Glimepiryd

Glimepiryd jest doustnym lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych sulfonylomocznika. Działa głównie przez pobudzanie uwalniania insuliny z komórek beta trzustki i wydaje się mieć także wyraźne działanie pozatrzustkowe.

Mechanizm działania

• Uwalnianie insuliny: podobnie jak inne pochodne sulfonylomocznika, glimepiryd zamyka kanały potasowe wrażliwe na ATP w błonie komórki beta. Komórka ulega depolaryzacji, otwierają się kanały wapniowe, a napływający wapń wyzwala egzocytozę insuliny. Glimepiryd zwiększa odpowiedź komórek beta na fizjologiczny bodziec glukozowy.
• Wiązanie: glimepiryd wiąże się, z dużą szybkością wymiany, z białkiem błonowym związanym z kanałem potasowym, które różni się od zwykłego miejsca wiązania pochodnych sulfonylomocznika. Według DrugBank działa na podjednostki SUR1 i SUR2A kanału.
• Działanie pozatrzustkowe: zwiększa wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę i zmniejsza wychwyt insuliny przez wątrobę. Te efekty, postulowane również dla innych pochodnych sulfonylomocznika, poprawiają wychwyt glukozy z krwi do tkanki mięśniowej i tłuszczowej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym jest całkowita. Pokarm nie ma istotnego wpływu na wchłanianie i tylko nieznacznie zwalnia jego szybkość. Maksymalne stężenia w surowicy osiągane są około 2,5 godziny po dawce doustnej, a Cmax i AUC rosną liniowo wraz z dawką.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji jest bardzo mała (około 8,8 litra, podobnie jak przestrzeń albuminowa), wiązanie z białkami przekracza 99%, a klirens jest niski (około 48 ml/min). U zwierząt glimepiryd przenika do mleka i przez łożysko; jego zdolność przenikania przez barierę krew-mózg jest niewielka.
• Metabolizm: wątrobowy, głównie przez CYP2C9, do pochodnej hydroksylowej i pochodnej karboksylowej. Ich końcowe okresy półtrwania wynosiły odpowiednio od 3 do 6 oraz od 5 do 6 godzin.
• Eliminacja: dominujący okres półtrwania w surowicy wynosi około 5 do 8 godzin, nieco dłużej po większych dawkach. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie 58% radioaktywności odzyskano w moczu, a 35% w kale, a w moczu nie stwierdzono niezmienionej substancji. Pojedyncze i wielokrotne dawki raz na dobę nie wykazały istotnych różnic farmakokinetycznych, zmienność wewnątrzosobnicza była bardzo mała i nie było istotnej kumulacji.
• Szczególne grupy pacjentów: farmakokinetyka była podobna u mężczyzn i kobiet oraz u młodszych i starszych (powyżej 65 lat) pacjentów. U pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny klirens glimepirydu miał tendencję do zwiększenia, a średnie stężenia w surowicy do zmniejszenia, prawdopodobnie z powodu szybszej eliminacji spowodowanej mniejszym wiązaniem z białkami; wpłynęło to także na eliminację nerkową obu metabolitów. U tych pacjentów na ogół nie zakłada się dodatkowego ryzyka kumulacji.

• Cukrzyca typu 2, gdy sama dieta, aktywność fizyczna i zmniejszenie masy ciała nie są wystarczające.

Glimepiryd jest także składnikiem skojarzenia o stałej dawce z pioglitazonem (Tandemact), które jest omówione na osobnej stronie produktu. Ta strona opiera się na hiszpańskim (AEMPS) SmPC tabletek 2 mg i 4 mg; inne krajowe SmPC mogą się różnić sformułowaniami, mocami i dawkami.

• Nadwrażliwość na glimepiryd, inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy albo na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Cukrzyca typu 1.
• Śpiączka cukrzycowa.
• Kwasica ketonowa.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby; w takich przypadkach konieczna jest zmiana leczenia na insulinę.

Poniższe reakcje opierają się na doświadczeniach z badań klinicznych z glimepirydem i innymi pochodnymi sulfonylomocznika. W SmPC żadna reakcja nie jest wymieniona jako bardzo częsta, częsta ani niezbyt częsta. Hipoglikemia jest wymieniona jako rzadka, ale najczęściej występuje natychmiast, może być ciężka i nie zawsze łatwo ją skorygować. Zależy od czynników indywidualnych, takich jak nawyki żywieniowe i dawka.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): małopłytkowość, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, erytropenia, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia (zwykle odwracalne po zaprzestaniu leczenia); hipoglikemia; zaburzenia smaku (dysgeuzja); wypadanie włosów (łysienie); zwiększenie masy ciała.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): leukocytoklastyczne zapalenie naczyń; łagodne reakcje nadwrażliwości, które mogą przekształcić się w ciężkie z dusznością, spadkiem ciśnienia tętniczego i niekiedy wstrząsem; nudności, wymioty, biegunka, wzdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej i ból brzucha (w bardzo nielicznych przypadkach prowadzące do przerwania leczenia); zaburzenia czynności wątroby (na przykład z cholestazą i żółtaczką), zapalenie wątroby i niewydolność wątroby; zmniejszenie stężenia sodu we krwi.

Częstość nieznana: ciężka małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 10 000 na µl) i plamica małopłytkowa; alergia krzyżowa z pochodnymi sulfonylomocznika, sulfonamidami lub substancjami pokrewnymi; przemijające zaburzenia widzenia, szczególnie na początku leczenia, spowodowane zmianami stężenia glukozy we krwi; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; reakcje nadwrażliwości skóry, takie jak świąd, wysypka, pokrzywka i nadwrażliwość na światło.

Przyjmowanie innych leków razem z glimepirydem może powodować niepożądane zwiększenie lub zmniejszenie jego działania obniżającego stężenie glukozy, dlatego inne leki należy przyjmować wyłącznie za wiedzą lub z przepisu lekarza.

• CYP2C9: glimepiryd jest metabolizowany przez CYP2C9, więc induktory (na przykład ryfampicyna) i inhibitory (na przykład flukonazol) zmieniają jego metabolizm. W badaniu interakcji opisanym w literaturze flukonazol, jeden z najsilniejszych inhibitorów CYP2C9, zwiększył około dwukrotnie AUC glimepirydu.
• Nasilone działanie obniżające stężenie glukozy (może wystąpić hipoglikemia): fenylobutazon, azapropazon i oksyfenbutazon; inne doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina, takie jak metformina; salicylany i kwas p-aminosalicylowy; steroidy anaboliczne i męskie hormony płciowe; chloramfenikol, niektóre długo działające sulfonamidy, tetracykliny, antybiotyki chinolonowe i klarytromycyna; antykoagulanty kumarynowe; fenfluramina; dyzopiramid; fibraty; inhibitory ACE; fluoksetyna i inhibitory MAO; allopurynol, probenecyd i sulfinpyrazon; leki sympatykolityczne; cyklofosfamid, trofosfamid i ifosfamidy; mikonazol i flukonazol; pentoksyfilina (w dużych dawkach pozajelitowo); trytokwalina.
• Osłabione działanie obniżające stężenie glukozy (stężenie glukozy we krwi może wzrosnąć): estrogeny i progestageny; saluretyki i diuretyki tiazydowe; leki pobudzające tarczycę i glikokortykosteroidy; pochodne fenotiazyny i chlorpromazyna; adrenalina i leki sympatykomimetyczne; kwas nikotynowy (duże dawki) i jego pochodne; leki przeczyszczające (długotrwałe stosowanie); fenytoina i diazoksyd; glukagon, barbiturany i ryfampicyna; acetazolamid.
• Antagoniści receptorów H2, beta-adrenolityki, klonidyna i rezerpina: mogą nasilać lub osłabiać działanie obniżające stężenie glukozy we krwi. Leki sympatykolityczne (beta-adrenolityki, klonidyna, guanetydyna, rezerpina) mogą zmniejszać lub znosić objawy adrenergicznej kontrregulacji w odpowiedzi na hipoglikemię.
• Alkohol: może w sposób nieprzewidywalny nasilać lub osłabiać działanie obniżające stężenie glukozy. Należy unikać alkoholu.
• Pochodne kumaryny: glimepiryd może nasilać lub osłabiać ich działanie.
• Kolesewelam: wiąże glimepiryd i zmniejsza wchłanianie. Nie obserwowano interakcji, gdy glimepiryd przyjmowano co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem, dlatego glimepiryd należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed nim.

Leczenie cukrzycy opiera się na dobrej diecie, regularnej aktywności fizycznej i rutynowych badaniach krwi i moczu; tabletki lub insulina nie mogą zrekompensować diety, która nie jest przestrzegana. Dawkę ustala się na podstawie wyników badań stężenia glukozy we krwi i w moczu. Zazwyczaj wystarcza jedna dawka dobowa, przyjmowana krótko przed obfitym śniadaniem lub w jego trakcie albo, jeśli śniadanie nie jest spożywane, krótko przed pierwszym głównym posiłkiem lub w jego trakcie. Tabletki połyka się bez rozgryzania, popijając niewielką ilością płynu.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 1 mg raz na dobę. Jeśli kontrola jest zadowalająca, ta sama dawka jest stosowana jako dawka podtrzymująca.
• Zwiększanie dawki: jeśli kontrola nie jest zadowalająca, dawkę zwiększa się stopniowo w zależności od kontroli glikemii, w odstępach od 1 do 2 tygodni między kolejnymi krokami, do 2, 3 lub 4 mg na dobę.
• Większe dawki: dawka większa niż 4 mg na dobę daje lepsze wyniki tylko w wyjątkowych przypadkach. Maksymalna zalecana dawka wynosi 6 mg na dobę.
• Zmniejszające się zapotrzebowanie: w miarę poprawy kontroli cukrzycy i zwiększania się wrażliwości na insulinę zapotrzebowanie na dawkę może się zmniejszyć. Aby uniknąć hipoglikemii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Korekta może być również potrzebna, gdy zmienia się masa ciała, styl życia lub inne czynniki zwiększające ryzyko hipoglikemii lub hiperglikemii.
• Reakcja hipoglikemiczna przy dawce 1 mg na dobę oznacza, że pacjent może być kontrolowany samą dietą.

Leczenie skojarzone

• Z metforminą: jeśli kontrola nie jest wystarczająca przy maksymalnej dawce dobowej metforminy, można dodać glimepiryd. Dawkę metforminy utrzymuje się, glimepiryd rozpoczyna się od małej dawki i zwiększa do maksymalnej dawki dobowej zależnie od pożądanej kontroli. Skojarzenie rozpoczyna się pod ścisłym nadzorem lekarza.
• Z insuliną: jeśli kontrola nie jest wystarczająca przy maksymalnej dawce dobowej glimepirydu, można dodać insulinę. Dawkę glimepirydu utrzymuje się, insulinę rozpoczyna się od małej dawki i zwiększa zależnie od pożądanej kontroli. Skojarzenie rozpoczyna się pod ścisłym nadzorem lekarza.

Zmiana z innych sposobów leczenia

• Z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: zwykle możliwa. Uwzględnia się siłę działania i okres półtrwania poprzedniego leku. W przypadku leków o długim okresie półtrwania (na przykład chlorpropamidu) wskazana jest przerwa kilku dni, aby zmniejszyć ryzyko addytywnej hipoglikemii. Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg na dobę, stopniowo zwiększana.
• Z insuliny: w wyjątkowych przypadkach u pacjentów z cukrzycą typu 2 kontrolowaną insuliną, pod ścisłym nadzorem lekarza.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: ciężkie zaburzenia stanowią przeciwwskazanie; patrz Przeciwwskazania.
• Dzieci i młodzież: brak danych dla dzieci poniżej 8 lat. W wieku od 8 do 17 lat dostępnych jest niewiele danych dotyczących glimepirydu w monoterapii. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności są niewystarczające, dlatego stosowanie w tej populacji nie jest zalecane.

Pominięta dawka

Pominiętej dawki nie wolno uzupełniać, przyjmując później większą dawkę.

Hipoglikemia

• Glimepiryd przyjmuje się krótko przed posiłkiem lub w jego trakcie. Gdy posiłki są nieregularne lub pomijane, może to prowadzić do hipoglikemii.
• Możliwe objawy: ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, znużenie, senność, zaburzenia snu, niepokój, agresja, pogorszenie koncentracji, czujności i czasu reakcji, depresja, splątanie, zaburzenia mowy i widzenia, afazja, drżenie, niedowład, zaburzenia czucia, zawroty głowy, bezradność, utrata samokontroli, majaczenie, drgawki, ospałość i utrata przytomności, która może przejść w śpiączkę, szybki oddech i bradykardia. Mogą też wystąpić objawy adrenergicznej kontrregulacji: pocenie się, wilgotna i lepka skóra, lęk, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa i zaburzenia rytmu serca.
• Ciężki napad może przypominać udar. Objawy prawie zawsze można szybko opanować natychmiastowym spożyciem węglowodanów (cukru); sztuczne środki słodzące nie mają wpływu. Hipoglikemia może powrócić nawet wtedy, gdy pierwsze działania były skuteczne. Ciężki lub przedłużony epizod, który cukier opanowuje tylko przejściowo, wymaga natychmiastowego leczenia i niekiedy hospitalizacji.
• Czynniki sprzyjające hipoglikemii: pacjent niechętny lub (częściej u osób starszych) niezdolny do współpracy; niedożywienie, nieregularne lub pomijane posiłki albo głodzenie się; zmiany diety; brak równowagi między wysiłkiem fizycznym a spożyciem węglowodanów; alkohol, zwłaszcza przy pomijaniu posiłków; zaburzenia czynności nerek; ciężkie zaburzenie czynności wątroby; przedawkowanie; niektóre zaburzenia endokrynologiczne wpływające na metabolizm węglowodanów lub kontrregulację (niektóre zaburzenia tarczycy, niewydolność kory nadnerczy lub przedniego płata przysadki); oraz inne leki.

Monitorowanie

Leczenie wymaga regularnej kontroli stężenia glukozy we krwi i w moczu, a zalecany jest pomiar hemoglobiny glikowanej. Morfologię krwi (zwłaszcza krwinki białe i płytki krwi) oraz czynność wątroby należy regularnie sprawdzać.

Sytuacje stresowe

W sytuacjach stresowych (na przykład wypadki, operacje, zakażenia z gorączką) może być wskazana tymczasowa zmiana leczenia na insulinę.

Ciężkie choroby wątroby lub nerek

Brak doświadczenia ze stosowaniem glimepirydu w ciężkich chorobach wątroby ani podczas dializ. W ciężkich chorobach wątroby lub nerek wskazana jest zmiana leczenia na insulinę.

Niedobór G6PD

Pochodne sulfonylomocznika mogą powodować niedokrwistość hemolityczną u pacjentów z niedoborem G6PD. U tych pacjentów należy zachować ostrożność i rozważyć alternatywę niebędącą pochodną sulfonylomocznika.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: zaburzone stężenie glukozy we krwi w ciąży wiąże się z wysoką częstością wad wrodzonych i śmiertelności okołoporodowej, dlatego w ciąży należy kontrolować stężenie glukozy we krwi i stosować insulinę. Kobiety rozważające ciążę powinny powiedzieć o tym lekarzowi. Dane dotyczące stosowania glimepirydu u kobiet w ciąży są niewystarczające; badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na reprodukcję związany z jego działaniem farmakologicznym (hipoglikemia). Glimepirydu nie należy stosować przez cały okres ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub stwierdzi, że jest w ciąży, leczenie należy jak najszybciej zmienić na insulinę.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy glimepiryd przenika do mleka ludzkiego; przenika do mleka szczurów. Inne pochodne sulfonylomocznika przenikają do mleka kobiecego i istnieje ryzyko hipoglikemii u niemowląt karmionych piersią, dlatego karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie leczenia.
• Płodność: brak dostępnych danych.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę jednowodną (137,2 mg w tabletce 2 mg i 135,9 mg w tabletce 4 mg). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, czyli jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Koncentracja i reakcja mogą być osłabione przez hipoglikemię lub hiperglikemię albo przez zaburzenia widzenia, co stanowi ryzyko tam, gdzie te zdolności mają znaczenie, na przykład podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn. Pacjenci powinni zachować środki ostrożności, aby uniknąć hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u pacjentów ze zmniejszoną lub nieobecną świadomością objawów ostrzegawczych hipoglikemii lub z częstymi epizodami. Należy wtedy rozważyć, czy prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn są wskazane.

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 °C. Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Dostarczane są w blistrach z PVC/aluminium; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki glimepirydu przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.