Глімепірид

Глімепірид — пероральний гіпоглікемічний засіб групи похідних сульфонілсечовини. Він діє переважно шляхом стимуляції вивільнення інсуліну з бета-клітин підшлункової залози і, імовірно, також має виражені позапанкреатичні ефекти.

Механізм дії

• Вивільнення інсуліну: як і інші похідні сульфонілсечовини, глімепірид закриває АТФ-чутливі калієві канали в мембрані бета-клітин. Клітина деполяризується, відкриваються кальцієві канали, а кальцій, що надходить у клітину, запускає екзоцитоз інсуліну. Глімепірид посилює відповідь бета-клітин на фізіологічний глюкозний стимул.
• Зв’язування: глімепірид із високою швидкістю обміну зв’язується з мембранним білком, асоційованим із калієвим каналом, який відрізняється від звичайного місця зв’язування сульфонілсечовини. За даними DrugBank, він діє на субодиниці SUR1 і SUR2A каналу.
• Позапанкреатична активність: він підвищує чутливість периферичних тканин до інсуліну та знижує печінкове захоплення інсуліну. Ці ефекти, які припускають і для інших похідних сульфонілсечовини, покращують поглинання глюкози крові м’язовою та жировою тканинами.

Фармакокінетика

• Всмоктування: біодоступність після прийому внутрішньо повна. Їжа не має значного впливу на всмоктування і лише незначно сповільнює його швидкість. Максимальні концентрації в сироватці крові досягаються приблизно через 2,5 години після прийому внутрішньо, а Cmax та AUC зростають лінійно з дозою.
• Розподіл: об’єм розподілу дуже малий (близько 8,8 літра, подібний до альбумінового простору), зв’язування з білками перевищує 99 %, а кліренс низький (близько 48 мл/хв). У тварин глімепірид проникає в молоко та через плаценту; його здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр низька.
• Метаболізм: печінковий, переважно за участю CYP2C9, з утворенням гідроксипохідного та карбоксипохідного. Їхні термінальні періоди напівжиття становили від 3 до 6 та від 5 до 6 годин відповідно.
• Виведення: домінувальний період напівжиття із сироватки становить близько 5–8 годин, дещо довше після вищих доз. Після введення радіоактивно міченої дози 58 % радіоактивності було виявлено в сечі та 35 % — у калі, при цьому в сечі незміненої речовини не знайдено. Одноразові та багаторазові дози раз на добу не виявили значущих фармакокінетичних відмінностей, внутрішньоіндивідуальна варіабельність була дуже низькою, а значущої кумуляції не було.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика була подібною в чоловіків і жінок, а також у молодших і літніх (віком понад 65 років) пацієнтів. У пацієнтів зі зниженим кліренсом креатиніну кліренс глімепіриду мав тенденцію бути вищим, а середні концентрації в сироватці крові — нижчими, імовірно, через швидше виведення, зумовлене нижчим зв’язуванням з білками; ниркове виведення обох метаболітів також змінювалося. У таких пацієнтів загалом не припускають додаткового ризику кумуляції.

• Цукровий діабет 2 типу, коли самих дієти, фізичної активності та зниження маси тіла недостатньо.

Глімепірид також входить до складу фіксованої комбінації з піоглітазоном (Tandemact), яку розглянуто на окремій сторінці продукту. Ця сторінка спирається на іспанський (AEMPS) SmPC таблеток по 2 мг і 4 мг; інші національні SmPC можуть відрізнятися формулюваннями, дозуваннями таблеток та режимами дозування.

• Гіперчутливість до глімепіриду, інших похідних сульфонілсечовини або сульфонамідів чи до будь-якої з допоміжних речовин.
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетична кома.
• Кетоацидоз.
• Тяжкі порушення функції нирок або печінки; у цих випадках потрібен перехід на інсулін.

