Glimepirida

Glimepirida es un hipoglucemiante oral del grupo de las sulfonilureas. Actúa principalmente estimulando la liberación de insulina de las células beta del páncreas, y parece tener también marcados efectos extrapancreáticos.

Mecanismo de acción

• Liberación de insulina: como otras sulfonilureas, glimepirida cierra los canales de potasio sensibles al ATP de la membrana de la célula beta. La célula se despolariza, se abren los canales de calcio y el calcio que entra desencadena la exocitosis de insulina. Aumenta la respuesta de las células beta al estímulo fisiológico de la glucosa.
• Unión: glimepirida se une, con una elevada tasa de intercambio, a una proteína de membrana asociada al canal de potasio que es distinta del lugar de unión habitual de las sulfonilureas. Según DrugBank, actúa sobre las subunidades SUR1 y SUR2A del canal.
• Actividad extrapancreática: aumenta la sensibilidad del tejido periférico a la insulina y reduce la captación hepática de insulina. Estos efectos, postulados también para otras sulfonilureas, mejoran la captación de glucosa de la sangre por el tejido muscular y adiposo.

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad tras la administración oral es completa. Los alimentos no tienen una influencia relevante en la absorción y solo reducen ligeramente su velocidad. Las concentraciones séricas máximas se alcanzan aproximadamente 2,5 horas después de una dosis oral, y la Cmax y el AUC aumentan de forma lineal con la dosis.
• Distribución: el volumen de distribución es muy pequeño (unos 8,8 litros, similar al espacio de la albúmina), la unión a proteínas es superior al 99 % y el aclaramiento es bajo (unos 48 ml/min). En animales, glimepirida pasa a la leche y atraviesa la placenta; su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica es baja.
• Metabolismo: hepático, principalmente por medio de CYP2C9, a un derivado hidroxi y un derivado carboxi. Sus semividas terminales fueron de 3 a 6 y de 5 a 6 horas, respectivamente.
• Eliminación: la semivida sérica dominante es de unas 5 a 8 horas, algo más larga tras dosis más altas. Tras una dosis radiomarcada, el 58 % de la radiactividad se recuperó en la orina y el 35 % en las heces, y no se encontró sustancia sin modificar en la orina. Las dosis únicas y múltiples una vez al día no mostraron diferencias farmacocinéticas significativas, la variabilidad intraindividual fue muy baja y no hubo acumulación relevante.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética fue similar en hombres y mujeres y en pacientes más jóvenes y mayores (de más de 65 años). En pacientes con aclaramiento de creatinina reducido, el aclaramiento de glimepirida tendía a ser mayor y las concentraciones séricas medias menores, probablemente por una eliminación más rápida causada por una menor unión a proteínas; la eliminación renal de ambos metabolitos también se vio afectada. En general, no se asume un riesgo adicional de acumulación en estos pacientes.

• Diabetes mellitus tipo 2, cuando la dieta, el ejercicio físico y la reducción de peso por sí solos no son adecuados.

Glimepirida también es un componente de una combinación a dosis fijas con pioglitazona (Tandemact), que se trata en su propia página de producto. Esta página sigue la ficha técnica española (AEMPS) de los comprimidos de 2 mg y 4 mg; otras fichas técnicas nacionales pueden diferir en la redacción, las concentraciones y las dosis.

• Hipersensibilidad a glimepirida, a otras sulfonilureas o sulfonamidas, o a alguno de los excipientes.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Coma diabético.
• Cetoacidosis.
• Trastornos graves de la función renal o hepática; en estos casos es necesario cambiar a insulina.

Las reacciones que se indican a continuación se basan en la experiencia de ensayos clínicos con glimepirida y otras sulfonilureas. La ficha técnica no enumera ninguna reacción como muy frecuente, frecuente o poco frecuente. La hipoglucemia figura como rara, pero suele producirse de forma inmediata, puede ser grave y no siempre es fácil de corregir. Depende de factores individuales como los hábitos alimentarios y la dosis.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, eritropenia, anemia hemolítica y pancitopenia (generalmente reversibles al suspender el tratamiento); hipoglucemia; alteración del gusto (disgeusia); pérdida de cabello (alopecia); aumento de peso.

Muy raros (<1/10.000): vasculitis leucocitoclástica; reacciones de hipersensibilidad leves que pueden evolucionar a reacciones graves con disnea, descenso de la presión arterial y, a veces, shock; náuseas, vómitos, diarrea, distensión abdominal, molestias abdominales y dolor abdominal (en muy pocos casos con suspensión del tratamiento); alteración de la función hepática (por ejemplo, con colestasis e ictericia), hepatitis e insuficiencia hepática; disminución del sodio en sangre.

Frecuencia no conocida: trombocitopenia grave (recuento de plaquetas inferior a 10.000 por µl) y púrpura trombocitopénica; alergia cruzada con sulfonilureas, sulfonamidas o sustancias relacionadas; alteraciones visuales transitorias, especialmente al inicio del tratamiento, debidas a cambios en la glucosa en sangre; aumento de las enzimas hepáticas; reacciones de hipersensibilidad cutánea como prurito, erupción, urticaria y fotosensibilidad.

