Glimepirid

Glimepirid ist ein orales blutzuckersenkendes Mittel aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe. Es wirkt hauptsächlich, indem es die Freisetzung von Insulin aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse anregt, und es scheint zudem ausgeprägte extrapankreatische Wirkungen zu haben.

Wirkmechanismus

• Insulinfreisetzung: Wie andere Sulfonylharnstoffe verschließt Glimepirid ATP-sensitive Kaliumkanäle in der Membran der Betazellen. Die Zelle depolarisiert, Calciumkanäle öffnen sich, und das einströmende Calcium löst die Exozytose von Insulin aus. Glimepirid verstärkt die Reaktion der Betazellen auf den physiologischen Glucosereiz.
• Bindung: Glimepirid bindet mit hoher Austauschrate an ein mit dem Kaliumkanal assoziiertes Membranprotein, das sich von der üblichen Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle unterscheidet. Laut DrugBank wirkt es auf die Untereinheiten SUR1 und SUR2A des Kanals.
• Extrapankreatische Wirkung: Es erhöht die Empfindlichkeit des peripheren Gewebes gegenüber Insulin und senkt die hepatische Insulinaufnahme. Diese Effekte, die auch für andere Sulfonylharnstoffe postuliert werden, verbessern die Aufnahme von Blutglucose in Muskel- und Fettgewebe.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe ist vollständig. Nahrung hat keinen relevanten Einfluss auf die Resorption und verlangsamt deren Geschwindigkeit nur geringfügig. Maximale Serumkonzentrationen werden etwa 2,5 Stunden nach einer oralen Dosis erreicht, und Cmax und AUC steigen linear mit der Dosis an.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen ist sehr klein (etwa 8,8 Liter, ähnlich dem Albuminraum), die Proteinbindung liegt über 99 %, und die Clearance ist niedrig (etwa 48 ml/min). Bei Tieren geht Glimepirid in die Milch und über die Plazenta über; seine Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, ist gering.
• Metabolismus: In der Leber, hauptsächlich über CYP2C9, zu einem Hydroxy-Derivat und einem Carboxy-Derivat. Deren terminale Halbwertszeiten betrugen 3 bis 6 bzw. 5 bis 6 Stunden.
• Elimination: Die dominante Serumhalbwertszeit beträgt etwa 5 bis 8 Stunden und ist nach höheren Dosen etwas länger. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden 58 % der Radioaktivität im Urin und 35 % im Stuhl wiedergefunden, und im Urin wurde keine unveränderte Substanz gefunden. Einzel- und Mehrfachgaben einmal täglich zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede, die intraindividuelle Variabilität war sehr gering, und es kam zu keiner relevanten Akkumulation.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren und älteren (über 65 Jahre) Patienten ähnlich. Bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance neigte die Clearance von Glimepirid dazu, höher zu sein, und die mittleren Serumkonzentrationen waren niedriger, wahrscheinlich durch eine schnellere Elimination infolge geringerer Proteinbindung; auch die renale Elimination beider Metaboliten war beeinflusst. Bei diesen Patienten wird im Allgemeinen kein zusätzliches Akkumulationsrisiko angenommen.

• Diabetes mellitus Typ 2, wenn Ernährung, körperliche Bewegung und Gewichtsreduktion allein nicht ausreichen.

Glimepirid ist außerdem Bestandteil einer Fixkombination mit Pioglitazon (Tandemact), die auf einer eigenen Produktseite behandelt wird. Diese Seite folgt der spanischen Fachinformation (AEMPS) der 2-mg- und 4-mg-Tabletten; andere nationale Fachinformationen können sich in Wortlaut, Stärken und Dosierungen unterscheiden.

• Überempfindlichkeit gegen Glimepirid, andere Sulfonylharnstoffe oder Sulfonamide oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Diabetes mellitus Typ 1.
• Diabetisches Koma.
• Ketoazidose.
• Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen; in diesen Fällen ist eine Umstellung auf Insulin erforderlich.

Die nachfolgend aufgeführten Reaktionen beruhen auf Erfahrungen aus klinischen Studien mit Glimepirid und anderen Sulfonylharnstoffen. Die Fachinformation führt keine Reaktion als sehr häufig, häufig oder gelegentlich auf. Hypoglykämie wird als selten aufgeführt, tritt aber meist unmittelbar auf, kann schwer verlaufen und ist nicht immer leicht zu beheben. Sie hängt von individuellen Faktoren wie Essgewohnheiten und Dosis ab.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Erythropenie, hämolytische Anämie und Panzytopenie (im Allgemeinen reversibel, wenn die Behandlung beendet wird); Hypoglykämie; Geschmacksstörung (Dysgeusie); Haarausfall (Alopezie); Gewichtszunahme.