Наведені нижче реакції ґрунтуються на досвіді клінічних досліджень глімепіриду та інших похідних сульфонілсечовини. У SmPC жодну реакцію не вказано як дуже часту, часту або нечасту. Гіпоглікемію вказано як рідкісну, проте вона здебільшого розвивається одразу, може бути тяжкою і не завжди легко піддається корекції. Вона залежить від індивідуальних чинників, таких як харчові звички та доза.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, еритропенія, гемолітична анемія та панцитопенія (зазвичай оборотні після припинення лікування); гіпоглікемія; порушення смаку (дисгевзія); випадіння волосся (алопеція); збільшення маси тіла.

Дуже рідкісні (<1/10 000): лейкоцитокластичний васкуліт; легкі реакції гіперчутливості, які можуть перейти в тяжкі із задишкою, зниженням артеріального тиску та іноді шоком; нудота, блювання, діарея, здуття живота, дискомфорт у животі та біль у животі (у дуже поодиноких випадках із припиненням лікування); порушення функції печінки (наприклад, із холестазом і жовтяницею), гепатит і печінкова недостатність; зниження вмісту натрію в крові.

Частота невідома: тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів нижче 10 000 на мкл) і тромбоцитопенічна пурпура; перехресна алергія з похідними сульфонілсечовини, сульфонамідами або спорідненими речовинами; минущі порушення зору, особливо на початку лікування, зумовлені змінами рівня глюкози в крові; підвищення активності печінкових ферментів; шкірні реакції гіперчутливості, такі як свербіж, висипання, кропив’янка та фотосенсибілізація.

Одночасний прийом інших лікарських засобів із глімепіридом може спричиняти небажане посилення або послаблення його цукрознижувальної дії, тому інші лікарські засоби слід приймати лише за відома лікаря або за його призначенням.

• CYP2C9: глімепірид метаболізується CYP2C9, тому індуктори (наприклад, рифампіцин) та інгібітори (наприклад, флуконазол) змінюють його метаболізм. У дослідженні взаємодії, описаному в літературі, флуконазол — один із найпотужніших інгібіторів CYP2C9 — приблизно вдвічі збільшив AUC глімепіриду.
• Посилення цукрознижувальної дії (може розвинутися гіпоглікемія): фенілбутазон, азапропазон і оксифенбутазон; інші пероральні протидіабетичні засоби та інсулін, такі як метформін; саліцилати та п-аміносаліцилова кислота; анаболічні стероїди та чоловічі статеві гормони; хлорамфенікол, деякі сульфаніламіди тривалої дії, тетрацикліни, хінолонові антибіотики та кларитроміцин; антикоагулянти — похідні кумарину; фенфлурамін; дизопірамід; фібрати; інгібітори АПФ; флуоксетин та інгібітори МАО; алопуринол, пробенецид і сульфінпіразон; симпатолітики; циклофосфамід, трофосфамід та іфосфаміди; міконазол і флуконазол; пентоксифілін (парентерально у високих дозах); тритоквалін.
• Послаблення цукрознижувальної дії (рівень глюкози в крові може підвищитися): естрогени та гестагени; салуретики й тіазидні діуретики; засоби, що стимулюють щитоподібну залозу, та глюкокортикоїди; похідні фенотіазину та хлорпромазин; адреналін і симпатоміметики; нікотинова кислота (у високих дозах) та її похідні; проносні засоби (тривале застосування); фенітоїн і діазоксид; глюкагон, барбітурати та рифампіцин; ацетазоламід.
• Антагоністи H2-рецепторів, бета-адреноблокатори, клонідин і резерпін: можуть як посилювати, так і послаблювати цукрознижувальну дію. Симпатолітики (бета-адреноблокатори, клонідин, гуанетидин, резерпін) можуть послаблювати або усувати ознаки адренергічної контрегуляції при гіпоглікемії.
• Алкоголь: може непередбачувано посилювати або послаблювати цукрознижувальну дію. Слід уникати алкоголю.
• Похідні кумарину: глімепірид може посилювати або послаблювати їхню дію.
• Колесевелам: він зв’язує глімепірид і знижує всмоктування. Взаємодії не спостерігали, коли глімепірид приймали щонайменше за 4 години до колесевелама, тому глімепірид слід приймати щонайменше за 4 години до нього.

