Glimepirida

A glimepirida é um agente hipoglicemiante oral do grupo das sulfonilureias. Atua principalmente através da estimulação da libertação de insulina pelas células beta do pâncreas, e parece também ter efeitos extrapancreáticos pronunciados.

Mecanismo de ação

• Libertação de insulina: tal como outras sulfonilureias, a glimepirida fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP na membrana das células beta. A célula despolariza-se, os canais de cálcio abrem-se e o cálcio que entra desencadeia a exocitose de insulina. Aumenta a resposta das células beta ao estímulo fisiológico da glucose.
• Ligação: a glimepirida liga-se, com uma taxa de troca elevada, a uma proteína de membrana associada ao canal de potássio que é distinta do local de ligação habitual das sulfonilureias. De acordo com a DrugBank, atua nas subunidades SUR1 e SUR2A do canal.
• Atividade extrapancreática: aumenta a sensibilidade do tecido periférico à insulina e diminui a captação hepática de insulina. Estes efeitos, postulados também para outras sulfonilureias, melhoram a captação de glucose do sangue pelo tecido muscular e adiposo.

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade após administração oral é completa. Os alimentos não têm influência relevante na absorção e apenas atrasam ligeiramente a sua velocidade. As concentrações séricas máximas são atingidas cerca de 2,5 horas após uma dose oral, e a Cmax e a AUC aumentam de forma linear com a dose.
• Distribuição: o volume de distribuição é muito pequeno (cerca de 8,8 litros, semelhante ao espaço da albumina), a ligação às proteínas é superior a 99%, e a depuração é baixa (cerca de 48 ml/min). Nos animais, a glimepirida passa para o leite e atravessa a placenta; a sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica é baixa.
• Metabolismo: hepático, principalmente através da CYP2C9, para um derivado hidroxi e um derivado carboxi. As suas semividas terminais foram de 3 a 6 e de 5 a 6 horas, respetivamente.
• Eliminação: a semivida sérica dominante é de cerca de 5 a 8 horas, ligeiramente mais longa após doses mais elevadas. Após uma dose radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes, e não foi encontrada substância inalterada na urina. As doses únicas e múltiplas uma vez por dia não mostraram diferenças farmacocinéticas significativas, a variabilidade intraindividual foi muito baixa e não houve acumulação relevante.
• Populações especiais: a farmacocinética foi semelhante em homens e mulheres e em doentes mais jovens e mais velhos (com mais de 65 anos). Em doentes com depuração da creatinina reduzida, a depuração da glimepirida tendeu a ser mais elevada e as concentrações séricas médias mais baixas, provavelmente por uma eliminação mais rápida causada por uma menor ligação às proteínas; a eliminação renal de ambos os metabolitos também foi afetada. Geralmente, não se assume um risco adicional de acumulação nestes doentes.

• Diabetes mellitus tipo 2, quando a dieta, o exercício físico e a redução do peso, isoladamente, não são adequados.

A glimepirida é também um componente de uma associação em dose fixa com pioglitazona (Tandemact), que é abordada na sua própria página de produto. Esta página segue o RCM espanhol (AEMPS) dos comprimidos de 2 mg e 4 mg; outros RCM nacionais podem diferir na redação, nas dosagens e nas doses.

• Hipersensibilidade à glimepirida, a outras sulfonilureias ou sulfonamidas, ou a qualquer um dos excipientes.
• Diabetes mellitus tipo 1.
• Coma diabético.
• Cetoacidose.
• Perturbações graves da função renal ou hepática; nestes casos é necessária a mudança para insulina.

As reações abaixo baseiam-se na experiência dos ensaios clínicos com a glimepirida e outras sulfonilureias. O RCM não lista nenhuma reação como muito frequente, frequente ou pouco frequente. A hipoglicemia está listada como rara, mas ocorre sobretudo de imediato, pode ser grave e nem sempre é fácil de corrigir. Depende de fatores individuais, como os hábitos alimentares e a dose.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitose, eritropenia, anemia hemolítica e pancitopenia (geralmente reversíveis quando o tratamento é interrompido); hipoglicemia; alteração do paladar (disgeusia); queda de cabelo (alopecia); aumento de peso.