Sehr selten (<1/10.000): leukozytoklastische Vaskulitis; leichte Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich zu schweren Reaktionen mit Atemnot, Blutdruckabfall und manchmal Schock entwickeln können; Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, aufgetriebener Bauch, Bauchbeschwerden und Bauchschmerzen (in sehr wenigen Fällen mit Behandlungsabbruch); Leberfunktionsstörung (zum Beispiel mit Cholestase und Gelbsucht), Hepatitis und Leberversagen; erniedrigter Natriumspiegel im Blut.

Nicht bekannt: schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 10.000 pro µl) und thrombozytopenische Purpura; Kreuzallergie mit Sulfonylharnstoffen, Sulfonamiden oder verwandten Substanzen; vorübergehende Sehstörungen, besonders zu Behandlungsbeginn, aufgrund von Schwankungen des Blutzuckers; erhöhte Leberenzyme; Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut wie Juckreiz, Hautausschlag, Urtikaria und Photosensibilität.

Die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel mit Glimepirid kann zu unerwünschten Verstärkungen oder Abschwächungen seiner blutzuckersenkenden Wirkung führen; andere Arzneimittel sollten daher nur mit Wissen oder auf Verordnung des Arztes eingenommen werden.

• CYP2C9: Glimepirid wird durch CYP2C9 metabolisiert, daher verändern Induktoren (zum Beispiel Rifampicin) und Inhibitoren (zum Beispiel Fluconazol) seinen Metabolismus. In einer in der Literatur beschriebenen Interaktionsstudie verdoppelte Fluconazol, einer der stärksten CYP2C9-Inhibitoren, die AUC von Glimepirid ungefähr.
• Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung (Hypoglykämie kann auftreten): Phenylbutazon, Azapropazon und Oxyphenbutazon; andere orale Antidiabetika und Insulin, wie Metformin; Salicylate und p-Aminosalicylsäure; anabole Steroide und männliche Sexualhormone; Chloramphenicol, bestimmte lang wirkende Sulfonamide, Tetracycline, Chinolon-Antibiotika und Clarithromycin; Cumarin-Antikoagulanzien; Fenfluramin; Disopyramid; Fibrate; ACE-Hemmer; Fluoxetin und MAO-Hemmer; Allopurinol, Probenecid und Sulfinpyrazon; Sympatholytika; Cyclophosphamid, Trofosfamid und Ifosfamide; Miconazol und Fluconazol; Pentoxifyllin (hochdosiert, parenteral); Tritoqualin.
• Abgeschwächte blutzuckersenkende Wirkung (der Blutzucker kann steigen): Östrogene und Gestagene; Saluretika und Thiaziddiuretika; schilddrüsenstimulierende Mittel und Glukokortikoide; Phenothiazin-Derivate und Chlorpromazin; Adrenalin und Sympathomimetika; Nikotinsäure (hohe Dosen) und Derivate; Abführmittel (Langzeitanwendung); Phenytoin und Diazoxid; Glucagon, Barbiturate und Rifampicin; Acetazolamid.
• H2-Rezeptor-Antagonisten, Betablocker, Clonidin und Reserpin: können die blutzuckersenkende Wirkung entweder verstärken oder abschwächen. Sympatholytika (Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) können die Anzeichen der adrenergen Gegenregulation bei Hypoglykämie abschwächen oder aufheben.
• Alkohol: kann die blutzuckersenkende Wirkung unvorhersehbar verstärken oder abschwächen. Alkohol vermeiden.
• Cumarin-Derivate: Glimepirid kann deren Wirkung verstärken oder abschwächen.
• Colesevelam: Es bindet Glimepirid und vermindert die Resorption. Es wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Glimepirid mindestens 4 Stunden vor Colesevelam eingenommen wurde; Glimepirid sollte daher mindestens 4 Stunden davor eingenommen werden.