Лікування діабету ґрунтується на правильному харчуванні, регулярній фізичній активності та плановому контролі крові й сечі; таблетки чи інсулін не можуть компенсувати нездотримання дієти. Дозу підбирають за результатами аналізів рівня глюкози в крові та сечі. Зазвичай достатньо однієї добової дози, яку приймають незадовго до щільного сніданку або під час нього чи, якщо сніданку немає, незадовго до першого основного прийому їжі або під час нього. Таблетки ковтають не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 1 мг один раз на добу. Якщо контроль задовільний, ту саму дозу використовують для підтримувальної терапії.
• Титрування: якщо контроль незадовільний, дозу поступово збільшують відповідно до глікемічного контролю з інтервалом від 1 до 2 тижнів між кроками до 2, 3 або 4 мг на добу.
• Вищі дози: понад 4 мг на добу дають кращі результати лише у виняткових випадках. Максимальна рекомендована доза — 6 мг на добу.
• Зниження потреби: у міру покращення контролю діабету та підвищення чутливості до інсуліну потреба в дозі може знижуватися. Щоб уникнути гіпоглікемії, слід розглянути зниження дози або припинення прийому. Корекція може також знадобитися, коли змінюються маса тіла, спосіб життя або інші чинники, що підвищують ризик гіпоглікемії чи гіперглікемії.
• Гіпоглікемічна реакція при прийомі 1 мг на добу означає, що стан пацієнта можна контролювати лише дієтою.

Комбіноване лікування

• З метформіном: якщо контроль недостатній при максимальній добовій дозі метформіну, можна додати глімепірид. Дозу метформіну зберігають, глімепірид починають із низької дози й збільшують до максимальної добової дози залежно від бажаного контролю. Комбінацію починають під ретельним медичним наглядом.
• З інсуліном: якщо контроль недостатній при максимальній добовій дозі глімепіриду, можна додати інсулін. Дозу глімепіриду зберігають, інсулін починають із низької дози й збільшують залежно від бажаного контролю. Комбінацію починають під ретельним медичним наглядом.

Перехід з інших видів лікування

• З іншого перорального протидіабетичного засобу: зазвичай можливий. Враховують активність і період напівжиття попереднього препарату. Для засобів із тривалим періодом напівжиття (наприклад, хлорпропаміду) доцільна перерва на кілька днів, щоб зменшити ризик адитивної гіпоглікемії. Рекомендована початкова доза — 1 мг на добу з поступовим збільшенням.
• З інсуліну: у виняткових випадках у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу, контрольованим інсуліном, під суворим медичним наглядом.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції нирок або печінки: тяжке порушення є протипоказанням; див. «Протипоказання».
• Діти та підлітки: даних для віку до 8 років немає. Для віку від 8 до 17 років даних щодо застосування глімепіриду як монотерапії мало. Даних щодо безпеки та ефективності недостатньо, тому застосування в цій групі не рекомендовано.

Пропущена доза

Пропущену дозу не можна компенсувати прийомом більшої дози пізніше.