La toma de otros medicamentos junto con glimepirida puede causar aumentos o disminuciones no deseados de su efecto hipoglucemiante, por lo que otros medicamentos solo deben tomarse con el conocimiento, o por prescripción, del médico.

• CYP2C9: glimepirida es metabolizada por CYP2C9, por lo que los inductores (por ejemplo, rifampicina) y los inhibidores (por ejemplo, fluconazol) modifican su metabolismo. En un estudio de interacción descrito en la literatura, el fluconazol, uno de los inhibidores más potentes de CYP2C9, duplicó aproximadamente el AUC de glimepirida.
• Aumento del efecto hipoglucemiante (puede producirse hipoglucemia): fenilbutazona, azapropazona y oxifenbutazona; otros antidiabéticos orales e insulina, como la metformina; salicilatos y ácido p-aminosalicílico; esteroides anabolizantes y hormonas sexuales masculinas; cloranfenicol, ciertas sulfonamidas de acción prolongada, tetraciclinas, antibióticos quinolónicos y claritromicina; anticoagulantes cumarínicos; fenfluramina; disopiramida; fibratos; inhibidores de la ECA; fluoxetina e inhibidores de la MAO; alopurinol, probenecid y sulfinpirazona; simpaticolíticos; ciclofosfamida, trofosfamida e ifosfamidas; miconazol y fluconazol; pentoxifilina (por vía parenteral a dosis altas); tritoqualina.
• Disminución del efecto hipoglucemiante (la glucosa en sangre puede aumentar): estrógenos y progestágenos; saluréticos y diuréticos tiazídicos; agentes estimulantes del tiroides y glucocorticoides; derivados de la fenotiazina y clorpromazina; adrenalina y simpaticomiméticos; ácido nicotínico (dosis altas) y derivados; laxantes (uso prolongado); fenitoína y diazóxido; glucagón, barbitúricos y rifampicina; acetazolamida.
• Antagonistas de los receptores H2, betabloqueantes, clonidina y reserpina: pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante. Los simpaticolíticos (betabloqueantes, clonidina, guanetidina, reserpina) pueden reducir o suprimir los signos de contrarregulación adrenérgica ante la hipoglucemia.
• Alcohol: puede potenciar o debilitar de forma impredecible el efecto hipoglucemiante. Evitar el alcohol.
• Derivados cumarínicos: glimepirida puede potenciar o debilitar sus efectos.
• Colesevelam: se une a glimepirida y reduce la absorción. No se observó interacción cuando glimepirida se tomó al menos 4 horas antes de colesevelam, por lo que glimepirida debe tomarse al menos 4 horas antes.

El tratamiento de la diabetes se basa en una buena dieta, actividad física regular y controles rutinarios de sangre y orina; los comprimidos o la insulina no pueden compensar una dieta que no se sigue. La dosis se establece a partir de los resultados de las pruebas de glucosa en sangre y orina. Normalmente basta con una dosis única diaria, tomada poco antes o durante un desayuno abundante o, si no se desayuna, poco antes o durante la primera comida principal. Los comprimidos se tragan sin masticar, con un poco de líquido.

Dosis recomendada

• Dosis inicial: 1 mg una vez al día. Si el control es satisfactorio, se utiliza la misma dosis como mantenimiento.
• Titulación: si el control no es satisfactorio, aumentar gradualmente según el control glucémico, con 1 a 2 semanas entre los pasos, hasta 2, 3 o 4 mg al día.
• Dosis más altas: más de 4 mg al día da mejores resultados solo en casos excepcionales. La dosis máxima recomendada es de 6 mg al día.
• Necesidades decrecientes: a medida que mejora el control de la diabetes y aumenta la sensibilidad a la insulina, la necesidad de dosis puede disminuir. Para evitar la hipoglucemia, considerar reducir la dosis o suspender el tratamiento. También puede ser necesaria una corrección cuando cambien el peso corporal, el estilo de vida u otros factores que aumenten el riesgo de hipoglucemia o hiperglucemia.
• Una reacción hipoglucémica con 1 mg al día significa que el paciente puede controlarse solo con dieta.

Tratamiento combinado

• Con metformina: si el control no es adecuado con la dosis diaria máxima de metformina, se puede añadir glimepirida. Se mantiene la dosis de metformina, glimepirida se inicia a dosis baja y se aumenta hasta la dosis diaria máxima según el control deseado. La combinación se inicia bajo estrecha supervisión médica.
• Con insulina: si el control no es adecuado con la dosis diaria máxima de glimepirida, se puede añadir insulina. Se mantiene la dosis de glimepirida, la insulina se inicia a dosis baja y se aumenta según el control deseado. La combinación se inicia bajo estrecha supervisión médica.

