Glimépiride

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral du groupe des sulfonylurées. Il agit principalement en stimulant la libération d’insuline par les cellules bêta du pancréas, et il semble aussi avoir des effets extrapancréatiques marqués.

Mécanisme d’action

• Libération d’insuline : comme les autres sulfonylurées, le glimépiride ferme les canaux potassiques sensibles à l’ATP de la membrane de la cellule bêta. La cellule se dépolarise, les canaux calciques s’ouvrent et le calcium qui entre déclenche l’exocytose de l’insuline. Il augmente la réponse des cellules bêta au stimulus physiologique du glucose.
• Liaison : le glimépiride se lie, avec une vitesse d’échange élevée, à une protéine membranaire associée au canal potassique, distincte du site de liaison habituel des sulfonylurées. D’après DrugBank, il agit sur les sous-unités SUR1 et SUR2A du canal.
• Activité extrapancréatique : il augmente la sensibilité des tissus périphériques à l’insuline et diminue la captation hépatique de l’insuline. Ces effets, postulés aussi pour d’autres sulfonylurées, améliorent la captation du glucose sanguin par les tissus musculaire et adipeux.

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité après administration orale est complète. L’alimentation n’a pas d’influence notable sur l’absorption et n’en ralentit que légèrement la vitesse. Les concentrations sériques maximales sont atteintes environ 2,5 heures après une dose orale, et la Cmax et l’ASC augmentent de façon linéaire avec la dose.
• Distribution : le volume de distribution est très faible (environ 8,8 litres, similaire à l’espace albuminique), la liaison aux protéines est supérieure à 99 % et la clairance est faible (environ 48 ml/min). Chez l’animal, le glimépiride passe dans le lait et traverse le placenta ; sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique est faible.
• Métabolisme : hépatique, principalement par le CYP2C9, en un dérivé hydroxylé et un dérivé carboxylé. Leurs demi-vies terminales étaient respectivement de 3 à 6 et de 5 à 6 heures.
• Élimination : la demi-vie sérique dominante est d’environ 5 à 8 heures, légèrement plus longue après des doses plus élevées. Après une dose radiomarquée, 58 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 35 % dans les fèces, et aucune substance inchangée n’a été trouvée dans les urines. Les doses uniques et multiples une fois par jour n’ont montré aucune différence pharmacocinétique significative, la variabilité intra-individuelle était très faible et il n’y avait pas d’accumulation notable.
• Populations particulières : la pharmacocinétique était similaire chez les hommes et les femmes et chez les patients plus jeunes et plus âgés (de plus de 65 ans). Chez les patients dont la clairance de la créatinine était réduite, la clairance du glimépiride tendait à être plus élevée et les concentrations sériques moyennes plus basses, probablement en raison d’une élimination plus rapide due à une moindre liaison aux protéines ; l’élimination rénale des deux métabolites était également modifiée. On ne suppose généralement pas de risque supplémentaire d’accumulation chez ces patients.

• Diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l’exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

Le glimépiride est aussi un composant d’une association à dose fixe avec la pioglitazone (Tandemact), qui est traitée sur sa propre page produit. Cette page suit le RCP espagnol (AEMPS) des comprimés à 2 mg et à 4 mg ; d’autres RCP nationaux peuvent différer par la formulation, les dosages et les doses.

• Hypersensibilité au glimépiride, aux autres sulfonylurées ou sulfamides, ou à l’un des excipients.
• Diabète de type 1.
• Coma diabétique.
• Acidocétose.
• Troubles sévères de la fonction rénale ou hépatique ; dans ces cas, un passage à l’insuline est nécessaire.

Les réactions ci-dessous reposent sur l’expérience des essais cliniques avec le glimépiride et d’autres sulfonylurées. Le RCP ne répertorie aucune réaction comme très fréquente, fréquente ou peu fréquente. L’hypoglycémie est répertoriée comme rare, mais elle survient le plus souvent immédiatement, peut être sévère et n’est pas toujours facile à corriger. Elle dépend de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et la dose.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : thrombopénie, leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, érythropénie, anémie hémolytique et pancytopénie (généralement réversibles à l’arrêt du traitement) ; hypoglycémie ; troubles du goût (dysgueusie) ; perte de cheveux (alopécie) ; prise de poids.

