Glimepiride

Glimepiride è un ipoglicemizzante orale appartenente al gruppo delle sulfoniluree. Agisce principalmente stimolando il rilascio di insulina dalle cellule beta del pancreas e sembra avere anche pronunciati effetti extrapancreatici.

Meccanismo d’azione

• Rilascio di insulina: come le altre sulfoniluree, glimepiride chiude i canali del potassio ATP-sensibili nella membrana delle cellule beta. La cellula si depolarizza, i canali del calcio si aprono e il calcio che entra innesca l’esocitosi dell’insulina. Glimepiride aumenta la risposta delle cellule beta allo stimolo fisiologico del glucosio.
• Legame: glimepiride si lega, con un’elevata velocità di scambio, a una proteina di membrana associata al canale del potassio, distinta dal sito di legame abituale delle sulfoniluree. Secondo DrugBank agisce sulle subunità SUR1 e SUR2A del canale.
• Attività extrapancreatica: aumenta la sensibilità dei tessuti periferici all’insulina e riduce la captazione epatica di insulina. Questi effetti, ipotizzati anche per altre sulfoniluree, migliorano la captazione del glucosio ematico nel tessuto muscolare e adiposo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità dopo somministrazione orale è completa. Il cibo non ha un’influenza rilevante sull’assorbimento e ne rallenta solo lievemente la velocità. Le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte circa 2,5 ore dopo una dose orale, e Cmax e AUC aumentano in modo lineare con la dose.
• Distribuzione: il volume di distribuzione è molto ridotto (circa 8,8 litri, simile allo spazio dell’albumina), il legame con le proteine è superiore al 99%, e la clearance è bassa (circa 48 ml/min). Negli animali glimepiride passa nel latte e attraversa la placenta; la sua capacità di attraversare la barriera ematoencefalica è bassa.
• Metabolismo: epatico, principalmente tramite CYP2C9, a un derivato idrossilico e a un derivato carbossilico. Le loro emivite terminali sono risultate rispettivamente di 3-6 e 5-6 ore.
• Eliminazione: l’emivita sierica dominante è di circa 5-8 ore, leggermente più lunga dopo dosi più alte. Dopo una dose radiomarcata, il 58% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 35% nelle feci, e nelle urine non è stata trovata sostanza immodificata. Dosi singole e multiple una volta al giorno non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative, la variabilità intraindividuale era molto bassa e non vi è stato accumulo rilevante.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica era simile negli uomini e nelle donne e nei pazienti più giovani e più anziani (di età superiore a 65 anni). Nei pazienti con clearance della creatinina ridotta, la clearance di glimepiride tendeva a essere più alta e le concentrazioni sieriche medie più basse, probabilmente a causa di un’eliminazione più rapida dovuta a un minor legame con le proteine; anche l’eliminazione renale di entrambi i metaboliti era influenzata. In questi pazienti non si ipotizza in genere un rischio aggiuntivo di accumulo.

• Diabete mellito di tipo 2, quando dieta, esercizio fisico e riduzione del peso da soli non sono adeguati.

Glimepiride è anche un componente di un’associazione a dose fissa con pioglitazone (Tandemact), trattata nella sua pagina di prodotto. Questa pagina segue l’RCP spagnolo (AEMPS) delle compresse da 2 mg e 4 mg; altri RCP nazionali possono differire per formulazione, dosaggi e dosi.

• Ipersensibilità a glimepiride, ad altre sulfoniluree o sulfonamidi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Diabete mellito di tipo 1.
• Coma diabetico.
• Chetoacidosi.
• Gravi disturbi della funzione renale o epatica; in questi casi è necessario passare all’insulina.

Le reazioni riportate di seguito si basano sull’esperienza degli studi clinici con glimepiride e altre sulfoniluree. L’RCP non elenca alcuna reazione come molto comune, comune o non comune. L’ipoglicemia è elencata come rara, ma si verifica per lo più immediatamente, può essere grave e non è sempre facile da correggere. Dipende da fattori individuali come le abitudini alimentari e la dose.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, eritropenia, anemia emolitica e pancitopenia (generalmente reversibili con la sospensione del trattamento); ipoglicemia; alterazione del gusto (disgeusia); perdita di capelli (alopecia); aumento di peso.

Molto rari (<1/10.000): vasculite leucocitoclastica; reazioni di ipersensibilità lievi che possono evolvere in reazioni gravi con dispnea, calo della pressione arteriosa e talvolta shock; nausea, vomito, diarrea, distensione addominale, fastidio addominale e dolore addominale (in pochissimi casi con interruzione del trattamento); alterazione della funzione epatica (ad esempio con colestasi e ittero), epatite e insufficienza epatica; riduzione del sodio nel sangue.

Non nota: trombocitopenia grave (conta piastrinica inferiore a 10.000 per µl) e porpora trombocitopenica; allergia crociata con sulfoniluree, sulfonamidi o sostanze correlate; disturbi visivi transitori, soprattutto all’inizio del trattamento, dovuti a variazioni della glicemia; aumento degli enzimi epatici; reazioni di ipersensibilità cutanea come prurito, eruzione cutanea, orticaria e fotosensibilità.

L’assunzione di altri medicinali insieme a glimepiride può causare aumenti o riduzioni indesiderati del suo effetto ipoglicemizzante, quindi altri medicinali dovrebbero essere assunti solo con la conoscenza, o su prescrizione, del medico.

• CYP2C9: glimepiride è metabolizzata dal CYP2C9, quindi induttori (ad esempio rifampicina) e inibitori (ad esempio fluconazolo) ne modificano il metabolismo. In uno studio di interazione riportato in letteratura, il fluconazolo, uno dei più potenti inibitori del CYP2C9, ha circa raddoppiato l’AUC di glimepiride.
• Aumento dell’effetto ipoglicemizzante (può verificarsi ipoglicemia): fenilbutazone, azapropazone e ossifenbutazone; altri antidiabetici orali e insulina, come la metformina; salicilati e acido p-aminosalicilico; steroidi anabolizzanti e ormoni sessuali maschili; cloramfenicolo, alcune sulfonamidi a lunga durata d’azione, tetracicline, antibiotici chinolonici e claritromicina; anticoagulanti cumarinici; fenfluramina; disopiramide; fibrati; ACE-inibitori; fluoxetina e inibitori delle MAO; allopurinolo, probenecid e sulfinpirazone; simpaticolitici; ciclofosfamide, trofosfamide e ifosfamidi; miconazolo e fluconazolo; pentossifillina (alte dosi per via parenterale); tritoqualina.
• Riduzione dell’effetto ipoglicemizzante (la glicemia può aumentare): estrogeni e progestinici; saluretici e diuretici tiazidici; agenti stimolanti la tiroide e glucocorticoidi; derivati della fenotiazina e clorpromazina; adrenalina e simpaticomimetici; acido nicotinico (dosi elevate) e derivati; lassativi (uso prolungato); fenitoina e diazossido; glucagone, barbiturici e rifampicina; acetazolamide.
• Antagonisti dei recettori H2, beta-bloccanti, clonidina e reserpina: possono potenziare o indebolire l’effetto ipoglicemizzante. I simpaticolitici (beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) possono ridurre o abolire i segni della controregolazione adrenergica all’ipoglicemia.
• Alcol: può potenziare o indebolire in modo imprevedibile l’effetto ipoglicemizzante. Evitare l’alcol.
• Derivati cumarinici: glimepiride può potenziare o indebolire i loro effetti.
• Colesevelam: lega glimepiride e ne riduce l’assorbimento. Non è stata osservata alcuna interazione quando glimepiride è stata assunta almeno 4 ore prima di colesevelam, quindi glimepiride deve essere assunta almeno 4 ore prima.

Il trattamento del diabete si basa su una buona alimentazione, un’attività fisica regolare e controlli di routine del sangue e delle urine; le compresse o l’insulina non possono compensare una dieta non seguita. La dose viene stabilita in base ai risultati degli esami del glucosio nel sangue e nelle urine. Di solito è sufficiente una singola dose giornaliera, assunta poco prima o durante una colazione sostanziosa o, se non si fa colazione, poco prima o durante il primo pasto principale. Le compresse si deglutiscono senza masticarle, con un po’ di liquido.

Dose raccomandata

• Dose iniziale: 1 mg una volta al giorno. Se il controllo è soddisfacente, la stessa dose viene utilizzata per il mantenimento.
• Titolazione: se il controllo non è soddisfacente, aumentare gradualmente in base al controllo glicemico, con un intervallo da 1 a 2 settimane tra un passaggio e l’altro, fino a 2, 3 o 4 mg al giorno.
• Dosi più alte: più di 4 mg al giorno dà risultati migliori solo in casi eccezionali. La dose massima raccomandata è di 6 mg al giorno.
• Fabbisogno in diminuzione: con il miglioramento del controllo del diabete e l’aumento della sensibilità all’insulina, il fabbisogno di dose può diminuire. Per evitare l’ipoglicemia, valutare la riduzione della dose o la sospensione. Può inoltre essere necessaria una correzione quando cambiano il peso corporeo, lo stile di vita o altri fattori che aumentano il rischio di ipoglicemia o iperglicemia.
• Una reazione ipoglicemica con 1 mg al giorno significa che il paziente può essere controllato con la sola dieta.

Trattamento in associazione

• Con metformina: se il controllo non è adeguato alla dose giornaliera massima di metformina, è possibile aggiungere glimepiride. La dose di metformina viene mantenuta, glimepiride viene iniziata a dose bassa e aumentata fino alla dose giornaliera massima in base al controllo desiderato. L’associazione viene iniziata sotto stretto controllo medico.
• Con insulina: se il controllo non è adeguato alla dose giornaliera massima di glimepiride, è possibile aggiungere insulina. La dose di glimepiride viene mantenuta, l’insulina viene iniziata a dose bassa e aumentata in base al controllo desiderato. L’associazione viene iniziata sotto stretto controllo medico.

Passaggio da altri trattamenti

• Da un altro antidiabetico orale: di solito possibile. Si tengono in considerazione la potenza e l’emivita del medicinale precedente. Con gli agenti a lunga emivita (ad esempio clorpropamide) è consigliabile un periodo di sospensione di alcuni giorni per ridurre il rischio di ipoglicemia additiva. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg al giorno, aumentata gradualmente.
• Dall’insulina: in casi eccezionali nei pazienti con diabete di tipo 2 controllato con insulina, sotto stretta supervisione medica.

Popolazioni speciali

• Compromissione della funzione renale o epatica: la compromissione grave è una controindicazione; vedere Controindicazioni.
• Bambini e adolescenti: non ci sono dati al di sotto degli 8 anni. Per l’età da 8 a 17 anni i dati su glimepiride in monoterapia sono scarsi. I dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti, quindi l’uso in questa popolazione non è raccomandato.

Dose dimenticata

Una dose dimenticata non deve essere recuperata assumendo successivamente una dose più alta.

Ipoglicemia

• Glimepiride si assume poco prima o durante un pasto. Quando i pasti sono irregolari o saltati, può causare ipoglicemia.
• Possibili sintomi: mal di testa, fame intensa, nausea, vomito, spossatezza, sonnolenza, disturbi del sonno, irrequietezza, aggressività, scarsa concentrazione, vigilanza e tempo di reazione, depressione, confusione, disturbi del linguaggio e della vista, afasia, tremore, paresi, disturbi sensoriali, capogiro, senso di impotenza, perdita dell’autocontrollo, delirio, convulsioni, stordimento e perdita di coscienza che può evolvere in coma, respirazione rapida e bradicardia. Possono comparire anche segni di controregolazione adrenergica: sudorazione, pelle umida e appiccicosa, ansia, tachicardia, ipertensione, palpitazioni, angina pectoris e aritmie cardiache.
• Un attacco grave può assomigliare a un ictus. I sintomi possono quasi sempre essere controllati rapidamente con l’assunzione immediata di carboidrati (zucchero); gli edulcoranti artificiali non hanno alcun effetto. L’ipoglicemia può ripresentarsi anche quando le prime misure hanno funzionato. Un episodio grave o prolungato che lo zucchero controlla solo temporaneamente richiede un trattamento medico immediato e talvolta il ricovero ospedaliero.
• Fattori che favoriscono l’ipoglicemia: un paziente non disposto, o (più spesso negli anziani) non in grado, di collaborare; denutrizione, pasti irregolari o saltati o digiuno; cambiamenti della dieta; uno squilibrio tra esercizio fisico e assunzione di carboidrati; alcol, soprattutto con pasti saltati; funzione renale compromessa; grave disfunzione epatica; sovradosaggio; alcuni disturbi endocrini che influiscono sul metabolismo dei carboidrati o sulla controregolazione (alcuni disturbi della tiroide, insufficienza corticosurrenalica o dell’ipofisi anteriore); e altri medicinali.

Monitoraggio

Il trattamento richiede un monitoraggio regolare del glucosio nel sangue e nelle urine, ed è raccomandata la misurazione dell’emoglobina glicosilata. Emocromo (in particolare globuli bianchi e piastrine) e funzione epatica devono essere controllati regolarmente.

Situazioni di stress

In situazioni di stress (ad esempio incidenti, interventi chirurgici, infezioni febbrili) può essere indicato un passaggio temporaneo all’insulina.

Gravi disturbi epatici o renali

Non vi è esperienza con glimepiride nei disturbi epatici gravi o nella dialisi. Nei disturbi epatici o renali gravi è indicato il passaggio all’insulina.

Deficit di G6PD

Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con deficit di G6PD. In questi pazienti si deve prestare attenzione e considerare un’alternativa che non sia una sulfonilurea.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: l’alterazione della glicemia in gravidanza è associata a un’elevata incidenza di anomalie congenite e di mortalità perinatale, quindi la glicemia deve essere monitorata durante la gravidanza e deve essere usata l’insulina. Le donne che stanno pensando a una gravidanza devono informarne il medico. I dati su glimepiride nelle donne in gravidanza sono insufficienti; gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva correlata alla sua azione farmacologica (ipoglicemia). Glimepiride non deve essere usata per tutta la durata della gravidanza. Se una paziente pianifica una gravidanza o scopre di essere incinta, il trattamento deve essere sostituito con insulina il prima possibile.
• Allattamento: non è noto se glimepiride passi nel latte materno umano; passa nel latte di ratto. Altre sulfoniluree passano nel latte materno e c’è un rischio di ipoglicemia nei lattanti allattati al seno, quindi l’allattamento non è consigliato durante il trattamento.
• Fertilità: non sono disponibili dati.

Lattosio e sodio

Le compresse contengono lattosio monoidrato (137,2 mg nella compressa da 2 mg e 135,9 mg in quella da 4 mg). I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio.

Effetti sulla guida

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. La concentrazione e la reazione possono essere compromesse da ipoglicemia o iperglicemia, o da un disturbo visivo, il che rappresenta un rischio dove queste capacità sono importanti, ad esempio quando si guida o si utilizzano macchinari. I pazienti devono adottare precauzioni per evitare l’ipoglicemia durante la guida. Ciò è particolarmente importante per i pazienti con consapevolezza ridotta o assente dei sintomi di allarme dell’ipoglicemia, o con episodi frequenti. In tal caso si deve valutare se sia consigliabile guidare o utilizzare macchinari.

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dall’umidità. Sono fornite in blister di PVC/alluminio; potrebbero non essere commercializzate tutte le confezioni. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Le compresse di glimepiride si assumono a casa, quindi vengono fornite al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.