Muito raros (<1/10 000): vasculite leucocitoclástica; reações de hipersensibilidade ligeiras que podem evoluir para reações graves com falta de ar, descida da pressão arterial e, por vezes, choque; náuseas, vómitos, diarreia, distensão abdominal, desconforto abdominal e dor abdominal (em muito poucos casos conduzindo à interrupção do tratamento); função hepática alterada (por exemplo, com colestase e icterícia), hepatite e insuficiência hepática; diminuição do sódio no sangue.

Desconhecido: trombocitopenia grave (contagem de plaquetas inferior a 10 000 por µl) e púrpura trombocitopénica; alergia cruzada com sulfonilureias, sulfonamidas ou substâncias relacionadas; perturbações visuais transitórias, especialmente no início do tratamento, devido a alterações da glucose no sangue; enzimas hepáticas elevadas; reações cutâneas de hipersensibilidade, como prurido, erupção cutânea, urticária e fotossensibilidade.

A toma de outros medicamentos em conjunto com a glimepirida pode causar aumentos ou diminuições indesejados do seu efeito hipoglicemiante, pelo que outros medicamentos só devem ser tomados com o conhecimento, ou por prescrição, do médico.

• CYP2C9: a glimepirida é metabolizada pela CYP2C9, pelo que os indutores (por exemplo, a rifampicina) e os inibidores (por exemplo, o fluconazol) alteram o seu metabolismo. Num estudo de interação descrito na literatura, o fluconazol, um dos inibidores mais potentes da CYP2C9, aproximadamente duplicou a AUC da glimepirida.
• Aumento do efeito hipoglicemiante (pode ocorrer hipoglicemia): fenilbutazona, azapropazona e oxifenbutazona; outros antidiabéticos orais e insulina, como a metformina; salicilatos e ácido p-aminossalicílico; esteroides anabolizantes e hormonas sexuais masculinas; cloranfenicol, certas sulfonamidas de ação prolongada, tetraciclinas, antibióticos quinolónicos e claritromicina; anticoagulantes cumarínicos; fenfluramina; disopiramida; fibratos; inibidores da ECA; fluoxetina e inibidores da MAO; alopurinol, probenecida e sulfinpirazona; simpaticolíticos; ciclofosfamida, trofosfamida e ifosfamidas; miconazol e fluconazol; pentoxifilina (parentérica em doses elevadas); tritoqualina.
• Diminuição do efeito hipoglicemiante (a glucose no sangue pode aumentar): estrogénios e progestagénios; saluréticos e diuréticos tiazídicos; agentes estimulantes da tiroide e glucocorticoides; derivados da fenotiazina e clorpromazina; adrenalina e simpaticomiméticos; ácido nicotínico (doses elevadas) e derivados; laxantes (utilização prolongada); fenitoína e diazóxido; glucagon, barbitúricos e rifampicina; acetazolamida.
• Antagonistas dos recetores H2, bloqueadores beta, clonidina e reserpina: podem potenciar ou enfraquecer o efeito hipoglicemiante. Os simpaticolíticos (bloqueadores beta, clonidina, guanetidina, reserpina) podem reduzir ou abolir os sinais de contrarregulação adrenérgica da hipoglicemia.
• Álcool: pode potenciar ou enfraquecer de forma imprevisível o efeito hipoglicemiante. Evitar o álcool.
• Derivados cumarínicos: a glimepirida pode potenciar ou enfraquecer os seus efeitos.
• Colesevelam: liga-se à glimepirida e reduz a absorção. Não foi observada interação quando a glimepirida foi tomada pelo menos 4 horas antes do colesevelam, pelo que a glimepirida deve ser tomada pelo menos 4 horas antes dele.