Гіпоглікемія

• Глімепірид приймають незадовго до їди або під час неї. Якщо їжа нерегулярна або прийоми їжі пропущені, це може призвести до гіпоглікемії.
• Можливі симптоми: головний біль, сильне відчуття голоду, нудота, блювання, кволість, сонливість, порушення сну, неспокій, агресивність, погіршення концентрації уваги, пильності та часу реакції, депресія, сплутаність свідомості, порушення мовлення та зору, афазія, тремор, парези, порушення чутливості, запаморочення, безпорадність, втрата самоконтролю, делірій, судоми, оглушеність і втрата свідомості, що може прогресувати до коми, прискорене дихання та брадикардія. Також можуть з’явитися ознаки адренергічної контрегуляції: потовиділення, липка шкіра, тривога, тахікардія, артеріальна гіпертензія, серцебиття, стенокардія та серцеві аритмії.
• Тяжкий напад може нагадувати інсульт. Симптоми майже завжди можна швидко усунути негайним прийомом вуглеводів (цукру); штучні підсолоджувачі не діють. Гіпоглікемія може повторитися, навіть якщо перші заходи допомогли. Тяжкий або тривалий епізод, який цукор усуває лише тимчасово, потребує негайного медичного лікування, а іноді й госпіталізації.
• Чинники, що сприяють гіпоглікемії: пацієнт, який не бажає або (частіше у літніх) не може співпрацювати; недостатнє харчування, нерегулярні або пропущені прийоми їжі чи голодування; зміни дієти; дисбаланс між фізичним навантаженням і надходженням вуглеводів; алкоголь, особливо при пропуску прийомів їжі; порушення функції нирок; тяжка дисфункція печінки; передозування; деякі ендокринні порушення, що впливають на вуглеводний обмін або контрегуляцію (деякі захворювання щитоподібної залози, недостатність кори надниркових залоз або передньої частки гіпофіза); та інші лікарські засоби.

Контроль

Лікування потребує регулярного контролю рівня глюкози в крові та сечі, також рекомендовано вимірювати глікозильований гемоглобін. Слід регулярно перевіряти загальний аналіз крові (особливо лейкоцити та тромбоцити) і функцію печінки.

Стресові ситуації

У стресових ситуаціях (наприклад, при травмах, операціях, гарячкових інфекціях) може бути показаний тимчасовий перехід на інсулін.

Тяжкі захворювання печінки або нирок

Досвіду застосування глімепіриду при тяжких захворюваннях печінки або при діалізі немає. При тяжких захворюваннях печінки або нирок показаний перехід на інсулін.

Дефіцит G6PD

Похідні сульфонілсечовини можуть спричиняти гемолітичну анемію в пацієнтів із дефіцитом G6PD. У таких пацієнтів слід дотримуватися обережності та розглянути альтернативу, що не є похідним сульфонілсечовини.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: порушення рівня глюкози в крові під час вагітності пов’язане з високою частотою вроджених аномалій та перинатальної смертності, тому під час вагітності слід контролювати рівень глюкози в крові та застосовувати інсулін. Жінкам, які планують вагітність, слід повідомити про це лікаря. Даних щодо застосування глімепіриду у вагітних жінок недостатньо; дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність, пов’язану з його фармакологічною дією (гіпоглікемія). Глімепірид не слід застосовувати протягом усієї вагітності. Якщо пацієнтка планує вагітність або виявляє, що вагітна, лікування слід якнайшвидше замінити на інсулін.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає глімепірид у грудне молоко людини; він проникає в молоко щурів. Інші похідні сульфонілсечовини проникають у грудне молоко, і існує ризик гіпоглікемії у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, тому грудне вигодовування під час лікування не рекомендоване.
• Фертильність: дані відсутні.

Лактоза та натрій

Таблетки містять лактози моногідрат (137,2 мг у таблетці по 2 мг і 135,9 мг у таблетці по 4 мг). Пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на керування транспортними засобами

Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Концентрація уваги та реакція можуть погіршуватися через гіпоглікемію чи гіперглікемію або через порушення зору, що становить ризик там, де ці здатності важливі, наприклад під час керування транспортним засобом або роботи з механізмами. Пацієнтам слід вживати заходів обережності, щоб уникнути гіпоглікемії під час керування. Це особливо важливо для пацієнтів зі зниженим або відсутнім усвідомленням попереджувальних симптомів гіпоглікемії чи з частими епізодами. У такому разі слід розглянути, чи доцільно керувати транспортним засобом або працювати з механізмами.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати таблетки в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Вони постачаються в блістерах ПВХ/алюміній; не всі розміри упаковок можуть бути в продажу. Зберігати в недоступному для дітей місці.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Таблетки глімепіриду приймають удома, тому їх постачають пацієнтові або клініці, що його лікує, за рецептом.