Très rares (<1/10 000) : vascularite leucocytoclasique ; réactions d’hypersensibilité légères pouvant évoluer vers des réactions graves avec dyspnée, chute de la pression artérielle et parfois choc ; nausées, vomissements, diarrhée, distension abdominale, gêne abdominale et douleur abdominale (dans de très rares cas conduisant à l’arrêt du traitement) ; altération de la fonction hépatique (par exemple avec cholestase et ictère), hépatite et insuffisance hépatique ; baisse du taux de sodium dans le sang.

Fréquence indéterminée : thrombopénie sévère (numération plaquettaire inférieure à 10 000 par µl) et purpura thrombopénique ; allergie croisée avec les sulfonylurées, les sulfamides ou des substances apparentées ; troubles visuels transitoires, en particulier au début du traitement, dus à des variations de la glycémie ; augmentation des enzymes hépatiques ; réactions cutanées d’hypersensibilité telles que prurit, éruption cutanée, urticaire et photosensibilité.

La prise d’autres médicaments avec le glimépiride peut entraîner des augmentations ou des diminutions indésirables de son effet hypoglycémiant ; les autres médicaments ne doivent donc être pris qu’à la connaissance, ou sur prescription, du médecin.

• CYP2C9 : le glimépiride est métabolisé par le CYP2C9, de sorte que les inducteurs (par exemple la rifampicine) et les inhibiteurs (par exemple le fluconazole) modifient son métabolisme. Dans une étude d’interaction rapportée dans la littérature, le fluconazole, l’un des inhibiteurs les plus puissants du CYP2C9, a environ doublé l’ASC du glimépiride.
• Effet hypoglycémiant augmenté (une hypoglycémie peut survenir) : phénylbutazone, azapropazone et oxyphénbutazone ; autres antidiabétiques oraux et insuline, comme la metformine ; salicylés et acide p-aminosalicylique ; stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles mâles ; chloramphénicol, certains sulfamides à action prolongée, tétracyclines, antibiotiques de la classe des quinolones et clarithromycine ; anticoagulants coumariniques ; fenfluramine ; disopyramide ; fibrates ; inhibiteurs de l’ECA ; fluoxétine et inhibiteurs de la MAO ; allopurinol, probénécide et sulfinpyrazone ; sympatholytiques ; cyclophosphamide, trofosfamide et ifosfamides ; miconazole et fluconazole ; pentoxifylline (par voie parentérale à fortes doses) ; tritoqualine.
• Effet hypoglycémiant diminué (la glycémie peut augmenter) : œstrogènes et progestatifs ; salidiurétiques et diurétiques thiazidiques ; agents stimulant la thyroïde et glucocorticoïdes ; dérivés de la phénothiazine et chlorpromazine ; adrénaline et sympathomimétiques ; acide nicotinique (fortes doses) et dérivés ; laxatifs (utilisation prolongée) ; phénytoïne et diazoxide ; glucagon, barbituriques et rifampicine ; acétazolamide.
• Antagonistes des récepteurs H2, bêta-bloquants, clonidine et réserpine : peuvent potentialiser ou atténuer l’effet hypoglycémiant. Les sympatholytiques (bêta-bloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine) peuvent réduire ou supprimer les signes de contre-régulation adrénergique face à l’hypoglycémie.
• Alcool : peut potentialiser ou atténuer de manière imprévisible l’effet hypoglycémiant. Éviter l’alcool.
• Dérivés coumariniques : le glimépiride peut potentialiser ou atténuer leurs effets.
• Colésévélam : il se lie au glimépiride et réduit l’absorption. Aucune interaction n’a été observée lorsque le glimépiride était pris au moins 4 heures avant le colésévélam ; le glimépiride doit donc être pris au moins 4 heures avant celui-ci.