Cambio desde otros tratamientos

• Desde otro antidiabético oral: normalmente es posible. Se tienen en cuenta la potencia y la semivida del medicamento anterior. Con los agentes de semivida larga (por ejemplo, clorpropamida) es aconsejable un período de lavado de unos días para reducir el riesgo de hipoglucemia aditiva. La dosis inicial recomendada es de 1 mg al día, aumentada gradualmente.
• Desde insulina: en casos excepcionales en pacientes con diabetes tipo 2 controlados con insulina, bajo estricta supervisión médica.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal o hepática: la insuficiencia grave es una contraindicación; véase Contraindicaciones.
• Niños y adolescentes: no hay datos en menores de 8 años. Entre los 8 y los 17 años hay pocos datos sobre glimepirida en monoterapia. Los datos de seguridad y eficacia son insuficientes, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Dosis olvidada

Una dosis olvidada no debe compensarse tomando una dosis mayor más tarde.

Hipoglucemia

• Glimepirida se toma poco antes o durante una comida. Cuando las comidas son irregulares o se omiten, puede producir hipoglucemia.
• Posibles síntomas: dolor de cabeza, hambre intensa, náuseas, vómitos, laxitud, somnolencia, trastornos del sueño, inquietud, agresividad, deterioro de la concentración, la atención y el tiempo de reacción, depresión, confusión, trastornos del habla y de la visión, afasia, temblor, paresia, alteraciones sensoriales, mareos, desamparo, pérdida del autocontrol, delirio, convulsiones, aturdimiento y pérdida de consciencia que puede progresar a coma, respiración rápida y bradicardia. También pueden aparecer signos de contrarregulación adrenérgica: sudoración, piel húmeda y pegajosa, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho y arritmias cardíacas.
• Un ataque grave puede parecerse a un ictus. Los síntomas casi siempre pueden controlarse con rapidez mediante la ingesta inmediata de hidratos de carbono (azúcar); los edulcorantes artificiales no tienen efecto. La hipoglucemia puede reaparecer incluso cuando las primeras medidas han dado resultado. Un episodio grave o prolongado que el azúcar controla solo de forma temporal requiere tratamiento médico inmediato y a veces hospitalización.
• Factores que favorecen la hipoglucemia: un paciente que no quiere o (más a menudo en los ancianos) no puede cooperar; desnutrición, comidas irregulares u omitidas o ayuno; cambios en la dieta; un desequilibrio entre el ejercicio y la ingesta de hidratos de carbono; alcohol, especialmente con comidas omitidas; función renal alterada; disfunción hepática grave; sobredosis; algunos trastornos endocrinos que afectan al metabolismo de los hidratos de carbono o a la contrarregulación (algunos trastornos tiroideos, insuficiencia corticosuprarrenal o de la hipófisis anterior); y otros medicamentos.

Control

El tratamiento requiere un control regular de la glucosa en sangre y orina, y se recomienda medir la hemoglobina glucosilada. Deben controlarse regularmente los recuentos sanguíneos (especialmente de leucocitos y plaquetas) y la función hepática.

Situaciones de estrés

En situaciones de estrés (por ejemplo, accidentes, cirugía, infecciones febriles), puede estar indicado un cambio temporal a insulina.

Trastornos hepáticos o renales graves

No hay experiencia con glimepirida en trastornos hepáticos graves ni en diálisis. En los trastornos hepáticos o renales graves está indicado el cambio a insulina.

Déficit de G6PD

Las sulfonilureas pueden causar anemia hemolítica en pacientes con déficit de G6PD. Debe tenerse precaución en estos pacientes y considerarse una alternativa que no sea una sulfonilurea.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: la alteración de la glucosa en sangre durante el embarazo se asocia a una alta incidencia de anomalías congénitas y de mortalidad perinatal, por lo que debe vigilarse la glucosa en sangre durante el embarazo y utilizarse insulina. Las mujeres que estén pensando en quedarse embarazadas deben decírselo a su médico. No hay datos suficientes sobre glimepirida en mujeres embarazadas; los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción relacionada con su acción farmacológica (hipoglucemia). No debe utilizarse glimepirida durante todo el embarazo. Si una paciente planea un embarazo o descubre que está embarazada, debe cambiarse el tratamiento a insulina lo antes posible.
• Lactancia: se desconoce si glimepirida pasa a la leche materna humana; pasa a la leche de rata. Otras sulfonilureas pasan a la leche materna y existe riesgo de hipoglucemia en los lactantes alimentados con leche materna, por lo que no se aconseja la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: no se dispone de datos.

Lactosa y sodio

Los comprimidos contienen lactosa monohidrato (137,2 mg en el comprimido de 2 mg y 135,9 mg en el comprimido de 4 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio.

Efectos sobre la conducción

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La concentración y la reacción pueden verse afectadas por la hipoglucemia o la hiperglucemia, o por un trastorno visual, lo que supone un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son importantes, por ejemplo al conducir o manejar maquinaria. Los pacientes deben tomar precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conducen. Esto es especialmente importante en pacientes con una percepción reducida o ausente de los síntomas de alarma de la hipoglucemia, o con episodios frecuentes. En estos casos debe considerarse si es aconsejable conducir o manejar maquinaria.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar los comprimidos en el envase original para protegerlos de la humedad. Se presentan en blísteres de PVC/aluminio; es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Los comprimidos de glimepirida se toman en casa, por lo que se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta.