Глимепирид

Глимепирид — пероральное гипогликемическое средство группы производных сульфонилмочевины. Он действует главным образом путём стимуляции высвобождения инсулина из бета-клеток поджелудочной железы и, по-видимому, обладает также выраженными внепанкреатическими эффектами.

Механизм действия

• Высвобождение инсулина: как и другие производные сульфонилмочевины, глимепирид закрывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в мембране бета-клеток. Клетка деполяризуется, открываются кальциевые каналы, и поступающий в клетку кальций запускает экзоцитоз инсулина. Глимепирид усиливает ответ бета-клеток на физиологический глюкозный стимул.
• Связывание: глимепирид с высокой скоростью обмена связывается с мембранным белком, ассоциированным с калиевым каналом, который отличается от обычного сайта связывания сульфонилмочевины. По данным DrugBank, он действует на субъединицы SUR1 и SUR2A канала.
• Внепанкреатическая активность: он повышает чувствительность периферических тканей к инсулину и снижает печёночный захват инсулина. Эти эффекты, предполагаемые и для других производных сульфонилмочевины, улучшают поглощение глюкозы крови мышечной и жировой тканью.

Фармакокинетика

• Всасывание: биодоступность после приёма внутрь полная. Приём пищи не оказывает значимого влияния на всасывание и лишь незначительно замедляет его скорость. Максимальные концентрации в сыворотке достигаются примерно через 2,5 часа после приёма внутрь, а Cmax и AUC растут линейно с дозой.
• Распределение: объём распределения очень мал (около 8,8 литра, сопоставим с альбуминовым пространством), связывание с белками превышает 99 %, клиренс низкий (около 48 мл/мин). У животных глимепирид проникает в молоко и через плаценту; его способность проникать через гематоэнцефалический барьер низкая.
• Метаболизм: печёночный, главным образом с участием CYP2C9, с образованием гидроксипроизводного и карбоксипроизводного. Их конечные периоды полувыведения составляли от 3 до 6 и от 5 до 6 часов соответственно.
• Выведение: преобладающий период полувыведения из сыворотки составляет около 5–8 часов, немного дольше после более высоких доз. После приёма радиоактивно меченной дозы 58 % радиоактивности было обнаружено в моче и 35 % — в кале, при этом в моче неизменённого вещества не обнаружено. Однократные и многократные приёмы один раз в сутки не выявили значимых фармакокинетических различий, внутрииндивидуальная вариабельность была очень низкой, а значимой кумуляции не отмечалось.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика была сходной у мужчин и женщин, а также у более молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. У пациентов со сниженным клиренсом креатинина клиренс глимепирида имел тенденцию к повышению, а средние концентрации в сыворотке — к снижению, вероятно, из-за более быстрого выведения вследствие меньшего связывания с белками; почечное выведение обоих метаболитов также изменялось. У этих пациентов, как правило, не предполагается дополнительного риска кумуляции.

• Сахарный диабет 2 типа, если одних диеты, физической активности и снижения массы тела недостаточно.

Глимепирид входит также в состав фиксированной комбинации с пиоглитазоном (Tandemact), которая рассматривается на отдельной странице продукта. Эта страница следует испанскому (AEMPS) SmPC таблеток по 2 мг и 4 мг; другие национальные SmPC могут отличаться формулировками, дозировками таблеток и схемами дозирования.

• Гиперчувствительность к глимепириду, другим производным сульфонилмочевины или сульфаниламидам либо к любому из вспомогательных веществ.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетическая кома.
• Кетоацидоз.
• Тяжёлые нарушения функции почек или печени; в этих случаях требуется перевод на инсулин.

Приведённые ниже реакции основаны на опыте клинических исследований глимепирида и других производных сульфонилмочевины. В SmPC ни одна реакция не указана как очень частая, частая или нечастая. Гипогликемия указана как редкая, однако она в большинстве случаев развивается сразу, может быть тяжёлой и не всегда легко поддаётся коррекции. Она зависит от индивидуальных факторов, таких как пищевые привычки и доза.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия и панцитопения (как правило, обратимые после прекращения лечения); гипогликемия; нарушение вкуса (дисгевзия); выпадение волос (алопеция); увеличение массы тела.

Очень редкие (<1/10 000): лейкоцитокластический васкулит; лёгкие реакции гиперчувствительности, которые могут перейти в тяжёлые с одышкой, снижением артериального давления и иногда шоком; тошнота, рвота, диарея, вздутие живота, дискомфорт в животе и боль в животе (в очень редких случаях приводившие к прекращению лечения); нарушение функции печени (например, с холестазом и желтухой), гепатит и печёночная недостаточность; снижение содержания натрия в крови.

Частота неизвестна: тяжёлая тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 10 000 на мкл) и тромбоцитопеническая пурпура; перекрёстная аллергия с производными сульфонилмочевины, сульфаниламидами или родственными веществами; преходящие нарушения зрения, особенно в начале лечения, вследствие изменений уровня глюкозы в крови; повышение активности печёночных ферментов; кожные реакции гиперчувствительности, такие как зуд, сыпь, крапивница и фотосенсибилизация.

Одновременный приём других лекарственных средств с глимепиридом может вызывать нежелательное усиление или ослабление его сахароснижающего действия, поэтому другие лекарственные средства следует принимать только с ведома врача или по его назначению.

• CYP2C9: глимепирид метаболизируется CYP2C9, поэтому индукторы (например, рифампицин) и ингибиторы (например, флуконазол) изменяют его метаболизм. В исследовании взаимодействия, описанном в литературе, флуконазол — один из наиболее мощных ингибиторов CYP2C9 — примерно вдвое увеличил AUC глимепирида.
• Усиление сахароснижающего действия (может развиться гипогликемия): фенилбутазон, азапропазон и оксифенбутазон; другие пероральные противодиабетические средства и инсулин, такие как метформин; салицилаты и п-аминосалициловая кислота; анаболические стероиды и мужские половые гормоны; хлорамфеникол, некоторые длительно действующие сульфаниламиды, тетрациклины, хинолоновые антибиотики и кларитромицин; антикоагулянты кумаринового ряда; фенфлурамин; дизопирамид; фибраты; ингибиторы АПФ; флуоксетин и ингибиторы МАО; аллопуринол, пробенецид и сульфинпиразон; симпатолитики; циклофосфамид, трофосфамид и ифосфамиды; миконазол и флуконазол; пентоксифиллин (парентерально в высоких дозах); тритоквалин.
• Ослабление сахароснижающего действия (уровень глюкозы в крови может повыситься): эстрогены и гестагены; салуретики и тиазидные диуретики; средства, стимулирующие щитовидную железу, и глюкокортикоиды; производные фенотиазина и хлорпромазин; адреналин и симпатомиметики; никотиновая кислота (в высоких дозах) и её производные; слабительные средства (длительное применение); фенитоин и диазоксид; глюкагон, барбитураты и рифампицин; ацетазоламид.
• Блокаторы H2-рецепторов, бета-адреноблокаторы, клонидин и резерпин: могут как усиливать, так и ослаблять сахароснижающее действие. Симпатолитики (бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин, резерпин) могут ослаблять или устранять признаки адренергической контрарегуляции при гипогликемии.
• Алкоголь: может непредсказуемо усиливать или ослаблять сахароснижающее действие. Следует избегать алкоголя.
• Производные кумарина: глимепирид может усиливать или ослаблять их действие.
• Колесевелам: он связывает глимепирид и снижает всасывание. Взаимодействия не наблюдалось, когда глимепирид принимали по меньшей мере за 4 часа до колесевелама, поэтому глимепирид следует принимать по меньшей мере за 4 часа до него.

Лечение диабета опирается на правильное питание, регулярную физическую активность и плановые анализы крови и мочи; таблетки или инсулин не могут компенсировать несоблюдаемую диету. Доза подбирается по результатам анализов глюкозы в крови и моче. Обычно достаточно одной суточной дозы, принимаемой незадолго до плотного завтрака или во время него либо, если завтрак не предусмотрен, незадолго до первого основного приёма пищи или во время него. Таблетки проглатывают не разжёвывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Рекомендуемая доза

• Начальная доза: 1 мг один раз в сутки. Если контроль удовлетворительный, та же доза используется для поддерживающей терапии.
• Титрование: если контроль неудовлетворительный, дозу постепенно увеличивают в соответствии с гликемическим контролем, с интервалом от 1 до 2 недель между шагами, до 2, 3 или 4 мг в сутки.
• Более высокие дозы: более 4 мг в сутки дают лучшие результаты лишь в исключительных случаях. Максимальная рекомендуемая доза — 6 мг в сутки.
• Снижение потребности: по мере улучшения контроля диабета и повышения чувствительности к инсулину потребность в дозе может снижаться. Чтобы избежать гипогликемии, следует рассмотреть снижение дозы или прекращение приёма. Коррекция может также потребоваться при изменении массы тела, образа жизни или других факторов, повышающих риск гипогликемии или гипергликемии.
• Гипогликемическая реакция при приёме 1 мг в сутки означает, что состояние пациента можно контролировать одной диетой.

Комбинированное лечение

• С метформином: если контроль недостаточен при максимальной суточной дозе метформина, можно добавить глимепирид. Доза метформина сохраняется, глимепирид начинают с низкой дозы и увеличивают до максимальной суточной дозы в зависимости от желаемого контроля. Комбинацию начинают под тщательным медицинским наблюдением.
• С инсулином: если контроль недостаточен при максимальной суточной дозе глимепирида, можно добавить инсулин. Доза глимепирида сохраняется, инсулин начинают с низкой дозы и увеличивают в зависимости от желаемого контроля. Комбинацию начинают под тщательным медицинским наблюдением.

Переход с других видов лечения

• С другого перорального противодиабетического средства: обычно возможен. Учитываются активность и период полувыведения предыдущего препарата. При использовании средств с длительным периодом полувыведения (например, хлорпропамида) целесообразен перерыв в несколько дней для снижения риска аддитивной гипогликемии. Рекомендуемая начальная доза — 1 мг в сутки с постепенным увеличением.
• С инсулина: в исключительных случаях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, контролируемым на инсулине, под строгим медицинским наблюдением.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции почек или печени: тяжёлое нарушение является противопоказанием; см. «Противопоказания».
• Дети и подростки: данных для возраста младше 8 лет нет. Для возраста от 8 до 17 лет данных о применении глимепирида в монотерапии мало. Данных о безопасности и эффективности недостаточно, поэтому применение в этой группе не рекомендуется.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу нельзя компенсировать приёмом большей дозы позднее.

Гипогликемия

• Глимепирид принимают незадолго до приёма пищи или во время него. При нерегулярном питании или пропуске приёмов пищи он может привести к гипогликемии.
• Возможные симптомы: головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, вялость, сонливость, нарушения сна, беспокойство, агрессивность, ухудшение концентрации внимания, бдительности и времени реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушения речи и зрения, афазия, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги, оглушённость и потеря сознания, которая может прогрессировать до комы, учащённое дыхание и брадикардия. Могут также появиться признаки адренергической контрарегуляции: потливость, липкая кожа, тревога, тахикардия, артериальная гипертензия, сердцебиение, стенокардия и сердечные аритмии.
• Тяжёлый приступ может напоминать инсульт. Симптомы почти всегда можно быстро купировать немедленным приёмом углеводов (сахара); искусственные подсластители не действуют. Гипогликемия может повториться, даже если первые меры помогли. Тяжёлый или затяжной эпизод, который сахар купирует лишь временно, требует немедленного медицинского лечения, а иногда и госпитализации.
• Факторы, способствующие гипогликемии: пациент, не желающий или (чаще у пожилых) не способный сотрудничать; недостаточное питание, нерегулярные или пропущенные приёмы пищи или голодание; изменения диеты; дисбаланс между физической нагрузкой и поступлением углеводов; алкоголь, особенно при пропуске приёмов пищи; нарушение функции почек; тяжёлая дисфункция печени; передозировка; некоторые эндокринные нарушения, влияющие на углеводный обмен или контрарегуляцию (некоторые заболевания щитовидной железы, недостаточность коры надпочечников или передней доли гипофиза); и другие лекарственные средства.

Контроль

Лечение требует регулярного контроля глюкозы в крови и моче, рекомендуется также определять гликозилированный гемоглобин. Следует регулярно проверять общий анализ крови (особенно лейкоциты и тромбоциты) и функцию печени.

Стрессовые ситуации

В стрессовых ситуациях (например, при травмах, операциях, лихорадочных инфекциях) может быть показан временный переход на инсулин.

Тяжёлые нарушения функции печени или почек

Опыта применения глимепирида при тяжёлых нарушениях функции печени или при диализе нет. При тяжёлых нарушениях функции печени или почек показан переход на инсулин.

Дефицит G6PD

Производные сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом G6PD. У таких пациентов следует соблюдать осторожность и рассмотреть альтернативу, не являющуюся производным сульфонилмочевины.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: нарушение уровня глюкозы в крови при беременности связано с высокой частотой врождённых аномалий и перинатальной смертности, поэтому во время беременности следует контролировать уровень глюкозы в крови и использовать инсулин. Женщинам, планирующим беременность, следует сообщить об этом врачу. Данных о применении глимепирида у беременных женщин недостаточно; исследования на животных показывают репродуктивную токсичность, связанную с его фармакологическим действием (гипогликемия). Глимепирид не следует применять на протяжении всей беременности. Если пациентка планирует беременность или обнаруживает, что беременна, лечение следует как можно скорее заменить инсулином.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли глимепирид в грудное молоко человека; он проникает в молоко крыс. Другие производные сульфонилмочевины проникают в грудное молоко, и существует риск гипогликемии у детей, находящихся на грудном вскармливании, поэтому грудное вскармливание во время лечения не рекомендуется.
• Фертильность: данные отсутствуют.

Лактоза и натрий

Таблетки содержат лактозы моногидрат (137,2 мг в таблетке 2 мг и 135,9 мг в таблетке 4 мг). Пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Концентрация внимания и реакция могут ухудшаться из-за гипогликемии или гипергликемии либо из-за нарушения зрения, что представляет риск там, где эти способности важны, например при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Пациентам следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии за рулём. Это особенно важно для пациентов со сниженным или отсутствующим осознанием предупреждающих симптомов гипогликемии или с частыми эпизодами. В таком случае следует рассмотреть, целесообразно ли управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить таблетки в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Они поставляются в блистерах ПВХ/алюминий; не все размеры упаковок могут находиться в продаже. Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Таблетки глимепирида принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.