Le traitement du diabète repose sur une bonne alimentation, une activité physique régulière et des contrôles sanguins et urinaires de routine ; les comprimés ou l’insuline ne peuvent pas compenser un régime alimentaire qui n’est pas suivi. La dose est établie à partir des résultats des analyses de glucose dans le sang et les urines. Une dose quotidienne unique suffit généralement, prise peu avant ou pendant un petit-déjeuner copieux ou, en l’absence de petit-déjeuner, peu avant ou pendant le premier repas principal. Les comprimés sont avalés sans être croqués, avec un peu de liquide.

Dose recommandée

• Dose initiale : 1 mg une fois par jour. Si le contrôle est satisfaisant, la même dose est utilisée en traitement d’entretien.
• Titration : si le contrôle n’est pas satisfaisant, augmenter progressivement selon le contrôle glycémique, avec 1 à 2 semaines entre les paliers, jusqu’à 2, 3 ou 4 mg par jour.
• Doses plus élevées : plus de 4 mg par jour n’apporte de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels. La dose maximale recommandée est de 6 mg par jour.
• Besoins décroissants : à mesure que le contrôle du diabète s’améliore et que la sensibilité à l’insuline augmente, les besoins en dose peuvent diminuer. Pour éviter l’hypoglycémie, envisager de réduire la dose ou d’arrêter le traitement. Une correction peut également être nécessaire lorsque le poids corporel, le mode de vie ou d’autres facteurs augmentant le risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie changent.
• Une réaction hypoglycémique à 1 mg par jour signifie que le patient peut être contrôlé par le régime seul.

Traitement en association

• Avec la metformine : si le contrôle n’est pas adéquat à la dose quotidienne maximale de metformine, le glimépiride peut être ajouté. La dose de metformine est maintenue, le glimépiride est débuté à faible dose et augmenté jusqu’à la dose quotidienne maximale selon le contrôle souhaité. L’association est instaurée sous surveillance médicale étroite.
• Avec l’insuline : si le contrôle n’est pas adéquat à la dose quotidienne maximale de glimépiride, l’insuline peut être ajoutée. La dose de glimépiride est maintenue, l’insuline est débutée à faible dose et augmentée selon le contrôle souhaité. L’association est instaurée sous surveillance médicale étroite.

Passage depuis d’autres traitements

• À partir d’un autre antidiabétique oral : généralement possible. La puissance et la demi-vie du médicament précédent sont prises en compte. Avec les agents à longue demi-vie (par exemple le chlorpropamide), une période d’élimination de quelques jours est conseillée pour réduire le risque d’hypoglycémie additive. La dose initiale recommandée est de 1 mg par jour, augmentée progressivement.
• À partir de l’insuline : dans des cas exceptionnels chez les patients atteints de diabète de type 2 contrôlé par l’insuline, sous stricte surveillance médicale.

Populations particulières

• Insuffisance rénale ou hépatique : l’insuffisance sévère est une contre-indication ; voir Contre-indications.
• Enfants et adolescents : il n’existe aucune donnée avant 8 ans. De 8 à 17 ans, les données sur le glimépiride en monothérapie sont peu nombreuses. Les données de sécurité et d’efficacité sont insuffisantes ; l’utilisation dans cette population n’est donc pas recommandée.

Oubli d’une dose

Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée en prenant ultérieurement une dose plus élevée.

Hypoglycémie

• Le glimépiride se prend peu avant ou pendant un repas. Lorsque les repas sont irréguliers ou sautés, il peut entraîner une hypoglycémie.
• Symptômes possibles : maux de tête, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, altération de la concentration, de la vigilance et du temps de réaction, dépression, confusion, troubles de la parole et de la vision, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sentiment d’impuissance, perte de maîtrise de soi, délire, convulsions, torpeur et perte de connaissance pouvant évoluer vers le coma, respiration rapide et bradycardie. Des signes de contre-régulation adrénergique peuvent également apparaître : sueurs, peau moite, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angine de poitrine et arythmies cardiaques.
• Une crise sévère peut ressembler à un accident vasculaire cérébral. Les symptômes peuvent presque toujours être rapidement maîtrisés par l’apport immédiat de glucides (sucre) ; les édulcorants artificiels n’ont aucun effet. L’hypoglycémie peut récidiver même lorsque les premières mesures ont fonctionné. Un épisode sévère ou prolongé que le sucre ne maîtrise que temporairement nécessite un traitement médical immédiat et parfois une hospitalisation.
• Facteurs favorisant l’hypoglycémie : un patient réticent ou (plus souvent chez les personnes âgées) incapable de coopérer ; dénutrition, repas irréguliers ou sautés ou jeûne ; modifications du régime alimentaire ; déséquilibre entre l’exercice et l’apport en glucides ; alcool, surtout avec des repas sautés ; altération de la fonction rénale ; dysfonction hépatique sévère ; surdosage ; certains troubles endocriniens affectant le métabolisme des glucides ou la contre-régulation (certains troubles thyroïdiens, insuffisance corticosurrénalienne ou antéhypophysaire) ; et d’autres médicaments.

Surveillance

Le traitement nécessite une surveillance régulière du glucose sanguin et urinaire, et la mesure de l’hémoglobine glyquée est recommandée. La numération formule sanguine (en particulier les globules blancs et les plaquettes) et la fonction hépatique doivent être contrôlées régulièrement.

Situations de stress

En situation de stress (par exemple accidents, chirurgie, infections fébriles), un passage temporaire à l’insuline peut être indiqué.

Troubles hépatiques ou rénaux sévères

Il n’existe pas d’expérience du glimépiride dans les troubles hépatiques sévères ni en dialyse. Un passage à l’insuline est indiqué en cas de troubles hépatiques ou rénaux sévères.

Déficit en G6PD

Les sulfonylurées peuvent provoquer une anémie hémolytique chez les patients présentant un déficit en G6PD. La prudence est de mise chez ces patients et une alternative qui n’est pas une sulfonylurée doit être envisagée.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : une perturbation de la glycémie pendant la grossesse est associée à une incidence élevée d’anomalies congénitales et de mortalité périnatale ; la glycémie doit donc être surveillée pendant la grossesse et l’insuline utilisée. Les femmes qui envisagent une grossesse doivent en informer leur médecin. Les données sur le glimépiride chez la femme enceinte sont insuffisantes ; les études chez l’animal montrent une toxicité sur la reproduction liée à son action pharmacologique (hypoglycémie). Le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant toute la grossesse. Si une patiente prévoit une grossesse ou découvre qu’elle est enceinte, le traitement doit être remplacé par l’insuline dès que possible.
• Allaitement : on ne sait pas si le glimépiride passe dans le lait maternel humain ; il passe dans le lait de rate. D’autres sulfonylurées passent dans le lait maternel et il existe un risque d’hypoglycémie chez les nourrissons allaités, de sorte que l’allaitement n’est pas conseillé pendant le traitement.
• Fertilité : aucune donnée n’est disponible.

Lactose et sodium

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté (137,2 mg dans le comprimé à 2 mg et 135,9 mg dans le comprimé à 4 mg). Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. La concentration et la réaction peuvent être altérées par une hypoglycémie ou une hyperglycémie, ou par un trouble visuel, ce qui constitue un risque dans les situations où ces capacités sont importantes, par exemple lors de la conduite ou de l’utilisation de machines. Les patients doivent prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie en conduisant. Cela est d’autant plus important chez les patients dont la perception des symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie est réduite ou absente, ou qui ont des épisodes fréquents. Il convient alors d’examiner s’il est souhaitable de conduire ou d’utiliser des machines.

À ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Ils sont présentés en plaquettes en PVC/aluminium ; certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées. À conserver hors de la vue et de la portée des enfants.

3 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Les comprimés de glimépiride se prennent à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.