O tratamento da diabetes assenta numa boa dieta, atividade física regular e controlos rotineiros do sangue e da urina; os comprimidos ou a insulina não podem compensar uma dieta que não é cumprida. A dose é definida com base nos resultados dos testes de glucose no sangue e na urina. Normalmente basta uma dose única diária, tomada pouco antes ou durante um pequeno-almoço substancial ou, se não se tomar pequeno-almoço, pouco antes ou durante a primeira refeição principal. Os comprimidos são engolidos sem mastigar, com um pouco de líquido.

Dose recomendada

• Dose inicial: 1 mg uma vez por dia. Se o controlo for satisfatório, utiliza-se a mesma dose para manutenção.
• Titulação: se o controlo não for satisfatório, aumentar gradualmente de acordo com o controlo glicémico, com 1 a 2 semanas entre cada passo, até 2, 3 ou 4 mg por dia.
• Doses mais elevadas: mais de 4 mg por dia dá melhores resultados apenas em casos excecionais. A dose máxima recomendada é de 6 mg por dia.
• Necessidades decrescentes: à medida que o controlo da diabetes melhora e a sensibilidade à insulina aumenta, a necessidade de dose pode diminuir. Para evitar a hipoglicemia, considerar a redução da dose ou a interrupção. Pode também ser necessária uma correção quando o peso corporal, o estilo de vida ou outros fatores que aumentam o risco de hipoglicemia ou hiperglicemia se alterem.
• Uma reação hipoglicémica com 1 mg por dia significa que o doente pode ser controlado apenas com dieta.

Tratamento combinado

• Com metformina: se o controlo não for adequado com a dose diária máxima de metformina, pode adicionar-se a glimepirida. A dose de metformina é mantida, a glimepirida começa com uma dose baixa e é aumentada até à dose diária máxima de acordo com o controlo pretendido. A associação é iniciada sob supervisão médica rigorosa.
• Com insulina: se o controlo não for adequado com a dose diária máxima de glimepirida, pode adicionar-se insulina. A dose de glimepirida é mantida, a insulina começa com uma dose baixa e é aumentada de acordo com o controlo pretendido. A associação é iniciada sob supervisão médica rigorosa.

Mudança de outros tratamentos

• De outro antidiabético oral: geralmente possível. Têm-se em conta a potência e a semivida do medicamento anterior. Com agentes de semivida longa (por exemplo, a clorpropamida), é aconselhável um período de eliminação de alguns dias para reduzir o risco de hipoglicemia aditiva. A dose inicial recomendada é de 1 mg por dia, aumentada gradualmente.
• De insulina: em casos excecionais em doentes com diabetes tipo 2 controlados com insulina, sob supervisão médica rigorosa.

Populações especiais

• Compromisso renal ou hepático: o compromisso grave é uma contraindicação; ver Contraindicações.
• Crianças e adolescentes: não existem dados abaixo dos 8 anos. Dos 8 aos 17 anos, existem poucos dados sobre a glimepirida em monoterapia. Os dados de segurança e eficácia são insuficientes, pelo que a utilização nesta população não é recomendada.

Dose esquecida

Uma dose esquecida não deve ser compensada tomando uma dose maior mais tarde.

