отримують похідні сульфонілсечовини, тому дозу гліпізиду може знадобитися знизити.
• Антагоністи H2-рецепторів (наприклад, циметидин): можуть посилювати ефект.
• Антациди: гідроксид магнію та гідрокарбонат натрію збільшували швидкість, але не загальну кількість всмоктування гліпізиду; гідроксид алюмінію — ні.
• Інгібітори МАО, хінолони та лікарські засоби з високим ступенем зв’язування з білками, такі як хлорамфенікол, сульфаніламіди, пробенецид або похідні кумарину: можуть посилювати дію похідних сульфонілсечовини.
• Лікарські засоби, що послаблюють ефект і спричиняють гіперглікемію: фенотіазини (наприклад, хлорпромазин у дозі понад 100 мг на добу), кортикостероїди, симпатоміметики (наприклад, ритодрин, сальбутамол, тербуталін), тіазидні та інші діуретики, препарати, що впливають на функцію щитоподібної залози, пероральні контрацептиви, естрогени та прогестагени, фенітоїн, нікотинова кислота, ізоніазид і блокатори кальцієвих каналів.

Дозу індивідуально підбирає лікар, який веде пацієнта, виходячи з переносимості та результатів вимірювання рівня глюкози в крові. Таблетки ковтають, запиваючи достатньою кількістю води. Як правило, Minodiab приймають протягом 30 хвилин перед їжею, щоб забезпечити найкращий контроль підйому глюкози після їжі. Дієту та фізичні вправи необхідно продовжувати разом з будь-яким пероральним антидіабетичним засобом, включно з гліпізидом.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 5 мг на добу, перед сніданком або обідом.
• Титрування: поступово збільшувати кроками від 2,5 до 5 мг, з інтервалами не менше кількох днів (зазвичай 3–7 днів), залежно від глікемічного контролю.
• Підтримувальна доза: у деяких пацієнтів контроль досягається одноразовою добовою дозою, максимум до 15 мг на добу за один прийом. Якщо цього недостатньо, дозу можна розділити на два прийоми. Дози понад 15 мг слід розділяти щонайменше на два прийоми перед їжею. Загальні добові дози понад 30 мг (у два прийоми) безпечно застосовувалися протягом тривалого часу. Контроль у пацієнтів зазвичай досягається при 2,5–30 мг на добу, а максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу.

Перехід з іншої терапії та комбіноване лікування

• З інсуліну: пацієнтів із діабетом 2 типу, які контролюються інсуліном, можна переводити. Якщо потреба в інсуліні становить 20 ОД на добу або менше, інсулін можна скасувати й почати гліпізид у звичайній рекомендованій дозі, залишивши кілька днів до наступного підвищення. При вищій потребі в інсуліні дозу інсуліну знижують приблизно на 50 %, а гліпізид починають у звичайній дозі (точний поріг дози інсуліну див. у SmPC). Подальше зниження дози інсуліну визначається відповіддю пацієнта; пацієнт має контролювати рівень глюкози в крові та звернутися до лікаря, якщо показники відхиляються від норми. Госпіталізація на період переходу може бути доцільною, особливо для пацієнтів, які отримують понад 40 ОД інсуліну на добу.
• З іншого перорального антидіабетичного засобу: перехідний період не потрібен, попередній препарат можна скасувати одразу. При застосуванні препаратів із тривалим періодом напіввиведення, таких як хлорпропамід, протягом перших 1–2 тижнів доцільний ретельніший контроль, оскільки ефекти можуть підсумовуватися.
• З інсуліном: поєднання пероральних антидіабетичних засобів з інсуліном, схоже, покращує глікемічний контроль при менших дозах інсуліну, ніж при застосуванні самого інсуліну. Воно може бути корисним у деяких пацієнтів, але підвищує ризик гіпоглікемії.
• З іншими глюкозознижувальними засобами: коли до гліпізиду додають інший препарат, його починають з найменшої рекомендованої дози з контролем щодо гіпоглікемії. Коли гліпізид додають до інших глюкозознижувальних засобів, його починають з 5 мг; чутливіші пацієнти можуть починати з меншої дози, а потім дозу підвищують за клінічною оцінкою.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку та пацієнти високого ризику: дозу підвищують кроками по 2,5 або 5 мг залежно від відповіді глюкози, з інтервалом у кілька днів між кроками.
• Порушення функції нирок або печінки: можуть подовжувати час перебування препарату в організмі та знижувати глюконеогенетичну здатність, тому початкову та підтримувальну дози слід коригувати. Лікування можна починати з 2,5 мг на добу.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у дітей не встановлені.