Die Behandlung des Diabetes beruht auf einer guten Ernährung, regelmäßiger körperlicher Aktivität und routinemäßigen Blut- und Harnkontrollen; Tabletten oder Insulin können eine nicht eingehaltene Diät nicht ausgleichen. Die Dosis wird anhand der Ergebnisse der Blut- und Harnzuckerbestimmungen festgelegt. Meist genügt eine einzelne Tagesdosis, die kurz vor oder während eines reichhaltigen Frühstücks eingenommen wird oder, wenn kein Frühstück gegessen wird, kurz vor oder während der ersten Hauptmahlzeit. Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit geschluckt.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 1 mg einmal täglich. Bei zufriedenstellender Einstellung wird dieselbe Dosis als Erhaltungsdosis beibehalten.
• Titration: Wenn die Einstellung nicht zufriedenstellend ist, wird entsprechend der glykämischen Kontrolle schrittweise gesteigert, mit 1 bis 2 Wochen zwischen den Schritten, auf 2, 3 oder 4 mg täglich.
• Höhere Dosen: Mehr als 4 mg täglich führen nur in Ausnahmefällen zu besseren Ergebnissen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 6 mg täglich.
• Sinkender Bedarf: Mit besserer Diabeteseinstellung und steigender Insulinempfindlichkeit kann der Dosisbedarf sinken. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, sollte eine Dosisreduktion oder das Absetzen erwogen werden. Eine Korrektur kann auch erforderlich sein, wenn sich Körpergewicht, Lebensstil oder andere Faktoren ändern, die das Risiko einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie erhöhen.
• Eine hypoglykämische Reaktion unter 1 mg täglich bedeutet, dass der Patient allein mit Diät eingestellt werden kann.

Kombinationsbehandlung

• Mit Metformin: Wenn die Einstellung mit der maximalen Tagesdosis von Metformin nicht ausreicht, kann Glimepirid hinzugefügt werden. Die Metformin-Dosis wird beibehalten, Glimepirid wird niedrig begonnen und entsprechend der gewünschten Einstellung bis zur maximalen Tagesdosis gesteigert. Die Kombination wird unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen.
• Mit Insulin: Wenn die Einstellung mit der maximalen Tagesdosis von Glimepirid nicht ausreicht, kann Insulin hinzugefügt werden. Die Glimepirid-Dosis wird beibehalten, Insulin wird niedrig begonnen und entsprechend der gewünschten Einstellung gesteigert. Die Kombination wird unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen.

Umstellung von anderen Behandlungen

• Von einem anderen oralen Antidiabetikum: in der Regel möglich. Wirkstärke und Halbwertszeit des bisherigen Arzneimittels werden berücksichtigt. Bei Wirkstoffen mit langer Halbwertszeit (zum Beispiel Chlorpropamid) ist eine Auswaschphase von einigen Tagen ratsam, um das Risiko einer additiven Hypoglykämie zu verringern. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1 mg täglich, schrittweise gesteigert.
• Von Insulin: in Ausnahmefällen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Insulin eingestellt sind, unter strenger ärztlicher Überwachung.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Eine schwere Funktionsstörung ist eine Gegenanzeige; siehe Gegenanzeigen.
• Kinder und Jugendliche: Unter 8 Jahren liegen keine Daten vor. Für das Alter von 8 bis 17 Jahren gibt es nur wenige Daten zu Glimepirid als Monotherapie. Die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sind unzureichend, daher wird die Anwendung in dieser Gruppe nicht empfohlen.

Vergessene Dosis

Eine vergessene Dosis darf nicht durch Einnahme einer größeren Dosis später nachgeholt werden.