Hipoglicemia

• A glimepirida é tomada pouco antes ou durante uma refeição. Quando as refeições são irregulares ou omitidas, pode causar hipoglicemia.
• Possíveis sintomas: dor de cabeça, fome intensa, náuseas, vómitos, lassidão, sonolência, perturbações do sono, inquietação, agressividade, fraca concentração, alerta e tempo de reação, depressão, confusão, perturbações da fala e da visão, afasia, tremor, paresia, alterações sensoriais, tonturas, desamparo, perda de autocontrolo, delírio, convulsões, torpor e perda de consciência que pode evoluir para coma, respiração rápida e bradicardia. Podem também ocorrer sinais de contrarregulação adrenérgica: sudação, pele húmida e pegajosa, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitações, angina de peito e arritmias cardíacas.
• Um ataque grave pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral. Os sintomas podem quase sempre ser controlados rapidamente com a ingestão imediata de hidratos de carbono (açúcar); os edulcorantes artificiais não têm efeito. A hipoglicemia pode reaparecer mesmo quando as primeiras medidas resultaram. Um episódio grave ou prolongado que o açúcar controla apenas temporariamente necessita de tratamento médico imediato e, por vezes, de hospitalização.
• Fatores que favorecem a hipoglicemia: um doente que não quer, ou (mais frequentemente nos idosos) não consegue, cooperar; subnutrição, refeições irregulares ou omitidas ou jejum; alterações da dieta; um desequilíbrio entre o exercício e a ingestão de hidratos de carbono; álcool, especialmente com refeições omitidas; função renal alterada; disfunção hepática grave; sobredosagem; algumas perturbações endócrinas que afetam o metabolismo dos hidratos de carbono ou a contrarregulação (algumas doenças da tiroide, insuficiência corticosuprarrenal ou da hipófise anterior); e outros medicamentos.

Monitorização

O tratamento requer a monitorização regular da glucose no sangue e na urina, sendo recomendada a medição da hemoglobina glicosilada. O hemograma (especialmente os glóbulos brancos e as plaquetas) e a função hepática devem ser verificados regularmente.

Situações de stresse

Em situações de stresse (por exemplo, acidentes, cirurgia, infeções febris), pode estar indicada uma mudança temporária para insulina.

Doenças hepáticas ou renais graves

Não existe experiência com a glimepirida em doenças hepáticas graves ou em diálise. Nas doenças hepáticas ou renais graves, está indicada a mudança para insulina.

Deficiência de G6PD

As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com deficiência de G6PD. Deve ter-se precaução nestes doentes e considerar uma alternativa que não seja uma sulfonilureia.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: a alteração da glucose no sangue durante a gravidez está associada a uma elevada incidência de anomalias congénitas e de mortalidade perinatal, pelo que a glucose no sangue deve ser monitorizada durante a gravidez e deve ser utilizada insulina. As mulheres que estejam a pensar engravidar devem informar o seu médico. Os dados sobre a glimepirida em mulheres grávidas são insuficientes; os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva relacionada com a sua ação farmacológica (hipoglicemia). A glimepirida não deve ser utilizada durante toda a gravidez. Se uma doente planeia uma gravidez ou descobre que está grávida, o tratamento deve ser alterado para insulina o mais rapidamente possível.
• Amamentação: desconhece-se se a glimepirida passa para o leite humano; passa para o leite de rata. Outras sulfonilureias passam para o leite materno e existe um risco de hipoglicemia nos lactentes amamentados, pelo que a amamentação não é aconselhada durante o tratamento.
• Fertilidade: não existem dados disponíveis.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose mono-hidratada (137,2 mg no comprimido de 2 mg e 135,9 mg no comprimido de 4 mg). Os doentes com intolerância hereditária à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada dose contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A concentração e a reação podem ficar comprometidas pela hipoglicemia ou hiperglicemia, ou por uma perturbação visual, o que constitui um risco quando estas capacidades são importantes, por exemplo, ao conduzir ou operar máquinas. Os doentes devem tomar precauções para evitar a hipoglicemia enquanto conduzem. Isto é particularmente importante para os doentes com perceção reduzida ou ausente dos sintomas de alerta da hipoglicemia, ou com episódios frequentes. Deve então considerar-se se é aconselhável conduzir ou operar máquinas.

Não conservar acima de 30 °C. Conservar os comprimidos na embalagem de origem para os proteger da humidade. São fornecidos em blisters de PVC/alumínio; podem não estar comercializadas todas as apresentações. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Os comprimidos de glimepirida são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.