Гіпоглікемія

Як і всі похідні сульфонілсечовини, гліпізид може спричиняти тяжку гіпоглікемію, яка може прогресувати до коми й вимагати лікування в стаціонарі. Це потребує відповідної терапії глюкозою та спостереження протягом 24–48 годин. Гіпоглікемія частіше виникає при низькому калоражі раціону, після тривалого фізичного навантаження, при вживанні алкоголю або при поєднанні кількох антидіабетичних препаратів. Порушення функції печінки або нирок підвищує ризик тяжких епізодів. Пацієнти літнього віку, ослаблені або виснажені, а також пацієнти з надниркововою або гіпофізарною недостатністю особливо чутливі. Симптоми може бути важко розпізнати в пацієнтів літнього віку та в тих, хто приймає бета-адреноблокатори. Пацієнтів та їхні родини слід інформувати про ризик гіпоглікемії, її причини, симптоми та лікування. Особлива обережність рекомендується, коли разом із гліпізидом потрібен протигрибковий препарат.

Стрес, втрата ефекту та контроль

• Стресові ситуації: при травмі, хірургічному втручанні або інфекційному та гарячковому захворюванні може знадобитися тимчасова інсулінотерапія для збереження метаболічного контролю.
• Вторинна неефективність: ефект глюкозознижувальних засобів, включно з гліпізидом, часто знижується з часом через прогресування захворювання або послаблення відповіді. Перш ніж говорити про вторинну неефективність, слід переконатися, що доза та дотримання дієти й фізичних вправ адекватні. Первинна неефективність означає, що препарат неефективний із першого застосування.
• Контроль: рівень глюкози в крові перевіряють регулярно, а глікований гемоглобін вимірюють і враховують відповідно до актуальних цілей лікування.

Дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Похідні сульфонілсечовини можуть спричиняти гемолітичну анемію в пацієнтів із дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Гліпізид слід призначати цим пацієнтам з обережністю, і слід розглянути альтернативу, що не є похідним сульфонілсечовини.

Вагітність і годування груддю

• Вагітність: гліпізид слід призначати, лише якщо потенційна користь виправдовує ризик для плода. Аномально високий рівень глюкози в крові під час вагітності пов’язаний із більшою кількістю вроджених аномалій, тому фахівці рекомендують під час вагітності інсулін, щоб підтримувати рівень глюкози в крові близьким до норми. У новонароджених, матері яких приймали похідні сульфонілсечовини на момент пологів, повідомлялося про тяжку та тривалу гіпоглікемію (4–10 днів). Якщо гліпізид застосовують під час вагітності, його слід скасувати щонайменше за один місяць до пологів і використовувати інше лікування, щоб підтримувати рівень глюкози в крові близьким до норми.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає гліпізид у грудне молоко, хоча деякі похідні сульфонілсечовини проникають. Оскільки в немовляти може розвинутися гіпоглікемія, слід розглянути припинення годування груддю або прийому препарату залежно від важливості лікування для матері. Якщо лікування припинено, а самої дієти недостатньо, слід розглянути інсулін.

Лактоза

Кожна таблетка 5 мг містить 153 мг лактози моногідрату. Пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повним дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Вплив на керування транспортними засобами

Концентрація уваги та час реакції можуть погіршуватися через гіпоглікемію, гіперглікемію або зниження зору, що створює ризик під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами. Пацієнтам слід стежити за симптомами низького та високого рівня глюкози в крові та дотримуватися обережності під час керування транспортними засобами чи роботи з механізмами.

Таблетки Minodiab не потребують особливих умов зберігання. Вони постачаються в блістерах з ПВХ/ПВХ-алюмінію (в іспанському SmPC зазначено упаковку по 100 таблеток). Зберігати в недоступному для дітей місці.

5 років. Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням лікаря, який веде діабет пацієнта. Таблетки гліпізиду приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом. Холодовий ланцюг їм не потрібен.