Hypoglykämie

• Glimepirid wird kurz vor oder während einer Mahlzeit eingenommen. Bei unregelmäßigen oder ausgelassenen Mahlzeiten kann es zu einer Hypoglykämie führen.
• Mögliche Symptome: Kopfschmerzen, Heißhunger, Übelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit, Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Unruhe, Aggressivität, verminderte Konzentration, Aufmerksamkeit und Reaktionszeit, Depression, Verwirrtheit, Sprach- und Sehstörungen, Aphasie, Tremor, Parese, Sensibilitätsstörungen, Schwindel, Hilflosigkeit, Verlust der Selbstkontrolle, Delirium, Krämpfe, Benommenheit und Bewusstseinsverlust, der bis zum Koma fortschreiten kann, schnelle Atmung und Bradykardie. Auch Anzeichen der adrenergen Gegenregulation können auftreten: Schwitzen, klamme Haut, Angst, Tachykardie, Hypertonie, Herzklopfen, Angina pectoris und Herzrhythmusstörungen.
• Ein schwerer Anfall kann einem Schlaganfall ähneln. Die Symptome lassen sich fast immer durch sofortige Zufuhr von Kohlenhydraten (Zucker) rasch beheben; künstliche Süßstoffe haben keine Wirkung. Eine Hypoglykämie kann erneut auftreten, auch wenn die ersten Maßnahmen gewirkt haben. Eine schwere oder lang anhaltende Episode, die sich durch Zucker nur vorübergehend beheben lässt, erfordert sofortige ärztliche Behandlung und manchmal einen Krankenhausaufenthalt.
• Faktoren, die eine Hypoglykämie begünstigen: ein Patient, der nicht kooperieren will oder (häufiger bei älteren Menschen) nicht kooperieren kann; Unterernährung, unregelmäßige oder ausgelassene Mahlzeiten oder Fasten; Ernährungsumstellungen; ein Ungleichgewicht zwischen körperlicher Bewegung und Kohlenhydrataufnahme; Alkohol, besonders bei ausgelassenen Mahlzeiten; eingeschränkte Nierenfunktion; schwere Leberfunktionsstörung; Überdosierung; einige endokrine Erkrankungen, die den Kohlenhydratstoffwechsel oder die Gegenregulation beeinflussen (einige Schilddrüsenerkrankungen, Nebennierenrinden- oder Hypophysenvorderlappeninsuffizienz); und andere Arzneimittel.

Überwachung

Die Behandlung erfordert eine regelmäßige Kontrolle von Blut- und Harnzucker, und die Messung des glykosylierten Hämoglobins wird empfohlen. Blutbild (insbesondere weiße Blutkörperchen und Blutplättchen) und Leberfunktion sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Stresssituationen

In Stresssituationen (zum Beispiel Unfällen, Operationen, fieberhaften Infekten) kann eine vorübergehende Umstellung auf Insulin angezeigt sein.

Schwere Leber- oder Nierenerkrankungen

Es gibt keine Erfahrungen mit Glimepirid bei schweren Lebererkrankungen oder bei Dialyse. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen ist eine Umstellung auf Insulin angezeigt.

G6PD-Mangel

Sulfonylharnstoffe können bei Patienten mit G6PD-Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, und eine Alternative, die kein Sulfonylharnstoff ist, sollte erwogen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Ein veränderter Blutzucker in der Schwangerschaft ist mit einer hohen Rate angeborener Fehlbildungen und perinataler Sterblichkeit verbunden, daher sollte der Blutzucker während der Schwangerschaft überwacht und Insulin angewendet werden. Frauen, die eine Schwangerschaft in Betracht ziehen, sollten dies ihrem Arzt mitteilen. Zur Anwendung von Glimepirid bei Schwangeren liegen nicht ausreichend Daten vor; Tierstudien zeigen Reproduktionstoxizität im Zusammenhang mit seiner pharmakologischen Wirkung (Hypoglykämie). Glimepirid sollte während der gesamten Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn eine Patientin eine Schwangerschaft plant oder feststellt, dass sie schwanger ist, sollte die Behandlung so bald wie möglich auf Insulin umgestellt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Glimepirid in die Muttermilch übergeht; in die Milch von Ratten geht es über. Andere Sulfonylharnstoffe gehen in die Muttermilch über, und es besteht ein Hypoglykämierisiko bei gestillten Säuglingen, daher wird vom Stillen während der Behandlung abgeraten.
• Fertilität: Es liegen keine Daten vor.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (137,2 mg in der 2-mg-Tablette und 135,9 mg in der 4-mg-Tablette). Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Konzentration und Reaktionsvermögen können durch Hypoglykämie oder Hyperglykämie oder durch eine Sehstörung beeinträchtigt sein, was ein Risiko darstellt, wo diese Fähigkeiten von Bedeutung sind, zum Beispiel beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen. Patienten sollten Vorkehrungen treffen, um eine Hypoglykämie beim Fahren zu vermeiden. Dies gilt besonders für Patienten mit verminderter oder fehlender Wahrnehmung der Warnsymptome einer Hypoglykämie oder mit häufigen Episoden. Es sollte dann erwogen werden, ob Autofahren oder das Bedienen von Maschinen ratsam ist.

Nicht über 30 °C lagern. Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen. Sie werden in PVC/Aluminium-Blisterpackungen geliefert; möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Glimepirid-Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik abgegeben.